陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

偏頭痛是世界范圍內(nèi)最常見的反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管疾病，影響全球超過10億人口，其中僅美國(guó)即約有3900萬人，是全球<50歲人群致殘的最主要的病因之一。偏頭痛發(fā)作時(shí)間為每月4～72 h，通常為搏動(dòng)和單側(cè)，伴有惡心、嘔吐和聲/光敏感性。強(qiáng)度為中至重度，可能十分嚴(yán)重，使患者喪失行動(dòng)能力，對(duì)生活有實(shí)質(zhì)性的影響。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究組(Global Burden of Disease，GBD)將其列為全球第二大致殘性疾病，作為“殘疾生活年”(years living with disability，YLDs)的參數(shù)之一，<50歲人群中排名第一。偏頭痛的預(yù)防性治療目標(biāo)包括降低發(fā)病頻率和強(qiáng)度，縮短攻擊持續(xù)時(shí)間，以及提高功能能力和生活質(zhì)量。目前，臨床上使用β-腎上腺素能受體阻斷藥、鈣拮抗藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥作為減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)的處方藥。 不幸的是許多口服預(yù)防治療效果不佳，并與潛在的不良事件相關(guān)或禁忌，可能干擾并發(fā)疾病和治療。 針對(duì)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)受體拮

抗藥(gepant)的CGRP單克隆抗體(mAbs)已被用于偏頭痛預(yù)防，并提供了一種有效的偏頭痛預(yù)防治療，但一些患者對(duì)mAbs的反應(yīng)不佳或有恐懼癥。2021年9月28日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)美國(guó)艾伯維(AbbVie)生物制藥公司的atogepant (阿托吉泮)小分子口服片上市，用于預(yù)防性治療成人偏頭痛患者，每日口服1次、安全有效。阿托吉泮的半衰期相對(duì)較短。因此，不遵守每日口服藥片的風(fēng)險(xiǎn)較高，而這種藥片不太可能與mAb相關(guān)。 然而，醫(yī)學(xué)界的專家認(rèn)為對(duì)于需要終止CGRP治療的偏頭痛患者群體，阿托吉泮的短清洗期是一種優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)患者有卒中、心臟病發(fā)作或妊娠等風(fēng)險(xiǎn)情況下有利于用藥。阿托吉泮是口服CGRP受體拮抗藥，預(yù)防性治療陣發(fā)性偏頭痛(episodic migraine，EM)成人患者，Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為期12周，與安慰藥比較，所有3個(gè)劑量組：10，30，60 mg，每日口服1次，每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)分別減少為3.7，3.9和4.2 d，安慰藥組減少2.5 d，與基線水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。次要終點(diǎn)，與安慰藥相比，所有劑量點(diǎn)治療的患者，每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少≥50%有更高比例。此外，2種大劑量(30，60 mg)在全部6個(gè)預(yù)先指定的、多重控制的次要終點(diǎn)均顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善，包括減少急性藥物使用量、功能損傷測(cè)量結(jié)果。阿托吉泮是第一個(gè)，也是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)專門為預(yù)防性治療發(fā)作性偏頭痛而開發(fā)的口服新藥，將為患者提供一種簡(jiǎn)單、每天口服1次、安全有效的預(yù)防性治療藥物。阿托吉泮由美國(guó)默克制藥公司首先研制，2015年7月，與美國(guó)Allergan制藥公司簽署許可協(xié)議，授予該公司在全球開發(fā)許可權(quán)，負(fù)責(zé)制造、監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量和商業(yè)化。其后，Allergan制藥公司被雅培制藥有限公司(Abbott Pharmaceuticals Co.)收購后，成立全資子公司艾伯維(AbbVie)生物制藥公司，專注開發(fā)阿托吉泮小分子口服片上市，用于預(yù)防性治療成人偏頭痛患者。