張葉金，廖慧君，李楚炎，謝利霞*

1華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院1 臨床藥學(xué)室，2臨床手足顯微外科，深圳 518052

尖端賽多孢子菌是一種條件致病菌，可造成患者肺部、關(guān)節(jié)、眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的感染，一般發(fā)生在艾滋病、器官移植、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制等免疫缺陷的人群中，嚴(yán)重時可導(dǎo)致致命性的侵襲性真菌感染[1]。國內(nèi)外關(guān)于尖端賽多孢子菌所導(dǎo)致的皮膚軟組織感染病例的報道較少，對于治療周期也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文報道了1例尖端賽多孢子菌皮膚軟組織感染患者的藥學(xué)干預(yù)和實踐，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)實踐

病例：女性患者1例，年齡40歲，體重50kg，因“電鋸傷致右小腿疼痛、出血、活動受限2h”，于2020年8月12日入院?，F(xiàn)病史：患者于2h前切割地板時被電鋸傷右小腿，疼痛難忍，傷口出血，伴行走活動障礙。遂由救護(hù)車送至本院急診就診，行包扎止血，計算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomo～graphy，CT）顯示右小腿開放性腓骨骨折，急診擬以“右小腿外傷、開放性骨折”送入本院骨科。既往史：無特殊。

?？茩z查：右小腿前內(nèi)側(cè)可見長約5cm傷口，深達(dá)肌腱，傷口創(chuàng)緣尚整齊，輕度污染，可見少許異物附著伴少量活動性出血；右小腿可及骨擦感；足背部皮膚感覺減退，部分痛覺消失，右足1～5趾伸趾活動功能障礙，右足趾端皮膚顏色無明顯異常，彈性尚可；其余無明顯異常。

實驗室檢查及輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能無明顯異常；右踝關(guān)節(jié)螺旋CT平掃+增強(qiáng)+三維重建：①右側(cè)脛腓骨下段骨折，斷端對應(yīng)關(guān)系不良，周圍軟組織腫脹并少量積氣。②右脛前動脈及腓動脈損傷，斷裂不除外。入院診斷：右小腿鋸傷；脛腓骨遠(yuǎn)端開放性骨折、多發(fā)伸趾肌腱斷裂、脛前肌斷裂、脛前動脈斷裂、腓深腓淺神經(jīng)斷裂。

治療經(jīng)過：入院第1天行清創(chuàng)手術(shù)及“右小腿脛腓骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定+脛前動脈、多發(fā)伸趾肌腱縫合術(shù)+石膏外固定術(shù)”，術(shù)前30min給予注射用頭孢呋辛鈉[廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940187，規(guī)格0.75g（按C16H16N4O8S計）]1.5g加入100ml的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，預(yù)防感染。術(shù)后第1天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)14.3×109/L↑、中性粒細(xì)胞百分比82.8%↑、紅細(xì)胞計數(shù)（red blood cell,RBC）2.22×1012/L↓、血 紅蛋白（hemoglbin,HB）65g/L↓、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）74.2mg/L↑，繼續(xù)給予注射用頭孢呋辛鈉1.5g，加入100ml的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，q8h抗感染治療；第8天切口周圍皮膚輕度紅腫，皮膚溫度稍高。查血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞無明顯異 常，CRP 16.05mg/L↑，RBC 2.21×1012/L↓、 HB 64g/L↓；第11～15天，患者手術(shù)切口仍愈合不佳，切口軟組織壞死伴大量淡黃色膿液，查血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞無明顯異常，CRP 10.06mg/L↑、RBC 2.35×1012/L↓、 HB 67g/L↓；第20天行“右小腿擴(kuò)創(chuàng)+人工骨水泥覆蓋術(shù)+鉆孔引流術(shù)”；第22天靜脈輸注懸浮紅細(xì)胞1單位，查血常規(guī)RBC 3.28×1012/L、HB 91g/L↓、CRP 12mg/L↑；第23天接微生物室電話告知切口分泌物涂片可見創(chuàng)面真菌，行“清創(chuàng)+負(fù)壓引流術(shù)”；第26天，切口分泌物培養(yǎng)結(jié)果為賽多孢子菌屬，無藥敏試驗結(jié)果。醫(yī)生與臨床藥師會診，參與下一步藥物治療方案制定。

