甲基苯丙胺成癮所致焦慮抑郁癥狀的神經(jīng)機(jī)制與治療

田甜，蘇樂樂，劉宏祥， 王春光*

1 中央司法警官學(xué)院，保定 071000；2 河北大學(xué)附屬醫(yī)院，保定 071000

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA），又名去氧麻黃堿，是冰毒的有效成份，屬于苯丙胺類中樞興奮劑，該類藥物對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的興奮作用?！?021 年世界毒品報告》［1］指出，2020 年全球共計(jì)約2.75 億人吸毒，2019 年約50萬人因吸毒致死，同時有超過3600 萬人因吸毒出現(xiàn)精神障礙。2019 年查獲數(shù)量最多的苯丙胺類興奮劑為MA。根據(jù)《2019 年中國毒品形勢報告》［2］，截至2019 年底，我國有吸毒人員共計(jì)214.8 萬人，其中濫用MA 者118.6 萬人，占55.2%，MA 仍是目前我國濫用人數(shù)最多的毒品。MA 濫用、成癮及其高復(fù)吸率，不僅對成癮者生理和心理造成嚴(yán)重?fù)p害，而且給其家庭帶來了巨大經(jīng)濟(jì)、精神壓力，更重要的是會引發(fā)一系列嚴(yán)重的社會問題，現(xiàn)已成為全球性的重大問題。

1 MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀概述

以MA 為代表的新型毒品，不同于傳統(tǒng)毒品，其具有明顯的精神依賴性，長期濫用會導(dǎo)致一系列明顯的神經(jīng)及精神癥狀。MA 作為苯丙胺類中樞興奮劑的代表，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用，且其脂溶性高，易透過血腦屏障，屬于興奮型苯丙胺類藥物。MA 可誘導(dǎo)服用者產(chǎn)生興奮、欣快感等正性情緒體驗(yàn)，促使其不斷使用，對MA 有強(qiáng)烈渴求感，從而發(fā)展為成癮者。

MA 成癮者在驟然減少用量或突然停用MA后，雖不會出現(xiàn)明顯的軀體戒斷癥狀，但可出現(xiàn)焦慮、抑郁、激越等各種負(fù)性情緒。MA 濫用通常與焦慮障礙、抑郁癥等精神障礙共病，從而對MA 成癮者的機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。成癮者的精神癥狀（諸如焦慮抑郁等）完全緩解需要數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年［3］。MA 成癮者的焦慮障礙發(fā)病率可高達(dá)30.2%，這與MA 成癮者的高復(fù)吸率、治療依從性差等均有直接關(guān)聯(lián)［4］。郝玉竹等［5］研究發(fā)現(xiàn)，成癮者在自愿接受戒毒治療出院后，不管有無保持操守，均存在各種負(fù)性情緒問題，且以焦慮抑郁癥狀為主要表現(xiàn)。在各種負(fù)性情緒作用下，成癮者對MA 處于極度“渴求”狀態(tài)，且一系列負(fù)性情緒與其對藥物的渴求之間是相互交織、相互影響的，會進(jìn)一步出現(xiàn)強(qiáng)迫性覓藥行為，從而走上復(fù)吸道路，因此成為復(fù)吸率居高不下的重要危險因素。