Atogepant暫譯名為阿托吉泮，其他譯名有羥色氨酸、阿替吉泮、阿托戈潘、阿托孕劑等。英文化學(xué)名為(3'S)-N-[(3S，5S，6R)-6-methyl-2-oxo-1-(2，2，2-trifluoroethyl)-5-(2，3，6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2'-oxo-1'，2'，5，7-tetrahydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6，3'-pyrrolo[2，3-b]pyridine]-3-carboxamid，中文化學(xué)名為(3'S)-N-[(3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，3，6-三氟丙基)哌啶-3-基]-2'-氧代-1'，2'，5，7-四氫螺環(huán)[環(huán)戊烷[b]并吡啶-6，3'-吡咯[2，3-b]吡啶]-3-甲酰胺。2021年3月30日，美國(guó)FDA接受艾伯維生物制藥公司提出阿托吉泮片新藥上市申請(qǐng)，用于預(yù)防性治療成人偏頭痛，2021年9月28日批準(zhǔn)上市，有10，30，60 mg 3種規(guī)格的片劑，商品名為Qulipta?[1-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 為期最多2年，分別給雄小鼠喂飼阿托吉泮 0，5，20或75 mg·kg-1·d-1或給雌小鼠喂飼阿托吉泮0，5，30，160 mg·kg-1·d-1，及給雌大鼠喂飼阿托吉泮0，10，20或100 mg·kg-1·d-1或給雄大鼠喂飼阿托吉泮0，25，65或200 mg·kg-1·d-1。小鼠或大鼠中均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤。在小鼠和大鼠中測(cè)試血漿最大劑量的阿托吉泮藥物接觸量分別約為最大推薦人用劑量(maximum recommended human dose，MRHD)(60 mg·d-1)8倍和20～35倍。阿托吉泮無基因毒性，體外Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前及交配期間及雌大鼠妊娠第7天分別喂飼阿托吉泮0，5，20或125 mg ·kg-1·d-1，對(duì)生育能力或生殖能力無不良影響。按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，最大劑量組的血漿藥物接觸量約為MRHD的15倍。孕大鼠在器官發(fā)生期喂飼阿托泮0，5，15，125或750 mg·kg-1·d-1，兩個(gè)最大劑量組(125和750 mg·kg-1·d-1)導(dǎo)致胎崽體質(zhì)量下降和骨化，血漿接觸劑量(AUC)是人類最大推薦劑量(MRHD)為60 mg·d-1的4～5倍。孕兔在器官生成期喂飼阿托泮0，30，90或130 mg·kg-1·d-1，導(dǎo)致胎崽內(nèi)臟和骨骼的變化增加，最大劑量(130 mg·kg-1·d-1)與母體毒性相關(guān)，接觸劑量(AUC)約是MRHD的3倍，對(duì)胎崽發(fā)育有不良影響[2-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 阿托吉泮是一種CGRP受體拮抗藥。目前公認(rèn)的偏頭痛病理生理學(xué)理論之一，認(rèn)為偏頭痛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，尤其是三叉神經(jīng)節(jié)功能障礙所致。三叉神經(jīng)節(jié)的激活觸發(fā)三叉神經(jīng)傳入的刺激，三叉神經(jīng)傳入投射到脊髓和各種顱內(nèi)外痛覺結(jié)構(gòu)(如硬腦膜)上的突觸。然后，疼痛信號(hào)通過二階上升神經(jīng)元進(jìn)一步傳輸?shù)侥X干、下丘腦和丘腦核團(tuán)，并從那里傳輸?shù)綆讉€(gè)皮質(zhì)區(qū)域(例如聽覺、視覺、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì))。三叉神經(jīng)節(jié)似乎通過激活血管周圍纖維和釋放參與疼痛產(chǎn)生的分子，如CGRP來放大和維持偏頭痛。CGRP的α-亞型在初級(jí)感覺神經(jīng)元中表達(dá)，是一種有效的血管擴(kuò)張藥，與偏頭痛發(fā)病機(jī)制有關(guān)，偏頭痛發(fā)作時(shí)CGRP水平急劇升高，經(jīng)曲普坦治療后恢復(fù)正常，靜脈注射CGRP已被證明會(huì)引發(fā)偏頭痛患者的偏頭痛樣頭痛。除了血管舒張?zhí)匦酝?，CGRP似乎是一種促痛因子，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性以促進(jìn)疼痛反應(yīng)。阿托吉泮是CGRP受體的拮抗藥，與CGRP競(jìng)爭(zhēng)這些受體的占有率，預(yù)防CGRP的作用及其誘發(fā)和持續(xù)偏頭痛的能力[2-4]。

