李琦，李江濤

肝內(nèi)膽管癌（IHCC）指發(fā)生于二級及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，該疾病預(yù)后較差且近年來發(fā)病率持續(xù)升高。根治性手術(shù)切除是治愈IHCC的唯一方式，但I(xiàn)HCC本身起病隱匿，患者發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已不能手術(shù)。近年來，IHCC治療相關(guān)研究取得了一些進(jìn)展，涌現(xiàn)了一些研究熱點(diǎn)，本文就國內(nèi)外主流指南、診療經(jīng)驗(yàn)和研究進(jìn)展作一綜述。

1 背景

IHCC占原發(fā)性肝癌的15%～20%和膽管癌的20%，正逐漸成為威脅我國民眾健康安全的重要因素。2020年一項(xiàng)研究中顯示，以美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期為依據(jù)，IHCC患者五年疾病特異性生存期（DSS）在T1a、T1b、T2、T3及T4期分別為75.9%、88.9%、14.9%、52.5%及15.2%；無病生存期（DFS）分別為64.5%、78.8%、19.4%、17.0%及15.1%。由于IHCC起病隱匿，臨床癥狀不明顯，往往發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，因此多數(shù)預(yù)后較差，且復(fù)發(fā)率高達(dá)65%，5年生存率不足30%。近年來，國內(nèi)外針對IHCC的診治發(fā)布了多部專家共識及診療指南，本文以2020版IHCC外科治療中國專家共識為基礎(chǔ)，結(jié)合中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）專家共識，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）腫瘤分期手冊（第8版）、美國肝膽胰協(xié)會（AHPBA）專家共識等材料及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，對IHCC診治中的熱點(diǎn)問題進(jìn)行闡述。

2 IHCC治療熱點(diǎn)問題及研究進(jìn)展

2.1 對IHCC的可切除性的判斷 目前各大指南均認(rèn)為根治性手術(shù)是IHCC的首選治療方式，實(shí)現(xiàn)R0切除是唯一可能的治愈方式，但能否實(shí)現(xiàn)R0切除需要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評估。NCCN指南認(rèn)為肝門外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是手術(shù)禁忌，肝內(nèi)多發(fā)病灶和明顯的肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需進(jìn)行嚴(yán)格的評估選擇治療方案；中國專家共識將R0切除定義為：完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管、膽管侵犯證據(jù)。對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完整切除且切緣為陰性是否歸于R0切除尚需進(jìn)一步研究論證。但有研究對存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及血管侵犯的病例進(jìn)行手術(shù)，顯示存在上述一種或全部風(fēng)險因素的情況下，切除組生存期均好于未手術(shù)組，認(rèn)為以上因素為相對禁忌癥，在謹(jǐn)慎評估后可以手術(shù)，但總體生存時間并不令人滿意。

回顧IHCC的切除歷史，為達(dá)到更好的R0切除率，外科醫(yī)生不斷嘗試擴(kuò)大切除的范圍。然而近年來的研究表明，此種理念并未達(dá)到生存時間理想改善的結(jié)局。2019年的一篇文獻(xiàn)對159例患者分別進(jìn)行擴(kuò)大切除、大范圍切除和肝段切除，并對三組患者的預(yù)后分析顯示，擴(kuò)大切除組、大范圍肝切除組及肝段切除組的中位生存期分別為21.2、29.7和29.3個月；5年生存率分別為8%、14%和41%，結(jié)果顯示擴(kuò)大切除組較其他兩組生存情況更差，只有肝段切除長期生存的效果更好。

2020年一項(xiàng)包含270例患者的研究將患者分為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R0切除聯(lián)合血管切除組、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R0切除未聯(lián)合血管切除組、R1切除合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未聯(lián)合血管切除組和R1切除合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移聯(lián)合血管切除組，結(jié)果顯示4組的5年生存率分別為44.4%、48.5%、33.8%及20%；中位生存期分別為52.4、56、31.9及8.5個月，作者提出聯(lián)合血管切除可能增加手術(shù)風(fēng)險和延長手術(shù)時間，在合并R1切除時和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素影響下，聯(lián)合血管切除并未獲益。因此，重視生物學(xué)因素如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，仍是考慮切除性時必不可少的評估因素。

此外，切除前評估時還需考慮切除后的殘肝體積，足量的殘肝體積是IHCC可切除性判斷的重要原則。NCCN指南推薦通過Child評分系統(tǒng)，白蛋白膽紅素分級，ICG排泄實(shí)驗(yàn)等方式進(jìn)行肝功能評估，并建議Child A級無肝硬化患者殘肝體積不少于25%，慢性肝病患者殘肝體積不少于30%。中國專家共識則提出無基礎(chǔ)肝病患者殘肝體積應(yīng)大于20%，術(shù)前脂肪肝患者殘肝體積應(yīng)大于30%，肝硬化患者則應(yīng)大于40%，殘肝量不足的患者可通過門靜脈栓塞術(shù)（PVE）或聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）增加保留側(cè)肝體積以期爭取手術(shù)機(jī)會。