臨床藥師追溯患者病史及用藥史，不能排除真菌感染。藥師分析原因：①患者右小腿軟組織廣泛損傷并污染。②患者多次測量血紅蛋白均顯示中度貧血（HB濃度60～89g/L），考慮失血性貧血，存在階段性的免疫抑制。③患者近期長期使用注射用頭孢呋辛鈉抗感染治療，可能導(dǎo)致菌群失調(diào)。綜上所述，患者有真菌感染的高危因素，結(jié)合實驗室檢查及病原學(xué)結(jié)果，藥師建議抗真菌治療，停用注射用頭孢呋辛鈉，繼續(xù)負(fù)壓引流。

由于無藥敏試驗結(jié)果，臨床藥師先后與醫(yī)生及微生物室老師溝通，因菌落形態(tài)以及顯微鏡下表現(xiàn)難以鑒定具體菌種，可將其送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心行靶向DNA測序鑒定具體菌種，并做藥敏試驗。經(jīng)過查找循證證據(jù)，臨床藥師推薦首選伏立康唑經(jīng)驗性抗感染治療?；颊呷硌装Y反應(yīng)不明顯，伏立康唑片的口服生物利用度高，并且較注射制劑使用方便、經(jīng)濟(jì)，制定了口服給予伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055751，規(guī)格50mg）0.2g，q12h，首劑加倍的給藥方案。同時，對患者進(jìn)行床邊用藥教育，告知伏立康唑用藥的必要性、正確用藥方法、用藥期間的注意事項及自我監(jiān)測項目。另外，患者因食納差、惡心，口服給予奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033444，規(guī)格20mg）20mg，qd，抑酸護(hù)胃治療。臨床藥師與醫(yī)生溝通，奧美拉唑可提高患者伏立康唑血藥濃度，易增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，建議將藥物調(diào)整為口服泮托拉唑腸溶片[Aurobindo Pharma Limited ，國藥準(zhǔn)字HJ20200063，規(guī)格按C16H15F2N3O4S計 40mg]40mg，qd。醫(yī)生采納建議，治療后患者食納差、惡心較前好轉(zhuǎn)。

第29天、第32天連續(xù)2次切口分泌物培養(yǎng)及菌株靶向DNA測序，結(jié)果均為尖端賽多孢子菌，藥敏試驗結(jié)果顯示本菌株僅對伏立康唑敏感，最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）為0.5mg/L，臨床藥師根據(jù)患者情況及藥敏試驗結(jié)果，建議繼續(xù)當(dāng)前方案，醫(yī)生采納建議。第37天，查看患者骨和鋼板結(jié)合處的外露組織情況，內(nèi)固定物上覆蓋少許肉芽組織，無明顯滲液，行“右小腿局部轉(zhuǎn)移皮瓣術(shù)”和“壞死組織清除術(shù)”，術(shù)中留取壞死組織進(jìn)行涂片，一般細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)。第41天，患者右小腿皮瓣覆蓋處無明顯滲血滲液，微生物培養(yǎng)陰性。臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀、微生物培養(yǎng)結(jié)果，建議停用伏立康唑片，醫(yī)生采納建議。第50天，患者未訴明顯不適，查體：右小腿開放性骨折術(shù)后軟組織缺損；輔助檢查：白細(xì)胞、CRP正常。擬行皮瓣減輕切口縫合，患者選擇待痂下自行愈合，拒絕行手術(shù)治療，辦理出院。患者出院1個月后，臨床藥師藥學(xué)回訪，患者訴手術(shù)切口已自行愈合，恢復(fù)良好，無明顯不適。

2 病例分析

2.1 賽多孢子菌屬的治療

2.1.1 流行病學(xué)