2.2藥效學(xué) 阿托吉泮片通過對(duì)抗與偏頭痛病理生理學(xué)有關(guān)的促痛分子CGRP的活性，有助于預(yù)防偏頭痛。阿托吉泮片只用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，而不用于治療流產(chǎn)性偏頭痛，每天服用1次。輕度或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量，但重度肝損傷患者應(yīng)避免使用阿托吉泮片。同樣，輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量，但重度腎功能損傷患者的最大每日劑量應(yīng)限制為口服阿托吉泮片10 mg[2-4]。

2.2.1對(duì)體內(nèi)外引起頭痛的神經(jīng)元活性的影響 在體外培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈和腦膜中動(dòng)脈，阿托吉泮抑制CGRP誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，其抑制作用在顱動(dòng)脈，即大腦和腦膜中動(dòng)脈，比冠狀動(dòng)脈更有效。阿托吉泮在冠狀動(dòng)脈中不顯示血管收縮特性。在麻醉大鼠中，使用阿托吉泮和毒素肉毒桿菌A(onabotulinumtoxin A)聯(lián)合預(yù)處理可防止高閾值和寬動(dòng)態(tài)范圍的激活/致敏作用。 這些傷害三叉神經(jīng)血管的神經(jīng)元在人類疼痛感知中具有不同的作用，中樞三叉神經(jīng)血管通路激活/敏化參與頭痛感知。單次超治療劑量的阿托吉泮為300 mg[2-4]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 阿托吉泮片服藥劑量為臨床日最大推薦劑量的5倍，QT間期延長(zhǎng)無臨床意義[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué)

2.3.1吸收 口服阿托吉泮片后，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時(shí)間(Tmax)為1～2 h。每天服藥1次后，阿托吉泮片的劑量高達(dá)170 mg，約為臨床最大推薦劑量的3倍，無蓄積現(xiàn)象。進(jìn)食高脂餐時(shí)服藥，食物影響效應(yīng)并不顯著，AUC和Cmax分別降低約18%和22%。食品在臨床療效研究中的作用表明同時(shí)服阿托吉泮片無需調(diào)整劑量[2-3]。

2.3.2分布 阿托吉泮片的劑量在0.1～10 μmol·L-1的范圍內(nèi)，血漿蛋白結(jié)合率與藥物濃度無關(guān)，在人血漿中，阿托吉泮未結(jié)合部分約為4.7%。阿托吉泮口服后的表觀分布容積(Vz/F)約為292 L[2-3]。