肝移植在IHCC治療中的應(yīng)用也受到關(guān)注，但不同專家共識和指南的意見有較大分歧。中國專家共識認(rèn)為鑒于目前沒有明確證據(jù)證實(shí)肝移植能夠有效改善預(yù)后，不建議將其作為IHCC治療的常規(guī)手段；CSCO專家共識則認(rèn)為在排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯和肝外膽管癌侵犯等情況下，肝移植可以對IHCC的治療起到良好的效果。一篇2020年的研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格規(guī)范手術(shù)指征（禁忌證為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯）和適應(yīng)證（＜2 cm的極早期IHCC）的情況下，5年生存率為65%，復(fù)發(fā)率為18%，這是一個令人振奮的結(jié)果，表明嚴(yán)格篩選適應(yīng)癥的前提下，肝移植也是一種比較有前景的治療手段。

2.2 IHCC手術(shù)淋巴結(jié)清掃的范圍 各大指南均提出IHCC患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，但淋巴結(jié)清掃的范圍存在爭議。中國專家共識提出應(yīng)對懷疑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，而清掃范圍定義為按照原發(fā)病灶位置，病灶位于肝左葉，清掃范圍為肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；病灶位于肝右葉，清掃范圍為肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)，AJCC指南和AHPBA專家共識持類似觀點(diǎn)。AJCC指南對淋巴結(jié)清掃范圍的定義為腫瘤位于左半肝，清掃范圍包括膈下淋巴結(jié)、肝門部（膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管）淋巴結(jié)以及肝胃韌帶淋巴結(jié)；腫瘤位于右半肝，清掃范圍包括肝門部淋巴結(jié)、十二指腸周圍淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)。AHPBA專家共識建議清掃范圍為肝十二指腸韌帶、肝動脈淋巴結(jié)，左半肝切除患者合并清掃胃賁門部和小彎側(cè)周邊淋巴結(jié)，右半肝患者合并清掃胰后淋巴結(jié)。CSCO專家共識則將清掃區(qū)域定為肝十二指腸韌帶、肝動脈和胰頭周圍；NCCN指南建議行肝門部區(qū)域淋巴結(jié)清掃。綜上所述，關(guān)于IHCC的淋巴結(jié)清掃范圍，目前缺乏隨機(jī)對照研究結(jié)果，各指南對清掃肝十二指腸韌帶周圍的淋巴結(jié)沒有爭議，但對腫瘤位置不同是否需清掃胰頭周圍、胃賁門部和小彎側(cè)周邊淋巴結(jié)尚存在爭議，需要進(jìn)一步臨床研究的結(jié)果。

2.3 系統(tǒng)治療的專家共識 IHCC術(shù)后患者5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～79%，且肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約各占50%，因此局部治療和全身治療都是有必要的，近年來，IHCC的新輔助治療和術(shù)后輔助治療成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

在新輔助治療領(lǐng)域，各國專家共識和指南意見之間存在較大的分歧。中國專家共識提出，新輔助治療可控制隱匿性轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險并可能延長生存期。但同時也明確表示，該觀點(diǎn)缺乏高等級證據(jù)支持。國內(nèi)專家共識認(rèn)為應(yīng)對經(jīng)評估不可切除的或進(jìn)展期IHCC患者進(jìn)行新輔助治療；CSCO專家共識提出適應(yīng)證為：（1）肝內(nèi)病灶長徑≤6 cm；（2）肝內(nèi)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在手術(shù)切除范圍內(nèi)；（3）無肝內(nèi)及肝外播散。吉西他濱+順鉑（GC）被作為推薦方案，同時可聯(lián)合其他藥物或經(jīng)肝動脈區(qū)域治療能達(dá)到更好的效果。一項(xiàng)2018年的研究對186例IHCC患者分析后顯示，直接切除患者中位生存期為25.7個月，與新輔助化療降期后接受手術(shù)患者的24.1個月無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但明顯高于僅進(jìn)行化療患者的7.8個月。2021年一項(xiàng)包含52例患者的同類研究中，進(jìn)行新輔助治療組的5年生存率為80%，明顯高于直接手術(shù)組的37%，作者認(rèn)為術(shù)前新輔助治療有利于延長IHCC患者生存期。2020年一篇關(guān)于新輔助治療的綜述中統(tǒng)計(jì)對比了多種治療方案的效果，其中化療轉(zhuǎn)化成功率為8%～100%，經(jīng)肝動脈化療栓塞轉(zhuǎn)化成功率4%～33%，肝動脈灌注化療轉(zhuǎn)化成功率為4%～27%，作者認(rèn)為轉(zhuǎn)化治療是有益的，但是沒有明顯證據(jù)支持某種干預(yù)方式明顯優(yōu)于其他，并建議聯(lián)合多種干預(yù)方式可以達(dá)到更好的轉(zhuǎn)化效果。