賽多孢子菌屬（Scedosporium）隸屬于真菌界，屬內(nèi)常見的菌種有尖端賽多孢子菌（S. apiospermum）和多育賽多孢子菌（S. prolificans），其中尖端賽多孢子菌的有性期是波氏賽多孢子菌 （Pseudallescheria boydii）[2]。尖端賽多孢子菌呈世界性分布，主要分布在溫帶，廣泛存在于土壤、污水、腐物等受污染的環(huán)境中，環(huán)境中的病原體可通過呼吸道、皮膚進(jìn)入人體引起疾病[3]。尖端賽多孢子菌為條件致病菌，多發(fā)于免疫功能缺陷患者，如實體器官移植、惡性血液病、艾滋病以及使用大量激素和免疫抑制劑的患者，在免疫功能正常者中相對罕見[1，4]。我國已報道的尖端賽多孢子菌感染涉及眼部、呼吸道、顱內(nèi)、軟組織關(guān)節(jié)等部位的局部感染或播散性感染[1]，并常引起致死性感染。與創(chuàng)傷相關(guān)的真菌感染，其危險因素包括廣泛的組織損傷、短暫的免疫抑制（如24h內(nèi)需要輸注紅細(xì)胞）、病原菌的定植[5]。本病例者傷口污染且伴有廣泛的組織損傷、失血性貧血、長期使用廣譜抗菌藥物，因此屬于真菌感染的高危人群?？辜?xì)菌治療后，血常規(guī)、CRP等炎癥指標(biāo)正常，但傷口感染未得到控制，多次培養(yǎng)出尖端賽多孢子菌。結(jié)合患者的宿主因素、病原血培養(yǎng)結(jié)果、臨床表現(xiàn)和治療過程，可臨床診斷本病例為尖端賽多孢子菌皮膚軟組織感染。

2.1.2 首選藥物

臨床藥師通過計算機(jī)檢索PubMed，搜索關(guān)鍵詞“Scedosporium guidedline”，檢索到歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會（ESCMID）和歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟（ECMM）的指南（ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis），指出賽多孢子菌屬對兩性霉素B和氟胞嘧啶耐藥，對伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和米卡芬凈表現(xiàn)出易變的敏感性，首選推薦藥物為伏立康唑[6]。另外通過查閱書籍《熱病桑福德抗微生物治療指南》[7]（新譯第50版）中指出尖端賽多孢子菌僅對伏立康唑敏感，艾沙康唑、泊沙康唑抗菌活性不確定，首選藥物推薦伏立康唑，替代藥物為泊沙康唑，但療效可能不佳，而所有抗真菌藥物對多育賽多孢子菌抗菌活性不佳。

2.1.3 藥物治療方案

伏立康唑在成人體內(nèi)呈現(xiàn)非線性藥動學(xué)特征，個體差異大，因此各國指南[8～13]推薦對肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥動學(xué)的患者、細(xì)胞色素P450CYP2C19基因突變患者、發(fā)生不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，但各國指南對于賽多孢子菌屬的治療濃度無統(tǒng)一定論[8～13]。Bronnimann等[14]的研究表明，多育賽多孢子菌MIC90為16mg/L，尖端賽多孢子菌MIC90為1mg/L，波氏賽多孢子菌MIC90為0.5mg/L。伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率約為58%，僅游離藥物才能發(fā)揮藥理作用，因此對于尖端賽多孢子菌的總血藥濃度應(yīng)＞2.38mg/L，波氏賽多孢子菌總的血藥濃度應(yīng)＞1.19mg/L，而多育賽多孢子菌耐藥程度高，應(yīng)該根據(jù)藥敏結(jié)果選藥或者聯(lián)合用藥?！渡８５驴刮⑸镏委熤改稀穂7]（新譯50版）中指出多育賽多孢子菌對單藥敏感性差，可能需要聯(lián)合治療，如加用特比萘芬。另有研究表明[15]，伏立康唑?qū)惗噫咦泳鷮俚目咕钚猿蕽舛纫蕾囆?，AUC0～24h≥80mg ● h/L，AUC0～24h/MIC≥100 時，可獲得很好的殺菌效果，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量時（負(fù)荷劑量：400mg，q12h，維持劑量：200mg，bid）只有菌種對伏立康唑的MIC≤0.5mg/L可很好地達(dá)到藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics /pharmacodynamics， PK/PD）目標(biāo)值。而有研究表明[16～19]，當(dāng)菌種對伏立康唑的 MIC＞0.5mg/L 時，作用機(jī)制不同的抗真菌藥物聯(lián)合使用，可能會增加賽多孢子菌屬感染的治療成功率。

綜上所述，賽多孢子菌屬中不同菌種的耐藥程度不同，在治療時應(yīng)及時與微生物室溝通進(jìn)行質(zhì)譜鑒定，明確具體菌種。明確菌種但藥敏試驗結(jié)果未出時，可根據(jù)菌種類型經(jīng)驗性給藥，待藥敏試驗結(jié)果出來后調(diào)整藥物治療方案。