2.3.3代謝 阿托吉泮通過代謝消除，主要通過CYP3A4酶代謝。人體血漿中循環(huán)成分最常見的代謝物是一種葡萄糖醛酸苷綴合物(M23)[2-3]。

2.3.4排泄 阿托吉泮的消除半衰期(t1/2)約為11 h?？诜⑼屑骄碛^清除率(CL/F)約19 L·h-1。健康男性受試者口服阿托吉泮片50 mg后，分別從糞便和尿液回收42%和5%的原型藥[2-3]。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 基于群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、種族和體質(zhì)量對(duì)阿托吉泮片的藥動(dòng)學(xué)(Cmax和AUC)無顯著影響，無需調(diào)整劑量。而阿托吉泮在腎臟消除途徑中起次要作用。根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)分析，阿托吉泮在輕度或中度腎功能損傷患者中肌酐清除率(CLcr)30～89 mL·min-1，相對(duì)于腎功能正常者(CLcr>90 mL·min-1)，藥動(dòng)學(xué)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于嚴(yán)重腎功能損傷的患者或終末期腎病(CLcr<30 mL·min-1)尚未被研究，在這些特定的患者中，可使用阿托吉泮片最小有效劑量(10 mg)。對(duì)于肝損傷患者，已在輕度(Child-Pugh A級(jí))、中度(Child-Pugh B級(jí))或嚴(yán)重的肝損傷(Child-Pugh C類)患者中試用阿托吉泮片，阿托吉泮總接觸量分別增加24%，15%和38%。 嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)避免服用阿托吉泮片[2-3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開展阿托吉泮片治療偏頭痛臨床試驗(yàn)研究10批次，納入受試者5209例，其中，Ⅰ期臨床一批，26例；Ⅱ/Ⅲ期臨床一批，834例；Ⅲ期臨床8批，4349例。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市之際，所有臨床試驗(yàn)已全部結(jié)束，并在學(xué)術(shù)會(huì)議和學(xué)術(shù)刊物上公開發(fā)布大部分試驗(yàn)研究結(jié)果。阿托吉泮片預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛的療效為在兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰藥對(duì)照研究(研究一和研究二)中證實(shí)，納入至少有1年偏頭痛病史的患者，根據(jù)國(guó)際頭痛疾病分類(ICHD-3)，這些患者符合先兆性或無先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3，5-8]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①在受試者開始任何研究相關(guān)程序前獲取受試者的書面知情同意和隱私信息(如書面授權(quán)使用及發(fā)布健康和研究信息)。②第1次訪視時(shí)18～80歲受試者。③至少有1年偏頭痛病史，依照2018年國(guó)際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)第3版(ICHD-3)確診患有偏頭痛。④偏頭痛發(fā)作時(shí)年齡<50歲。⑤確認(rèn)下列頭痛/偏頭痛發(fā)作頻率：a.研究者認(rèn)為，在第1次訪視前3個(gè)月內(nèi)平均每月頭痛發(fā)作天數(shù)≥15 d；b.根據(jù)電子日記，4周篩選/基線期內(nèi)的頭痛發(fā)作天數(shù)≥15 d；c.根據(jù)電子日記，4周篩選/基線期內(nèi)符合偏頭痛發(fā)作日標(biāo)準(zhǔn)的天數(shù)≥8 d。⑥在基線期間，28 d電子日記至少完成20 d，而且研究者認(rèn)為能夠閱讀、理解和完成研究調(diào)查問卷和電子日記。⑦受試者在整個(gè)研究過程中必須使用一種醫(yī)學(xué)上可接受的有效避孕方法[2，6-8]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①有偏頭痛病史，伴有復(fù)視或意識(shí)水平下降及視網(wǎng)膜偏頭痛。②目前診斷為慢性偏頭痛、新的持續(xù)性日常頭痛、三叉神經(jīng)自主性頭痛，如叢集性頭痛或疼痛性顱神經(jīng)病變。③難以區(qū)分偏頭痛和其他頭痛。④在過去5年中有惡性腫瘤病史，但經(jīng)充分治療的基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌或原位宮頸癌除外。⑤有胃或小腸手術(shù)史，或患有導(dǎo)致吸收不良的疾病。⑥在過去6個(gè)月內(nèi)有肝炎病史。⑦首次訪問前3個(gè)月服用阿片類或巴比妥類藥物，每月>2 d，曲坦類或麥角類每月≥1 d，或服用阿司匹林、非甾體抗炎藥、撲熱息痛(acetaminophen) 每月≥15 d。⑧妊娠或哺乳期女性患者[2，6-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 在整個(gè)12周治療期內(nèi)，從基線檢查時(shí)的每月平均偏頭痛天數(shù)(偏頭痛與可能的偏頭痛天數(shù))變化，時(shí)限為基線檢查(篩查前28 d與基線檢查期至第12周。受試者在日記中記錄偏頭痛的每日持續(xù)時(shí)間。偏頭痛日是指受試者出現(xiàn)偏頭痛的任何日歷日，根據(jù)持續(xù)時(shí)間和急性癥狀藥物使用情況確定。4周偏頭痛天數(shù)的定義是記錄在日記中的偏頭痛總天數(shù)除以每4周期間有日記記錄的總天數(shù)，再乘以28。平均每4周1次。與基線相比出現(xiàn)的負(fù)變化表明情況有所改善[2，6-8]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①12周治療期內(nèi)每月平均頭痛天數(shù)從基線檢查時(shí)的變化，時(shí)限為基線檢查(篩查前28 d與基線檢查期)至第12周。參與者在日記中記錄每天頭痛的總持續(xù)時(shí)間。頭痛日是指根據(jù)持續(xù)時(shí)間和急性癥狀藥物使用情況，參與者出現(xiàn)頭痛的任何日歷日。每月4周頭痛天數(shù)定義為日志中報(bào)告的頭痛天數(shù)除以每4周期間有日志記錄的總天數(shù)，再乘以28。平均每4周1次。與基線相比出現(xiàn)的負(fù)變化表明情況有所改善。②在12周治療期間，時(shí)限為基線檢查(篩查前28 d與基線檢查期至第12周)每月平均偏頭痛天數(shù)(偏頭痛與可能偏頭痛天數(shù))至少減少50%的參與者百分比，參與者在日記中記錄偏頭痛的每日持續(xù)時(shí)間。偏頭痛日是指受試者出現(xiàn)偏頭痛的任何日歷日，根據(jù)持續(xù)時(shí)間和急性癥狀藥物使用情況確定。4周偏頭痛天數(shù)=日記中報(bào)告的偏頭痛天數(shù)除以每4周期間有日記記錄的總天數(shù)乘以28。平均每4周1次。③12周治療期間每月平均急性藥物使用天數(shù)與基線的變化，時(shí)限為基線(篩選前28 d與基線期至第12周，參與者在每日日記中記錄允許藥物治療急性偏頭痛。每月4周急性用藥天數(shù)定義為日志中報(bào)告的急性用藥天數(shù)除以每4周期間有日志記錄的總天數(shù)，再乘以28。平均每4周1次。與基線相比的負(fù)變化表明情況有所改善[2，6-8]。

