糖尿病血脂異常的藥物治療新進(jìn)展

李佳，鄢華，蘇晞

糖尿病（DM）是導(dǎo)致早期動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因之一，患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–VD）、頸動(dòng)脈粥樣硬化和外周動(dòng)脈疾病等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風(fēng)險(xiǎn)很高，死亡率也增加。同時(shí)，血脂異常會(huì)加劇DM患者CVD的風(fēng)險(xiǎn)，控制血脂異常有助于改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。目前幾種用于降脂的新療法已獲批準(zhǔn)或在后期臨床試驗(yàn)中顯示出令人欣喜的結(jié)果，依折麥布和PCSK9抑制劑已納入最新指南。去年REDUCE-IT試驗(yàn)結(jié)果公布后，一種高度純化且穩(wěn)定的乙基酯EPA（icosapent Ethyl）在業(yè)界受到廣泛關(guān)注。幾種較新的降血脂藥物正處于不同階段的臨床試驗(yàn)中，包括bempedoicacid，inclisiran和apabetalone（RVX-208）。本文回顧了DM血脂異常的病理生理機(jī)制，最新指南及這些新型降脂藥物應(yīng)用于DM患者的新進(jìn)展。

1 糖尿病血脂異常的病理生理機(jī)制

糖尿病血脂異常的潛在機(jī)制復(fù)雜，主要特征是甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，前者主要存在于富含TG脂蛋白（TRL）中，包括乳糜殘粒，極低密度脂蛋白（VLDL）和小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）[1]。DM脂質(zhì)譜紊亂的發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗、高胰島素血癥和脂肪因子異常[2]。高甘油三酯血癥可能是糖尿病CVD發(fā)展的核心，是由于肝代謝和脂蛋白脂肪酶的清除減少和VLDL的產(chǎn)生增加所致。高胰島素血癥促進(jìn)肝臟VLDL產(chǎn)生，導(dǎo)致空腹高TG，而餐后高TG可能是由于腸內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的TRLs（乳糜微粒）。雖然糖尿病患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與一般人群相似，但因組成差異的不同，即sd-LDL的比例高，更易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。這與膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）在高甘油三酯血癥反應(yīng)中的激活有關(guān)，導(dǎo)致LDL和HDL的TG密集，使得前者致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)，后者抗動(dòng)脈粥樣硬化作用更弱。sd-LDL顆粒即使在正常血糖狀態(tài)下也會(huì)發(fā)生糖基化反應(yīng)，并隨后被自由基氧化。這些顆粒具有增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性并隨后吸引巨噬細(xì)胞從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)特作用。值得注意的是，糖尿病血脂異常時(shí)血清LDL-C水平可以是正常的。糖尿病中致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)為T(mén)RLs和sd-LDL，均富含載脂蛋白ApoB100。因此，應(yīng)優(yōu)先使用載脂蛋白B（ApoB）和non-HDL-C用于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并作為降脂治療的靶點(diǎn)。