2 MA 成癮及其所致焦慮抑郁癥狀的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

目前，國內(nèi)外關(guān)于MA 成癮機(jī)制的研究日漸深入，但仍尚未完全明確，普遍被認(rèn)可的是其“獎賞效應(yīng)”［6］。“獎賞效應(yīng)”作為一種正性強(qiáng)化作用，與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)有明顯關(guān)聯(lián)，使用MA 之后，機(jī)體會釋放大量多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，使其產(chǎn)生興奮、欣快、愉悅等獎賞體驗(yàn)，進(jìn)而發(fā)展為對MA 的依賴。MA 是一種親脂性分子，可以直接通過血腦屏障并對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。目前研究認(rèn)為，MA 主要通過短時間內(nèi)增加和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）、5 羥色胺（5 hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）等水平，使個體產(chǎn)生欣快感等獎賞體驗(yàn)［7］。通過大鼠、小鼠等動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，MA 獎賞效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)主要通過2種途徑：①M(fèi)A 分子從突觸前膜進(jìn)入遞質(zhì)囊泡，導(dǎo)致囊泡釋放大量的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)至突觸間隙［8］。②阻斷突觸前膜重吸收單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致大量單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙聚集［8-9］。這2 種作用都可以增加突觸間隙DA、5-HT 和 NE 等單胺類遞質(zhì)，增強(qiáng)“獎賞效應(yīng)”［10］。另外，MA 還可以通過作用于單胺氧化酶，抑制其活性，進(jìn)而減弱單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，使過量單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸中進(jìn)一步積累，延長突觸后神經(jīng)元持續(xù)增強(qiáng)的興奮效應(yīng)［11］。

長期濫用MA 會導(dǎo)致焦慮抑郁癥狀，其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制主要體現(xiàn)在遞質(zhì)與神經(jīng)環(huán)路兩方面。①長期慢性濫用MA 會導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放耗竭［12］。長期濫用MA 產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，如神經(jīng)元細(xì)胞的炎癥、氧化應(yīng)激、自噬等［13］，最終會造成單胺類神經(jīng)元細(xì)胞的凋零、死亡與耗竭。在急性戒斷或長期戒斷MA 時，與情緒緊密相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭可導(dǎo)致MA 成癮者出現(xiàn)精神問題，典型表現(xiàn)是焦慮抑郁癥狀［14］。②長期慢性濫用MA可導(dǎo)致情緒調(diào)控環(huán)路的功能性損害。前額葉-邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路可能是大腦內(nèi)重要的情緒調(diào)控神經(jīng)環(huán)路［15］。Bishop［16］認(rèn)為焦慮障礙在大腦層面的表現(xiàn)是杏仁核-前額葉通路的異?；顒樱ㄐ尤屎说倪^度激活和前額葉的失活2 個方面，并得到了大量研究證據(jù)的支持。杏仁核和前額葉區(qū)域主要受DA系統(tǒng)調(diào)節(jié)。有研究者發(fā)現(xiàn)了MA 成癮者前扣帶回、島葉、杏仁核腦區(qū)的損害，這些腦區(qū)功能的異常將增加焦慮抑郁等負(fù)性情緒［17］。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，長期濫用MA，會導(dǎo)致大腦前額葉調(diào)控能力減弱，杏仁核功能反應(yīng)性增強(qiáng)［18］。前額葉和杏仁核之間的動態(tài)關(guān)系可能是情緒調(diào)控行為的關(guān)鍵機(jī)制［19］，這一機(jī)制的缺陷導(dǎo)致MA 成癮者情緒調(diào)控障礙，出現(xiàn)對焦慮抑郁情緒的調(diào)控失能，讓MA 成癮者過度體驗(yàn)到焦慮抑郁情緒的存在。

總之，MA 成癮者神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與其投射的神經(jīng)環(huán)路的異常，可能是其成癮和焦慮抑郁癥狀發(fā)生的神經(jīng)生理基礎(chǔ)，這提示在治療MA 成癮者的焦慮抑郁癥狀時應(yīng)考慮其神經(jīng)生物學(xué)方面的異常變化。

3 MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的治療方法

目前，MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的治療方法眾多，包括藥物治療和非藥物治療（如針灸、經(jīng)顱磁刺激、電針、耳針、運(yùn)動干預(yù)）等方法，但是治療緩解率不高。因此，探尋更優(yōu)的治療方法，具有很大的臨床價值。