3.2臨床試驗(yàn)研究一 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03777059，招募受試者2270例，經(jīng)篩查，910例符合臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)，按1：1：1：1隨機(jī)分配為A組接受口服安慰藥(n=223)、B組接受口服阿托吉泮片10 mg(n=222)、C組接受口服阿托吉泮片30 mg(n=230)和D組接受口服阿托吉泮片60 mg(n=235)，各組每天1次，持續(xù)12周[2，6-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=222)、B組(n=221)、C組(n=228)、D組(n=231)和總病例數(shù)(n=902)。依次順序列舉如下：①年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)及范圍分別為(40.3±12.8)歲，范圍18～69歲；(41.4±12.0)歲，范圍18～73歲；(42.1±11.7)歲，范圍19～70歲；(42.5±12.4)歲，范圍18～72歲和(41.6±12.2)歲，范圍18～73歲。②性別：男性為24例 (10.8%)、21例(9.5%)、24例(10.5%)、32例(13.9%)和101例(11.2%)；女性為198例(89.2%)、200例(90.5%)、204例(89.5%)、199例(86.1%)和801例(88.8%)。③體質(zhì)量指數(shù)[kg·(m2)-1]：體質(zhì)量指數(shù)均值與SD及范圍分別為(30.8±8.7)，范圍16.9～82.0；(30.3±7.6)，范圍16.4～60.3；(31.1±7.6)，范圍17.1～66.2；(29.9±7.3)，范圍16.3～57.3和(30.6±7.8)，范圍16.3～82.0。④過去3個(gè)月每月偏頭痛天數(shù)的均值與SD及范圍分別為(7.7±2.6) d，范圍4～14 d；(7.2±2.5) d，范圍4～14 d；(7.3±2.4) d，范圍4～14 d；(7.3±2.4) d，范圍4～13 d和(7.4±2.5) d，范圍4～14 d。⑤過去3個(gè)月每月頭痛天數(shù)的均值與SD及范圍分輥為(9.5±2.8) d，范圍4～14 d；(9.3±2.7) d，范圍4～14 d；(9.2±2.7) d，范圍4～14 d和(9.3±2.7) d，范圍4～14 d[2，6-7]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=214)、B組(n=214)、C組(n=223)和D組(n=222)。每月偏頭痛天數(shù)：①基線時(shí)每月偏頭痛天數(shù)均值與SD分別為(7.5±2.4)，(7.5±2.5)，(7.9±2.3)和(7.8±2.3) d：②12周治療期，與基線比較，整個(gè)項(xiàng)目的天數(shù)變化均值與SD為(-2.5±0.2)，(-3.7±0.2)，(-3.9±0.2)和(-4.2±0.2) d。③各服藥組與安慰藥組比較，差值及95%置信區(qū)間(CI)：B組與A組比較，差值為-1.2 d，95%CI=(-1.8，-0.6) d；C組與A組比較，差值為-1.4 d，95%CI=(-1.9，-0.8) d；D組與A組比較，差值為-1.7 d，95%CI=(-2.3，-1.2) d。④調(diào)整后的P值：B組P<0.001、C組P<0.001和D組P<0.001[2，6-7]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=214)、B組(n=214)、C組(n=223)和D組(n=222)。每月頭痛天數(shù)：①基線時(shí)的平均天數(shù)與SD分別為(8.4±2.6)，(8.4±2.8)，(8.8±2.6)和(9.0±2.6) d；②12周治療期，與基線相比，整個(gè)項(xiàng)目的發(fā)病天數(shù)均值與SD的變化值為(-2.5±0.2)，(-3.9±0.2)，(-4.0±0.2)和(-4.2±0.2) d；③各服藥組與安慰藥組比較的差值及95%CI：B組與A組比較，差值為-1.4 d，95%CI=(-2.0，-0.8) d；C組與A組比較，差值為-1.5 d，95%CI=(-2.1，-0.9) d 和D組與A組比較，差值為-1.7 d，95%CI=(-2.3，-1.1) d。④調(diào)整后的P值：B組P<0.001、C組P<0.001和D組P<0.001。偏頭痛發(fā)作每月使用治療藥物的天數(shù)：①基線時(shí)服藥天數(shù)均值與SD為(6.5±3.1)，(6.6±3.0)，(6.7±3.0)和(6.9±3.2) d。②12周治療期，服藥組與基線相比，平均用藥天數(shù)變化值與SD為(-2.4±0.2)，(-3.7±0.2)，(-3.7±0.2)和(-3.9±0.2) d；③各服藥組與安慰藥組比較的差值及95%CI：B組與A組比較，差值為-1.3 d，95%CI=(-1.8，-0.8) d、C組與A組比較，差值為-1.3 d，95%CI=(-1.8，-0.8) d，D組與A組比較，差值為-1.5 d，95%CI=(-2.0，-1.0) d。④調(diào)整后的P值：B組P<0.001、C組P<0.001和D組P<0.001。偏頭痛3個(gè)月平均每月發(fā)作次數(shù)減少50%為：62例(29.0%)、119例(55.6%)、131例(58.7%)和135例(60.8%)；①服藥組與安慰藥組的比值比(odds ratio)及95%CI：B組與A組比較為3.1，95%CI=(2.0，4.6)、C組與A組比較為3.5，95%CI=(2.4，5.3)和D組與A組比較為3.8，95%CI=(2.6，5.7)；②調(diào)整后的P值：B組P<0.001、C組P<0.001和D組P<0.001。偏頭痛特異性生活質(zhì)量包括功能限制問卷(migraine-specific quality，MSQ)每月基線評(píng)分均值與SD為(46.8±19.7)，(44.9±21.4)，(44.0±19.6)和(46.8±20.4)分；①第12周與基線檢查時(shí)的得分變化為(20.4±1.6)，(30.3±1.6)，(30.5±1.6)和(31.2±1.6)分；②服藥組與安慰藥組比較差值及95%CI，B組與A組比較為9.9分，95%CI=(5.4，14.4)分、C組與A組比較為10.1分，95%CI=(5.7，14.5)分和D組與A組比較我10.8分，95%CI=(6.4，15.2)分；③調(diào)整后的P值：B組P<0.001、C組P<0.001和D組P<0.001。偏頭痛患者的活動(dòng)障礙對(duì)日?；顒?dòng)績(jī)效得分：①基線月均得分與SD為(15.2±8.3)，(15.5±8.9)，(16.9±8.0)和(15.9±8.3)分；②12周治療期與基線相比，服藥組月平均得分變化值與SD為(-6.1±0.5)，(-7.3±0.5)， (-8.6±0.5)和(-9.4±0.5)分；③各服藥組與安慰藥組比較的差值及95%CI，B組與A組比較為-1.2分，95%CI=(-2.6，0.2)分、-2.5分，95%CI=(-3.9，-1.2)分和-3.3分，95%CI=(-4.7，-2.0)分；④調(diào)整后的P值：B組P=0.09、C組P<0.001和D組P<0.001。偏頭痛患者的活動(dòng)障礙對(duì)日常身體損傷域得分：①基線月均得分與SD為(11.2±8.1)，(11.7±8.5)，(13.0±8.0)和(11.6±7.9)分；②12周治療期與基線相比，服藥組月平均得分變化值與SD為(-4.0±0.4)，(-5.1±0.4)，(-6.0±0.4)和(-6.5±0.4)分；③各服藥組與安慰藥組比較的差值及95%CI，B組與A組比較為-1.1分，95%CI=(-2.3，0.1)分 、-2.0分，95%CI=(-3.2，-0.8)分和-2.5分，95%CI=(-3.7，-1.3)分；④調(diào)整后的P值：B組P=0.09、C組P=0.002和D組P<0.001[2，6-7]。