2 糖尿病血脂異常藥物治療

2.1 他汀類(lèi)藥物無(wú)論血脂異常的病因如何，采用中或高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物降低LDL-C水平一直是血脂異常治療的基石。最新2019年ESC血脂管理指南[3]中特別概述了DM血脂異常的治療策略。根據(jù)指南指導(dǎo)原則，降脂策略為生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上的他汀類(lèi)藥物治療，如他汀治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，常規(guī)推薦最大耐受劑量他汀策略，他汀不耐受且不達(dá)標(biāo)則采用聯(lián)合治療策略。根據(jù)DM類(lèi)型、靶器官損害、CVD危險(xiǎn)因素和病程長(zhǎng)短，對(duì)DM患者進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，采用不同的LDL-C目標(biāo)。新版較2016年版LDL-C降脂目標(biāo)全面大幅下降，且要求LDL-C絕對(duì)值和較基線降幅“雙達(dá)標(biāo)”。基于2018年AHA/ACC血漿膽固醇管理指南執(zhí)行摘要，2020年ADA糖尿病指南[4]對(duì)他汀類(lèi)藥物治療的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防推薦進(jìn)行了調(diào)整。一級(jí)預(yù)防部分建議：不伴ASCVD的40～75歲DM患者，應(yīng)予以中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療（證據(jù)水平A）；20～39歲且伴有ASCVD危險(xiǎn)因素的DM患者可啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療（證據(jù)水平C）；在高危DM患者中（尤其是有多種ASCVD危險(xiǎn)因素或年齡為50～70歲）可使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療（證據(jù)水平B）。二級(jí)預(yù)防部分建議：所有年齡段合并ASCVD的DM患者，應(yīng)予以高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療（證據(jù)水平A）；如果認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，75歲以上的DM患者可繼續(xù)服用他汀類(lèi)藥物（證據(jù)水平B）或服用他汀類(lèi)藥物（證據(jù)水平C）。我國(guó)2019年血脂指南建議稍有不同，DM患者根據(jù)血脂異常特點(diǎn)，首選他汀類(lèi)治療，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀與貝特類(lèi)聯(lián)用。40歲及以上DM患者血清LDL-C水平應(yīng)控制在2.6 mmol/L（100 mg/dl）以下，保持HDL-C目標(biāo)值在1.0 mmol/L（40 mg/dl）以上。

2.2 依折麥布依折麥布可與腸粘膜上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)負(fù)責(zé)膽固醇吸收的NPC1L1結(jié)合并抑制其活性，使腸道攝取膽固醇減少，最終降低LDL-C。早期大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)指出，與單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物治療相比，使用他汀類(lèi)/依折麥布聯(lián)合治療的DM患者的LDL-C降幅更大。在ARBITER6-HALTS研究中，與他汀類(lèi)藥物/煙酸（ERN）聯(lián)合治療相比，他汀類(lèi)藥物/依折麥布的聯(lián)合可更好的降低LDL-C。有里程碑式的IMPROVE-IT試驗(yàn)，是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入18 144例近期ACS且LDL-C在50～125 mg/dl間的患者。其中27%（4933例）患有DM。隨機(jī)分為辛伐他汀/安慰劑組和辛伐他汀/依折麥布組，主要研究終點(diǎn)為包括CVD死亡、非致命性心肌梗塞（MI）、非致命性卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院和血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30 d）在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)，中位隨訪6年。結(jié)果顯示，與僅接受他汀類(lèi)藥物組相比，聯(lián)合治療組LDL-C水平及主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著降低。亞組分析表明[5]，DM患者中主要終點(diǎn)事件絕對(duì)危險(xiǎn)度減少率（ARR）更高，達(dá)到5.5%，無(wú)DM患者ARR僅0.7%。一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究的比較Meta分析表明（80 790例DM和85 555例非DM），不論是否為DM患者，使用他汀/依折麥布聯(lián)合治療較僅使用他汀類(lèi)藥物CVD發(fā)生率更低。另一篇納入35項(xiàng)研究的網(wǎng)狀Meta分析表明，與初始他汀類(lèi)藥物劑量加倍相比，他汀/依折麥布聯(lián)合治療可使高CVD風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL-C下降更多[6]。這些試驗(yàn)結(jié)果最終被寫(xiě)入臨床指南，使依折麥布在降脂治療中的地位僅次于他汀。根據(jù)2020年ADA糖尿病指南，確診ASCVD的極高危DM患者，若經(jīng)最大耐受量他汀治療后LDL-C仍≥1.8 mmol/L，可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布或PCSK-9抑制劑（證據(jù)水平A）；10年ASCVD≥20%成年DM患者，為保證LDL-C降幅≥50%，可在最大耐受量他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布（證據(jù)水平C）。此外，與evolocumab（PCSK9抑制劑）相比，依折麥布還具有成本效益和易于使用的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于有ASCVD的DM患者，依折麥布預(yù)防一個(gè)主要心血管不良事件(MACE)的年費(fèi)用明顯低于evolocumab[7]。