3.1 藥物治療方法

3.1.1 西藥治療

目前，口服西藥在MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的治療中應(yīng)用較為廣泛?，F(xiàn)階段國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為5-HT 在物質(zhì)依賴與精神障礙中發(fā)揮重要作用。焦慮障礙、抑郁癥等精神障礙與5-HT 及其受體功能異常密切相關(guān)。選擇性5 羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）是目前應(yīng)用較為廣泛的一線抗抑郁藥，該類藥物可選擇性抑制突觸前膜對5-HT 的回收，代表藥物包括帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀等。除SSRIs 外，5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑也是目前應(yīng)用較多的抗抑郁藥物，代表藥物有文拉法辛、度洛西汀等。楊巍等［20］通過對MA 成癮者進(jìn)行為期6 周的度洛西汀藥物治療，發(fā)現(xiàn)其可有效改善成癮者焦慮抑郁癥狀，進(jìn)而起到預(yù)防復(fù)吸的作用。但SSRIs 的缺點(diǎn)是其藥物起效時間慢，從而導(dǎo)致起效滯后。因抑郁與焦慮癥狀常相伴存在，臨床上通常結(jié)合其他類型抗焦慮抑郁藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。周波等［21］將60 例MA 成癮者隨機(jī)分為2 組，治療組同時給予帕羅西汀和利培酮口服治療，對照組僅給予利培酮口服治療。經(jīng)過為期28 天的研究發(fā)現(xiàn)，治療組MA 成癮者的焦慮抑郁情緒較對照組明顯緩解。同時，西藥治療MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的療效也在基礎(chǔ)研究中得以證實(shí)。Ramezany 等［22］通過大鼠動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，度洛西汀通過激活MA 大鼠環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）蛋白表達(dá)，達(dá)到改善MA 戒斷焦慮抑郁等情緒的效果。也有學(xué)者指出［23］，對于大多數(shù)吸毒者來說，使用常用的SSRIs 進(jìn)行抗抑郁治療，以及使用多巴胺受體激動劑丁螺環(huán)酮進(jìn)行抗焦慮治療的效果并不理想。因此，可將藥物治療與其他輔助治療手段相結(jié)合，以期進(jìn)一步探尋更佳的治療模式。

3.1.2 中藥治療

中醫(yī)藥戒毒應(yīng)用已久，伴隨著中醫(yī)基礎(chǔ)理論的日漸完善，目前臨床將其作為戒毒領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀，從屬于中醫(yī)驚悸、郁癥等范疇，以心中悸動不安、心神不寧、心情抑郁、情緒不寧等為主要臨床表現(xiàn)，其病有虛實(shí)之分，安神定志、理氣開郁、調(diào)暢氣機(jī)為其主要治則。MA成癮所致焦慮癥狀的治療多選用龍骨、牡蠣、代赭石等具有顯著鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽功效的藥物，其所致抑郁癥狀的治療多選用厚樸、柴胡、枳殼等疏肝解郁之品。張建永等［24］通過在50 例MA 急性使用者中進(jìn)行的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MA 成癮所致焦慮癥狀在應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯治療后，漢密爾頓焦慮量表、焦慮自評量表分?jǐn)?shù)均較治療前下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示其可明顯改善MA 成癮者急性戒斷期的焦慮癥狀。同時，中成藥在治療負(fù)性情緒方面取得了一定進(jìn)展，烏靈膠囊屬于國家一類新藥，可有效緩解焦慮癥狀，目前常單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合西藥共同治療。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊聯(lián)合SSRIs類藥物可有效緩解MA 成癮者的焦慮情緒，且安全性相對較高，無明顯不良反應(yīng)［25］。