3.3臨床試驗(yàn)研究二 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02848326是一項(xiàng)雙盲、安慰藥對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿托吉泮片(以下簡(jiǎn)稱片劑)的安全性和有效性。招募1772例受試者，經(jīng)篩查，652例符合臨床試驗(yàn)條件，按 2：1：2：2 隨機(jī)分為4個(gè)試驗(yàn)組：A組(n=186，口服安慰藥，每天1次)、B組(n=94，口服片劑10 mg，每天1次)、C組(n=185，口服片劑30 mg，每天1次)、D組(n=187，口服片劑60 mg，每天1次)，持續(xù)12周。

3.3.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=186)、B組(n=93)、C組(n=183)、D組(n=186)。依次順序列舉如下：①年齡均值與SD為(40.5±11.7)，(39.4±12.4)，(41.0±13.6)和(40.4±11.7)歲。②性別：女性154例(82.8%)、82例(88.2%)、166例(90.7%)和156例(83.9%)；男性32例(17.2%)、11例(11.8%)、17例(9.3%)和30例(16.1%)。③體質(zhì)量指數(shù)與SD[單位：kg·(m2)-1]為(30.4±7.6)，(29.9±7.3)，(30.0±7.1)和(30.0±7.8)。④診斷為偏頭痛：有先兆性偏頭痛為45(24.2%)、21(22.6%)、37(20.2%)和36(19.4%)例；無先兆性偏頭痛為94(50.5%)、48(51.6%)、93(50.8%)和96(51.6%)例；兩者皆有為47(25.3%)、24(25.8%)、53(29.0%)和54(29.0%)例。⑤偏頭痛持續(xù)時(shí)間：均值與SD，(20.6±11.7)，(18.7±10.9)，(19.9±13.7)，(18.8±12.1)和(18.3±11.7)年；中位時(shí)間與范圍，19.5年(12.0～28.4)年，17.0年(10.0～28.7)年，17.0年(10.0～28.0)年，17.2年(10.0～28.4)年。⑥此前使用的預(yù)防藥物：53(28.5%)、29(31.2.%)、46(25.1%)和51(27.4%)例。⑦當(dāng)前使用緊急藥物治療：181(97.3%)、90(96.8%)、181(98.9%)和179(96.2%)[2，8]。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=178)、B組(n=92)、C組(n=182)和D組(n=177)。每月偏頭痛天數(shù)：①基線時(shí)每月偏頭痛天數(shù)均值與SD及中位數(shù)與范圍分別為：(7.8±2.5) d，中位數(shù)8.0 d，范圍6.0～9.3d；(7.6±2.5) d，中位數(shù)7.0 d，范圍5.9～9.3 d；(7.6±2.4) d，中位數(shù)7.5 d，范圍6.0～9.0 d和(7.7±2.6) d，中位數(shù)7.3 d，范圍6.0～9.3 d。②從基線變化最小二乘法均值與標(biāo)準(zhǔn)誤差(standard error，SE)為-2.9(0.3)、-4.3(0.4)、-4.2(0.3)和-3.9(0.3)；③服藥組與安慰藥組比較，最小二乘法均差(mean difference of least squares，LSMD)與95%CI為-1.2，95%CI=(-1.9，-0.4)、-0.9，95%CI=(-1.6，-0.3)和-0.7，95%CI=(-1.4，-0.1)；④調(diào)整后的P值為P=0.024、P=0.039和P=0.039[2，8]。

3.3.3臨床療效評(píng)價(jià) 次要觀察指標(biāo)，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=178)、B組(n=92)、C組(n=182)和D組(n=177)。

每個(gè)月頭痛天數(shù)：①基線值與SD及95%CI為9.1(2.7)d，9.0 d，95%CI=(7.0，11.0) d；8.9(2.7) d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.9) d，8.7(2.5)d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.1) d和8.9(2.8)d，9.0 d，95%CI=(7.0，10.8) d；②從基線變化LSMD與SE為-2.9(0.3) d、-4.3(0.4)d、4.2(0.3)d和-3.9(0.3)d；③服藥組與安慰藥組比較，LSMD與95%CI為-1.4 d，95%CI=(-2.2，-0.5) d 、-1.2 d，95%CI=(-1.9，-0.6) d和-0.9 d，95%CI=(-1.6，-0.2) d；④調(diào)整后的P值為P=0.024、P=0.039和P=0.039。

每月偏頭痛天數(shù)減少50%：①受試者為72例(40.4%)、53例(57.6%)、97例(53.3%)和92例(52.0%)；②服藥組與安慰藥組比較OR及95%CI為1.5，95%CI=(1.0，2.3)，1.5，95%CI=(1.0，2，1) 和1.4，95%CI=(1.0，2.0)。③調(diào)整后的P值為P=0.11、P=0.11和P=0.15[2，8]。

服用緊急藥物的天數(shù)與SD及95%CI為6.6(3.2) d，7.0 d，95%CI=(4.1，9.0) d、6.2(3.3) d，6.1，95%CI=(4.0，9.0) d、6.6(3.0) d；6.5 d，95%CI=(4.1，9.0) d和6.8(3.3) d，7.0 d，95%CI=(5.0，9.0)[2，8]。