2.4 PCSK9抑制劑PCSK9抑制劑是降脂藥的后起之秀，其中有2種藥物較突出：evolocumab和alirocumab，已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，均為皮下注射的全人單克隆抗體，可與游離PCSK9結(jié)合，通過(guò)阻斷PCSK9對(duì)LDL-R的降解來(lái)降低LDL-C水平。這兩種藥物的藥理學(xué)較為相似，并適用于DM患者。FOURIER試驗(yàn)[8]是首個(gè)證明evolocumab可在他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善ASCVD患者CVD結(jié)局獲益的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入27 564例患有臨床明顯ASCVD的患者，隨訪2.2年，evolocumab組LDL-C水平較基線降低60%，中位值為30 mg/dl，主要終點(diǎn)事件減少15%（MI、CVD死亡、卒中、需住院的不穩(wěn)定心絞痛或冠脈血運(yùn)重建），且evolocumab未增加新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)。隨后發(fā)布的ODYSSEY試驗(yàn)（評(píng)估alirocumab治療ACS患者的心血管結(jié)局）結(jié)果對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。該試驗(yàn)入選18 924例40歲以上近1年出現(xiàn)ACS并且經(jīng)高強(qiáng)度或最大耐受劑量他汀治療后仍然血脂偏高（LDL-C≥70 mg/dl或非-HDL≥100 mg/dl或apoB≥80 mg/dl）的患者，中位隨訪2.8年，alirocumab組主要復(fù)合終點(diǎn)事件減少15%（CHD死亡、非致命MI、致命或非致命缺血性卒中或需住院的不穩(wěn)定心絞痛）。同evolocumab類(lèi)似，與安慰劑組相比，alirocumab組新發(fā)DM或DM惡化的風(fēng)險(xiǎn)略低[9]。此外，來(lái)自意大利Monami等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，納入38項(xiàng)試驗(yàn)，進(jìn)一步分析了PCSK9抑制劑在DM人群中的CVD結(jié)果，與他汀類(lèi)藥物增加新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)不同，PCSK9抑制劑不影響糖代謝，且對(duì)LDL-C和MACE事件的療效方面，DM與非DM患者無(wú)明顯差異。上述結(jié)果為PCSK9抑制劑在DM人群中進(jìn)行更大規(guī)模、長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究開(kāi)辟了可能性?；赑CSK9抑制劑在DM人群中使用的安全性，目前這些藥物可用于最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物和依折麥布降脂治療后仍無(wú)法達(dá)到最佳LDL-C目標(biāo)的患者。與非DM相比，這兩種PCSK9抑制劑均未增加DM患者的血糖惡化或任何其他不良反應(yīng)。未來(lái)隨著evolocumab和alirocumab價(jià)格的下降，有望進(jìn)一步擴(kuò)大這類(lèi)藥物的使用范圍。

2.4 Icosapent EthylIcosapent Ethyl（IPE）是一種高度純化的二十碳五烯酸乙酯（EPA），通常由魚(yú)油中長(zhǎng)鏈omega-3多不飽和脂肪酸衍生而來(lái)，作用于脂肪細(xì)胞和炎癥細(xì)胞上表達(dá)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），以降低空腹TG水平，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。近來(lái)，一些評(píng)估IPE在高TG血癥患者中作用的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表[11]。在關(guān)鍵的REDUCE-IT試驗(yàn)中，納入8179例年齡≥45歲已患心血管疾病（CVD）或年齡≥50歲至少合并一個(gè)其他危險(xiǎn)因素的DM患者，以雙盲方式被隨機(jī)分為Icosapent Ethyl（Vascepa）組（2 g，2/d）或安慰劑組，并且所有患者均需要接受穩(wěn)定的他汀類(lèi)藥物治療≥4周，并控制TG水平在135～499 mg/dl和LDL-C水平41～100 mg/dl間，中位隨訪時(shí)間4.9年。IPE治療組主要終點(diǎn)事件顯著降低（17.2%vs.22.0%），CVD死亡的絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率（ARR）為0.9%[12]。該試驗(yàn)表明，TG水平較高的患者，盡管服用了最大耐受的他汀類(lèi)藥物，但給與2 g，2/d的IPE反應(yīng)良好。可能與該試驗(yàn)中58.5%患有DM有關(guān)，高TG血癥是DM血脂異常的病理生理學(xué)的關(guān)鍵。基于上述試驗(yàn)結(jié)果，2020年ADA糖尿病指南推薦：確診ASCVD或伴有其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的DM患者，通過(guò)他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)但TG高（135～499 mg/dl）的患者，可考慮加用IPE以降低CVD風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)水平A）。