利用免疫及靶向藥物進(jìn)行新輔助治療以達(dá)到降期的效果被認(rèn)為是可行的，但各指南對此的意見并不一致，目前的小樣本臨床研究不足以支撐可信的結(jié)論，大規(guī)模的臨床研究是非常必要的。

筆者團(tuán)隊(duì)的研究顯示，42例進(jìn)行降期治療的IHCC患者中，9例成功降期并接受手術(shù)，成功降期并接受手術(shù)的患者與直接行手術(shù)患者生存期無明顯差異，與其他研究的結(jié)論相似。同年另一項(xiàng)包含881例患者的研究，結(jié)果顯示針對II～I(xiàn)II期IHCC患者，新輔助治療后中位生存期由25.9個月增加至47.6個月，明顯有利于延長生存期。

新輔助治療方案的選擇目前仍有較大爭議，多數(shù)指南以GC方案作為首選化療方案，但有研究報道顯示白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案表現(xiàn)出與順鉑方案相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，GS方案相關(guān)研究顯示進(jìn)展期膽管癌應(yīng)答率約為50%，展現(xiàn)出良好的治療潛力。同時，化療聯(lián)合靶向治療及免疫治療進(jìn)行新輔助治療是否能夠使患者獲益也成為一個值得探討的問題，NCCN指南推薦對微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及錯配修復(fù)缺陷患者使用帕博麗珠單抗，CSCO指南推薦納武單抗聯(lián)合GC方案作為一線方案，中國專家共識推薦培美替尼單抗，艾伏尼布/依維替尼和曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼進(jìn)行治療。2020年一項(xiàng)報告顯示，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗和GEMOX治療IHCC的ORR為80%，DCR為93.3%，轉(zhuǎn)化率6%，起到良好的治療效果，這一令人振奮的結(jié)果顯示出靶向治療、免疫治療聯(lián)合化療在IHCC新輔助治療中的廣闊應(yīng)用前景。

同時，筆者也注意到一個共性的問題，目前轉(zhuǎn)化治療的成功率比較低，且缺少共識性的治療方案，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，新輔助治療以指南和專家共識推薦為主，但各指南推薦存在較大分歧，治療效果缺乏有效預(yù)測手段，導(dǎo)致臨床醫(yī)生不能針對性的為患者制定新輔助治療方案。筆者團(tuán)隊(duì)利用類器官技術(shù)進(jìn)行這方面的研究，取得了良好的效果，將來可能對新輔助治療方案的制定起重要參考意義。

IHCC術(shù)后輔助治療的必要性得到各大指南的認(rèn)可，NCCN指南及CSCO指南推薦卡培他濱為標(biāo)準(zhǔn)方案，或以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案。研究顯示，術(shù)后口服卡培他濱組中位復(fù)發(fā)時間為24.4個月，對照組為17.5個月。一些新的化療方案也在研究中，利用5-FU和絲裂霉素進(jìn)行的研究顯示完整接受術(shù)后化療的R0、R1、R2切除患者的中位生存時間分別增加至2 653、316和354 d，均優(yōu)于未進(jìn)行化療組，表明術(shù)后輔助治療能夠有效延緩腫瘤復(fù)發(fā)的時間。

3 結(jié)語

目前的國內(nèi)外指南均推薦手術(shù)切除作為IHCC首選的根治性方式，但初診時能獲得根治性切除的患者不足25%，大多數(shù)患者仍需采用其他的治療手段。傳統(tǒng)的根治性切除僅從切除技術(shù)和肝切除范圍的角度來評估，其帶來的生存獲益已進(jìn)入一個瓶頸期，在考慮根治性切除策略時，應(yīng)更加重視容易引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)因素的聯(lián)合評估，如術(shù)前可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯、多結(jié)節(jié)等因素。近年來有關(guān)新輔助治療的回顧性研究結(jié)果表明，該模式可能帶來更長的生存結(jié)果；目前新輔助治療方案指南給予了低證據(jù)等級的建議，多種新的化療藥物及聯(lián)合靶向藥物和免疫治療藥物的治療方案取得了令人振奮的結(jié)果；同時，類器官等新技術(shù)的引入和應(yīng)用或許能為轉(zhuǎn)化成功率的提升帶來可能。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待今后的臨床研究結(jié)果，肝移植可能成為IHCC治療的有效手段之一，但需嚴(yán)格篩選適應(yīng)癥，術(shù)后輔助治療推薦卡培他濱作為輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

綜上所述，隨著治療手段和藥物研發(fā)的進(jìn)步，IHCC呈現(xiàn)出治療模式從以往以手術(shù)為出發(fā)點(diǎn)的單一模式，逐步轉(zhuǎn)化為重視復(fù)發(fā)生物學(xué)危險因素的聯(lián)合評估、多種治療手段和多學(xué)科聯(lián)合診治的多元模式，圍手術(shù)期治療措施不斷涌現(xiàn)新的高級別證據(jù)，預(yù)期將進(jìn)一步改善IHCC的生存效果。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)