與基線比較變化值LSMD與SE分別為-2.4(0.2)、-3.7(0.3)、-3.9(0.2)和-3.5(0.2)[2，8]。

用藥組與安慰藥組比較LSMD與95%CI為-1.3(-2.0，-0.6)、-1.4(-2.0，-0.9) 和-1.1(-1.7，-0.5)[2，8]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司計(jì)劃開展10批臨床試驗(yàn)研究評(píng)價(jià)阿托吉泮片的安全性和有效性，有關(guān)阿托吉泮片的不良反應(yīng)只在報(bào)刊上公開詳細(xì)報(bào)道2批臨床試驗(yàn)結(jié)果，因受試者病情不同，用藥各異，只能分別論述所發(fā)生的不良事件情況[2，8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03777059，納入受試者910例，按1：1：1：1隨機(jī)分配為A組接受口服安慰藥(n=223)、B組接受口服片10 mg(n=222)、C組接受口服片30 mg(n=230)和D組接受口服片60 mg(n=235)，各組每天1次，持續(xù)12周?？稍u(píng)價(jià)發(fā)生不良事件的病例數(shù)為A組安慰藥組(n=222)、B組10 mg劑量組(n=221)、C組30 mg劑量組(n=228)，D組60 mg劑量組(n=231)。所發(fā)生不良事件依次順序列舉如下：①任何不良事件為126例(56.8%)、117例(52.9%)、119例(52.2%)和124例(53.7%)。任何組發(fā)生≥2%不良事件為：便秘為1例(0.5%)、17例(7.7%)、16例(7.0%)和16例(6.9)；上呼吸道感染為10例(4.5%)、9例(4.1%)、13例(5.7%)和9例(3.9%)；惡心為4例(1.8%)、11例(5.0%)、10例(4.4%)和14例(6.1%)；尿路感染為8例(3.6%)、 3例(1.4%)、9例(3.9%)和9例(3.9%)；鼻咽炎為8例(3.6%)、4例(1.8%)、8例(3.5%)和8例(3.5%)；疲乏為4例(1.8%)、3例(1.4%)、7例(3.1%)和9例(3.9%)；嗜睡為2例(0.9%)、7例(3.2%)、4例(1.8%)和4例(1.7%)；血肌酸激酶水平升高為2例(0.9%)、5例(2.3%)、2例(0.9%)和7例(3.0%)；鼻竇炎為3例(1.4%)、4例(1.8%)、3例(1.3%)和5例(2.2%)；胃腸炎為4例(1.8%)、2例(0.9%)、5例(2.2%)和3例(1.3%)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高為6例(2.7%)、3例(1.4%)、2例(0.9%)和2例(0.9%)；流感為2例(0.9%)、3例(1.4%)、2例(0.9%)和5例(2.2%)；鼻竇充血為5例(2.3%)、1例(0.5%)、2例(0.9%)和4例(1.7%)；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高為6例(2.7%)、2例(0.9%)、2例(0.9%)和1例(0.4%)；焦慮為2例(0.9%)、 2例(0.9%)、1例(0.4%)和5例(2.2%)。②與阿托吉泮片或安慰藥相關(guān)的不良事件為20例(9.0%)、51例(23.1%)、34例(14.9%)和45例(19.5%)；③嚴(yán)重不良事件為2例(0.9%)、2例(0.9%)、0%和0%；④與阿托吉泮片或安慰藥相關(guān)嚴(yán)重不良事件為0%、1例(0.5%)%、0%和0%；⑤阿托吉泮片或安慰藥導(dǎo)致停藥的不良事件為6例(2.7%)、9例(4.1%)、4例(1.8%)和6例(2.6%)[2，6-7]。

4.2臨床試驗(yàn)二 臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT0284832，納入受試者652例，按2：1：2：2隨機(jī)分配為A組接受口服安慰藥(n=186)、B組接受口服片10 mg(n=94)、C組接受口服片30 mg(n=185)和D組接受口服片60 mg(n=187)，各組每天1次，持續(xù)12周?？稍u(píng)價(jià)發(fā)生不良事件的病例數(shù)為A組安慰藥組(n=186)、B組10 mg劑量組(n=93)、C組30 mg劑量組(n=183)，D組60 mg劑量組(n=186)。所發(fā)生不良事件依次順序列舉如下：

任何不良事件為92例(49.5%)、61例(65.6%)、115例(62.8%)和107例(57.5%)；①>5%的一般不良事件：惡心為9例(4.8%)、5例(5.4%)、13例(7.1%)和22例(11.8%)；上呼吸道感染為15例(8.1%)、6例(6.5%)、14例(7.7%)和10例(5.4%)；鼻咽炎為4例(2.2%)、3例(3.2%)、11例(6.0%)和14例(7.5%)；便秘為4例(2.2%)、2例(2.2%)、10例(5.5%)和9例(4.8%)；尿路感染為4例(2.2%)、2例(2.2%)、11例(6.0%)和5例(2.7%)；②<5%的一般不良事件：疲乏為6例(3.2%)、1例(1.1%)、3例(1.6%)和5例(2.7%)；血肌酸磷酸激酶升高為3例(1.6%)、4例(4.3%)、3例(1.6%)和2例(1.1%)；③與治療相關(guān)的任何不良事件為30例(16.1%)、17例(18.3%)、39例(21.3%)和42例(22.6%)。④>10%接受阿托吉泮片治療患者出現(xiàn)相關(guān)不良事件：惡心為5例(2.7%)、3例(3.2%)、10例(5%)和11例(5.9%)；便秘為2例(1.1%)、1例(1.1%)、10例(5.5%)和8例(4.3%)；疲乏為4例(2.2%)、1例(1.1%)、2例(1.1%)和4例(2.2%)； 食欲下降為1例(0.5%)、3例(3.2%)、3例(1.5%)和4例(2.2%)；嗜睡為2例(1.1%)、2例(2.2%)、2例(1.1%)和6例(3.2%)；嚴(yán)重不良事件為2例(1.1%)、1例(1.1%)、2例(1.1%)和2例(1.1%)[2，8]。

5 適應(yīng)證

阿托吉泮片適用于成人發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 阿托吉泮片只有口服速釋片一種劑型，有3種規(guī)格，每片分別含有效成分阿托吉泮10，30，60 mg[2-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 阿托吉泮片的推薦劑量為10，30，60 mg，每日口服1次，是否與食物同服均可[2-3]。

6.2.2與特定的藥物聯(lián)合用藥或?qū)δI病患者需要調(diào)整劑量 ①與強(qiáng)CYP3A4抑制藥聯(lián)用，口服阿托吉泮片10 mg，每天1次；②與強(qiáng)度、中度CYP3A4誘導(dǎo)藥聯(lián)用，口服阿托吉泮片30 mg或60 mg，每天1次；③與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transport proteins，OATP)抑制藥聯(lián)用，口服阿托吉泮片10 mg或30 mg，每天1次；④嚴(yán)重腎損傷及終末期腎臟患者(CLcr<30 mL·min-1)，口服阿托吉泮片10 mg，每天1次[2-3]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1CYP3A4抑制藥 阿托吉泮片與強(qiáng)CYP3A4抑制藥伊曲康唑聯(lián)合用藥導(dǎo)致健康受試者對(duì)阿托吉泮的接觸量顯著增加。阿托吉泮片聯(lián)用強(qiáng)CYP3A4抑制藥的推薦劑量(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)為10 mg，每日1次。若與中度或低度CYP3A4抑制藥聯(lián)用時(shí)，不需要調(diào)整阿托吉泮片的劑量[2-3]。