2.5 GLP-1類(lèi)似物/PCSK9抗體融合物（MEDI4166）MEDI4166是一種融合胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑和PCSK9抗體的新型藥物，該藥具有控制血糖和降低LDL-C的雙重作用。GLP-1是一種由腸道細(xì)胞產(chǎn)生及分泌的多肽激素, 以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素, 并延緩胃排空, 增加飽腹感，在控制血糖的同時(shí)兼有減重作用。2016年發(fā)表的LEADER試驗(yàn)，證明了GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可使2型DM合并高CVD風(fēng)險(xiǎn)的患者降低CVD死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)。MEDI4166在降低猴群LDL-C水平和有效控制2型DM小鼠的血糖方面取得了初步成功[13]。第一階段試驗(yàn)中，納入40例超重或肥胖的T2DM患者，MEDI4166與安慰劑以3:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果表明該藥可以劑量依賴(lài)的方式顯著降低LDL-C水平，但遺憾的是，并未出現(xiàn)藥物研發(fā)時(shí)所預(yù)期的具有顯著GLP-1活性和降低餐后葡萄糖的作用[14]，期待后期的臨床試驗(yàn)有更好的結(jié)果。

2.6 Inclisiran隨著小干擾RNA（siRNA）分子研究的不斷深入，它為靶向治療提供了更多可能性。Inclisiran是siRNA類(lèi)別中的第一種降膽固醇療法的藥物，可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA水平，阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝臟清除LDL-C的能力，降低LDL-C水平[15]。Inclisiran與目前的PCSK9抑制劑的不同之處在于，它的作用時(shí)間較長(zhǎng)，只需要半年給藥，而不是雙月或每月給藥，并且是在肝細(xì)胞內(nèi)作用，而不是血漿水平。ORION-1為一項(xiàng)Ⅱ期多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，納入501例LDL-C＞70 mg/dl（有ASCVD病史）或LDL-C＞100 mg/dl（無(wú)ASCVD病史）患者，且均已接受最大耐受劑量他汀治療至少30 d，隨機(jī)分為安慰劑組或inclisiran組，隨訪180 d，inclisiran組（不同劑量）LDL-C水平較基線下降27.9%～41.9%（單次使用），35.5%～52.6%（雙次使用）[16]。此外，ApoB、非HDL-C和脂蛋白a在Inclisiran組均有顯著下降。這些試驗(yàn)結(jié)果與PCSK9抑制劑（FOURIER和ODYSSEY）試驗(yàn)中的DM亞組分析一致，有望用于DM血脂異常的治療[17]。有關(guān)Inclisiran的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[18]結(jié)果于近期發(fā)表，ORION-10納入1561例確診ASCVD患者，ORION-11入組1617例確診ASCVD或存在同等ASCVD風(fēng)險(xiǎn)患者，均已接受最大耐受量他汀治療后LDL-C仍高的患者，采取1:1隨機(jī)分為安慰劑組或inclisiran組，隨訪18個(gè)月，inclisiran組LDL-C水平較基線下降分別為52.3%（ORION-10）和49.9%（ORION-11）。ORION-10和ORION-11試驗(yàn)中DM患者占比較多，分別為44%和35%，其DM亞組分析表明inclisiran可明顯降低DM患者LDL-C水平，分別為55.2%（ORION-10）和56.3%（ORION-11）。以上關(guān)于inclisiran的試驗(yàn)主要終點(diǎn)均為L(zhǎng)DL-C水平降低百分比或絕對(duì)值，并無(wú)其對(duì)CVD結(jié)果的影響。而接下來(lái)的ORION-4試驗(yàn)將解決這一問(wèn)題，其為Ⅲ期試驗(yàn)中最大的一項(xiàng)，招募了約15 000例患者，為期5年，以評(píng)估CVD結(jié)果。雖然目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)令人欣喜，但用于臨床實(shí)踐之前還需要更多的數(shù)據(jù)。