3.2 非藥物治療方法

3.2.1 中醫(yī)外治法

中醫(yī)外治法包括針灸、推拿、穴位按摩等，其中針灸作為中醫(yī)外治法的重要組成部分，在MA 成癮者中的應(yīng)用尤為廣泛。針灸治療可快速緩解MA成癮者的焦慮抑郁癥狀，且相比藥物治療，針灸具有操作簡便易行、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，因而易于推廣，是目前應(yīng)用較為廣泛的輔助治療方法。在穴位選取上，一般選用具有安神定志、開竅醒神功效的腧穴，常用的有百會、印堂、四神聰、三陰交、足三里、太沖等穴位［26］。目前，針灸治療MA 成癮者焦慮抑郁癥狀的選穴研究也日漸深入。“鬼穴”是古代治療神志疾病的經(jīng)驗(yàn)效穴，首次記載于著名醫(yī)家孫思邈《千金方·小腸腑方·風(fēng)癲第五·針灸法》［27］，經(jīng)歷代醫(yī)家反復(fù)探究，目前仍被廣泛應(yīng)用。陶穎等［28］通過對針刺“鬼穴”與針刺其他有效腧穴，進(jìn)行臨床療效對比發(fā)現(xiàn)，兩者均可有效緩解MA 成癮者的焦慮抑郁情緒，緩解焦慮情緒的作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在治療中期“鬼穴”緩解抑郁情緒的作用更為顯著。在應(yīng)用針灸的同時進(jìn)行耳穴貼敷、耳針等也是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的治療MA 成癮者焦慮抑郁癥狀的中醫(yī)外治法。

3.2.2 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）

TMS 作為無創(chuàng)的綠色療法，其磁信號可透過人體顱骨發(fā)揮刺激大腦神經(jīng)的作用。根據(jù)不同刺激脈沖，可分為單脈沖、雙脈沖、重復(fù)性TMS（rTMS）3 種模式。rTMS 是治療焦慮抑郁癥狀的有效輔助方法，對多種病因均有良好療效，且起效迅速，在停止治療后仍能發(fā)揮作用［29］。近年來，rTMS 成為治療物質(zhì)成癮的一大研究熱點(diǎn)。通過rTMS 刺激前額葉皮質(zhì)，可增強(qiáng)DA 活性，并且可同時誘導(dǎo)同側(cè)前扣帶皮層、眶額葉皮層和腹側(cè)紋狀體釋放DA［30］。李海龍等［31］將94 名MA 成癮者隨機(jī)分為rTMS 組、偽rTMS 組和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組進(jìn)行臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS 組MA 成癮者的焦慮自評量表和抑郁自評量表得分較干預(yù)前明顯降低，而偽rTMS 組和高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練組MA 成癮者的焦慮和抑郁得分較干預(yù)前均未出現(xiàn)明顯降低，說明rTMS治療可有效緩解MA 成癮者的焦慮抑郁癥狀。

3.2.3 電針

目前，電針在治療藥物成癮所致焦慮抑郁癥狀中的應(yīng)用十分廣泛。Zeng 等［32］將68 名男性MA成癮者隨機(jī)分為電針組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針組MA 成癮者的焦慮抑郁等精神癥狀得到明顯改善。梁艷等［33］發(fā)現(xiàn)，電針與耳針均可緩解MA 成癮者的焦慮抑郁情緒，但隨著治療時間延長，電針的療效更為顯著。同時，動物實(shí)驗(yàn)也可證實(shí)電針的療效。MA 可誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生內(nèi)源性谷氨酸。He 等［34］對MA 戒斷小鼠模型進(jìn)行“百會”和“印堂”穴位電針治療發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過電針治療后MA 戒斷小鼠的空間記憶受損得到改善，同時抑制了戒斷后體內(nèi)谷氨酸水平的升高。

3.2.4 運(yùn)動干預(yù)