7.2CYP3A4誘導(dǎo)物 阿托吉泮片與穩(wěn)態(tài)的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)藥利福平聯(lián)用，會(huì)導(dǎo)致健康受試者對(duì)阿托吉泮的接觸量顯著減少。同時(shí)服用阿托吉泮片和CYP3A4中度誘導(dǎo)藥也可以會(huì)減少阿托吉泮的接觸量。如阿托吉泮片推薦劑量為30 mg或60 mg，同時(shí)服用強(qiáng)度或中度CYP3A4誘導(dǎo)藥(利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、圣約翰草、依非韋倫、依曲韋林)每日1次。若同時(shí)服用弱CYP3A4抗病誘導(dǎo)藥時(shí)，不需要調(diào)整阿托吉泮片的劑量[2-3]。

7.3OATP抑制藥 阿托吉泮片與單劑量OATP抑制藥利福平聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致健康受試者對(duì)阿托吉泮的接觸量顯著增加。阿托吉泮片聯(lián)用OATP抑制劑環(huán)孢素的推薦劑量為10 mg或30 mg，每日1次[2-3]。

7.4妊娠婦女用藥 患有偏頭痛的女性服用阿托吉泮片可能會(huì)增加妊娠期先兆癲癇和妊娠高血壓。有偏頭痛與未患偏頭痛的女性服用阿托吉泮片的結(jié)果相似。尚無足夠的數(shù)據(jù)表明服用阿托吉泮片與妊娠婦女胎兒發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，接觸量>臨床推薦劑量，大鼠和家兔在妊娠器官生成期或大鼠在整個(gè)孕期和哺乳期喂飼阿托吉泮，均導(dǎo)致不良發(fā)育效應(yīng)，降低大鼠胎仔體質(zhì)量；家兔胎仔的結(jié)構(gòu)變異發(fā)病率增加[2-3]。

7.5哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明阿托吉泮在母乳中的存在及對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或分泌乳汁的影響。哺乳期大鼠喂飼阿托吉泮，其乳汁中阿托吉泮的濃度約為母體血漿濃度的2倍。應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的好處、母親對(duì)阿托吉泮片臨床治療的需求及任何潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)全面權(quán)衡母乳喂養(yǎng)嬰兒的利弊，慎重考慮母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-3]。

7.6兒科患者用藥 對(duì)兒科患者用藥的安全性和有效性尚未確定，暫不推薦[2-3]。

7.7老年患者用藥 群體藥動(dòng)學(xué)模型顯示，老年人和年輕人臨床藥動(dòng)學(xué)無顯著差異。阿托吉泮片的臨床研究不包括足夠數(shù)量≥65歲患者，以決定老年患者是否有不同于年輕患者的反應(yīng)。對(duì)老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，通常從劑量范圍的低端開始，反映出更頻繁的肝功能、腎功能或心功能減退，以及伴隨疾病或其他藥物治療的影響[2-3]。

7.8腎功能損傷患者用藥 腎臟清除途徑在阿托吉泮片的清除中起次要作用。在嚴(yán)重腎功能損傷終末期腎臟病患者，CLcr <15 mL·min-1，推薦阿托吉泮片用藥劑量為10 mg，每天1次。對(duì)于接受間歇性透析的終末期腎臟病患者，最好在透析后服用阿托吉泮片。輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量[2-3]。

7.9肝損傷患者用藥 輕、中度肝臟患者不需要調(diào)整阿托吉泮片的劑量，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)避免服用阿托吉泮片[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予研發(fā)公司阿托吉泮片排他性保護(hù)期至2026年9月28日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)2份美國(guó)專利US8754096和US9499545保護(hù)品種和適應(yīng)證，已獲授權(quán)，專利期至2031年11月10日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN103328478也已授權(quán)，專利期與美國(guó)同日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)一份有效成分制備工藝專利US10117836，已授權(quán)，專利期至2035年1月30日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利有3份，CN102159285 保護(hù)制備專利，已授權(quán)，專利期至2029年7月17日期滿，劑型專利CN105960397已授權(quán)，專利期至 2035年1月30日期滿，分案申請(qǐng)專利CN112022818尚在實(shí)審中。研發(fā)公司已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交阿托吉泮及其片劑進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，于2020年6月8日和2021年8月13日分別獲準(zhǔn)開展臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，并于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局屬下的藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示3項(xiàng)臨床試驗(yàn)：登記號(hào)CTR20192262驗(yàn)證中國(guó)健康成人受試者中評(píng)價(jià)阿托吉泮的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)，納入中國(guó)受試者12例：登記號(hào)CTR20192279，評(píng)估阿托吉泮用于預(yù)防慢性偏頭痛的療效安全性和耐受性的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照平行組研究，納入中國(guó)受試者135例，國(guó)際受試者750例；登記號(hào)CTR20211591，評(píng)價(jià)在中國(guó)慢性偏頭痛參與者中評(píng)估口服阿托吉泮用于預(yù)防偏頭痛的安全性和耐受性的Ⅲ期、國(guó)際性大型臨床試驗(yàn)研究，受試者正在招募中，受試者人數(shù)未定，3項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。