2.7 Bempedoic acidBempedoic acid是一種新型調(diào)脂藥物，作用于脂質(zhì)合成過(guò)程中的多個(gè)位點(diǎn)，可通過(guò)抑制肝臟三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ACL），快速降低乙酰輔酶A水平，誘導(dǎo)肝臟吸收LDL顆粒，并抑制膽固醇和脂肪酸的合成，增加線粒體長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化，從而大大降低LDL-C水平，同時(shí)也可激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善葡萄糖代謝。因其在他汀類(lèi)作用靶點(diǎn)HMG-CoA還原酶的上游進(jìn)行阻斷，可能有增強(qiáng)他汀類(lèi)藥物的降脂作用。Ballantyne等發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入269例對(duì)他汀類(lèi)物不耐受并接受依折麥布治療的高脂血癥患者，按2:1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，隨訪12周，bempedoic acid可顯著降低LDL-C百分比（28.5%）。此外還可降低non-HDL-C、TC、ApoB、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)。Ray等評(píng)估了Bempedoic acid的長(zhǎng)期安全性及療效（CLEAR試驗(yàn)），該研究納入2230例已進(jìn)行最大耐受他汀類(lèi)藥物治療且LDL-C仍高的ASCVD和（或）雜合性家族性高膽固醇血癥患者，隨訪52周，bempedoic acid組可減少新發(fā)DM/DM惡化發(fā)生，不增加總體不良反應(yīng)率和嚴(yán)重不良反應(yīng)率，但痛風(fēng)的發(fā)病率顯著升高。治療12周時(shí)Bempedoic acid組較基線LDL-C下降16.5%。亞組分析：DM患者較非DM患者有LDL-C下降更明顯的趨勢(shì)，但組間統(tǒng)計(jì)并無(wú)差異。該試驗(yàn)也驗(yàn)證了bempedoic acid可降低非HDL-C、TC、ApoB、hs-CRP等指標(biāo)。隨后的一項(xiàng)試驗(yàn)，同樣是研究其療效和安全性。共納入779例動(dòng)脈粥樣硬化患者，隨訪52周，結(jié)果與先前試驗(yàn)一致，bempedoic acid組LDL-C水平在12周時(shí)下降15.1%，且在基線時(shí)不服用他汀類(lèi)藥物的患者也有類(lèi)似結(jié)果。雖然bempedoic acid對(duì)于DM血脂異?；颊呤褂酶袃?yōu)勢(shì)（如ApoB和非HDL-C的減少），但同樣需更多基于CVD結(jié)果的數(shù)據(jù)。

3 結(jié)論

DM合并血脂異常的患者發(fā)生ASCVD風(fēng)險(xiǎn)較高。該類(lèi)患者降脂治療的首要目標(biāo)是LDL-C，次要目標(biāo)為ApoB及HDL-C。目前，大量證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物可降低高?；颊撸ò―M）CVD的發(fā)病率和死亡率，但DM患者仍存在較高的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。已從他汀類(lèi)藥物中獲益的患者，采用新的降脂療法后可進(jìn)一步改善CVD結(jié)局。依折麥布和PCSK9抑制劑應(yīng)被視為是DM血脂異常的一線和二線“非他汀藥物治療”。隨著改善CVD結(jié)局的REDUCE-IT試驗(yàn)結(jié)果公布，IPE有望成為另一個(gè)一線“非他汀藥物治療”。其他幾種新出現(xiàn)的降血脂藥物，包括bempedoic acid、 inclisiran和RVX-208則還需進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，獲得更多的CVD結(jié)果數(shù)據(jù)以判斷其臨床應(yīng)用前景。