尖端賽多孢子菌的MIC＜0.5mg/L時，可給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的伏立康唑，結(jié)合患者基礎(chǔ)狀況、治療效果、不良反應(yīng)等多方面評估其是否需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。當(dāng)尖端賽多孢子菌的藥敏試驗結(jié)果顯示，其對伏立康唑的MIC＞0.5mg/L時，應(yīng)加大伏立康唑的治療劑量或聯(lián)合用藥。

本病例的切口分泌物經(jīng)多次培養(yǎng)后為賽多孢子菌屬，經(jīng)過質(zhì)譜鑒定為尖端賽多孢子菌，藥敏試驗結(jié)果顯示菌株對伏立康唑敏感（MIC=0.5mg/L）。醫(yī)生與臨床藥師在制定治療方案時，考慮到該患者為局部感染，因此給予患者口服標(biāo)準(zhǔn)劑量的伏立康唑。在治療過程中，臨床藥師對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，評估患者是否需要進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測。本病例治療效果良好，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)、無肝腎功能不全、重癥真菌感染危及生命等情況。因此，經(jīng)過臨床藥師的評估，患者不需要進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，減少了患者的治療成本。

2.1.4 治療療程

臨床藥師在查閱循證醫(yī)學(xué)證據(jù)時發(fā)現(xiàn)賽多孢子菌屬感染的療程缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，本病例從第26～41天針對尖端賽多孢子菌感染治療，全療程共16天，以臨床無明顯感染癥狀、2次微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性為停藥指征。停藥后，臨床藥師密切關(guān)注患者傷口恢復(fù)情況及血常規(guī)白細(xì)胞、CRP的變化，以評估停抗感染治療后患者的感染情況。后期臨床藥師隨訪，患者恢復(fù)良好，感染未復(fù)發(fā)。

3 討論

賽多孢子菌屬為非曲霉菌，是臨床罕見的致病菌，早期診斷非常困難。賽多孢子菌屬感染的臨床特征和組織病理與曲霉病、鐮刀菌病及透明絲孢霉病非常相似，因此尋找病原體是診療的關(guān)鍵，微生物培養(yǎng)是比較可靠的方法，需要多次培養(yǎng)出賽多孢子菌屬才可以確診[20]。本病例的臨床表現(xiàn)為手術(shù)切口愈合不佳，切口軟組織壞死伴大量淡黃色膿液，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞無明顯異常，CRP輕度升高。本病例中在治療前期經(jīng)過頭孢呋辛的治療后，白細(xì)胞、CRP較前明顯下降，因此醫(yī)生首先考慮的是細(xì)菌感染，在診療過程中走了一些彎路。由于患者治療效果不佳，醫(yī)生與臨床藥師會診，臨床藥師經(jīng)過查找文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)尖端賽多孢子菌感染所致的局部感染患者，炎癥指標(biāo)不一定會升高[21～22]。臨床藥師與醫(yī)生充分的討論及分析病史特點(diǎn)，懷疑為真菌感染；在反復(fù)取切口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)的同時進(jìn)行真菌涂片、真菌培養(yǎng)后，明確診斷。之后臨床藥師通過多方面查閱循證證據(jù)，發(fā)現(xiàn)賽多孢子菌屬對藥物的敏感性差異較大，臨床藥師先后與醫(yī)生、微生物室老師溝通，將菌落送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心行靶向DNA測序，明確了賽多孢子菌屬的菌種為尖端賽多孢子菌，結(jié)合臨床及藥物使用的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適宜原則，與醫(yī)生共同制定了個體化用藥方案并對患者進(jìn)行用藥教育和藥學(xué)監(jiān)護(hù)；同時藥師對患者的用藥進(jìn)行了藥物重整。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，應(yīng)避免與此3種酶的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑藥物聯(lián)用。另外，賽多孢子菌屬感染的治療療程與感染控制率及復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，給臨床治療和預(yù)后提出了挑戰(zhàn)。臨床藥師結(jié)合患者情況及微生物培養(yǎng)結(jié)果，建議了停用抗感染藥物的時機(jī)，在停藥后繼續(xù)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并在患者出院后隨訪，對患者的感染控制和復(fù)發(fā)情況進(jìn)行跟蹤反饋。此次藥學(xué)實踐中，臨床藥師參與了整個治療過程，從用藥方案制定、療效跟蹤、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測處理、用藥教育等多方面對患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，增加了患者用藥的依從性、滿意度。個體化用藥提高了患者的臨床治療效果、用藥安全性，具有重要的臨床價值。