DA 在MA 成癮“獎賞效應(yīng)”中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。運(yùn)動可促使機(jī)體釋放DA，產(chǎn)生愉悅感，可在緩解焦慮抑郁等不良情緒的同時，發(fā)揮一定降低對MA 渴求的作用，進(jìn)而成為有效預(yù)防復(fù)吸的輔助性方法。同時，由于長期吸毒，MA 成癮者普遍身體素質(zhì)較差，罹患疾病的風(fēng)險較普通人明顯增高。通過運(yùn)動干預(yù)，在達(dá)到一定程度戒毒效果的同時還可增強(qiáng)身體素質(zhì)、降低疾病發(fā)生率、減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。魯春霞等［35］通過對105 名苯丙胺類成癮者進(jìn)行為期12 周的研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動結(jié)合抗阻訓(xùn)練可提升成癮者免疫功能，同時增加機(jī)體DA 釋放、緩解焦慮抑郁等不良情緒，且降低其對藥物的渴求。Damghani 等［36］通過對MA 成癮大鼠進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，定期游泳可有效緩解其焦慮抑郁情緒，提示MA 成癮者進(jìn)行適量體育鍛煉，可能有助于改善其焦慮抑郁等精神癥狀。

4 不足與展望

目前，國內(nèi)外關(guān)于MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的治療方法眾多，不同療法間并不是孤立的，應(yīng)將其有機(jī)結(jié)合起來，以探索更佳的綜合治療模式。通過將口服中藥與西藥相結(jié)合、藥物治療與非藥物療法相結(jié)合、各種非藥物療法之間相結(jié)合等方式，提高治療MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的療效，進(jìn)一步達(dá)到預(yù)防復(fù)吸、提高操守的目的。筆者在文獻(xiàn)搜集過程中發(fā)現(xiàn)，MA 成癮所致焦慮抑郁癥狀的部分治療方法有其不足與局限之處：①部分中醫(yī)治療方法需應(yīng)用的材料較為稀少或者不可再生，因而不易獲得，影響了臨床大規(guī)模應(yīng)用。在MA 成癮所致焦慮抑郁的中藥治療方面，許多具備鎮(zhèn)驚安神功效的中藥材屬稀缺或重點(diǎn)保護(hù)資源，故在臨床治療應(yīng)用中可能會有受限。如龍骨是古代哺乳動物的化石，具有不可再生性，且目前我國對古生物化石保護(hù)力度日益加大，導(dǎo)致其應(yīng)用受限［37］。如何探尋此類藥材的替代品，值得進(jìn)一步深入研究。同時，在上述部分治療方法中，僅局限于針對焦慮抑郁患者的對癥治療，對MA 成癮者的相關(guān)研究缺乏一定特異性，因此有待進(jìn)一步縮小研究范圍，細(xì)化臨床研究。②部分療法尚處于臨床探索研究階段，對其相關(guān)作用機(jī)制研究不夠透徹、研究樣本量不夠大，雖已有相關(guān)病例證實(shí)其有效，但仍需進(jìn)一步深入研究。如目前雖有臨床觀察證實(shí)“鬼穴”在針對MA 成癮者焦慮抑郁癥狀治療方面的作用，但從整體醫(yī)學(xué)角度上來說，近年來對“鬼穴”的相關(guān)研究較少、檢索文獻(xiàn)數(shù)量不足，需要進(jìn)行進(jìn)一步探究。同時，大部分臨床研究樣本量較小，可能在一定程度上影響研究的準(zhǔn)確性和可靠性。

通過積極探尋新的治療方法，更好地改善MA成癮者的焦慮抑郁癥狀，對降低高復(fù)吸率具有十分重要的意義。Ghavimi 等［38］對MA 誘導(dǎo)的雄性抑郁癥小鼠模型給予米諾環(huán)素處理發(fā)現(xiàn)，長期服用米諾環(huán)素在小鼠模型行為測試中可產(chǎn)生抗抑郁作用，米諾環(huán)素可能為MA 成癮所致抑郁癥的臨床治療提供一定可能。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，對MA 成癮及其所致焦慮抑郁癥狀的機(jī)制研究日漸深入，未來會發(fā)現(xiàn)更多針對MA 成癮及成癮所致神經(jīng)精神癥狀的有效治療方法，有效緩解MA 成癮者戒斷癥狀，從而為解決這一嚴(yán)重的社會與健康問題做出更多的科學(xué)貢獻(xiàn)。