陳光建，蔡歡，李娜

（金堂縣第一人民醫(yī)院·四川大學(xué)華西醫(yī)院金堂醫(yī)院，四川 成都 610400）

認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為記憶、注意、計(jì)算、定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解、表達(dá)和應(yīng)用等方面一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，損傷程度可從輕度認(rèn)知障礙到癡呆[1]。導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、路易癡呆、腦血管病、顱腦外傷，精神疾病等[2-3]，嚴(yán)重影響患者疾病的恢復(fù)和生活質(zhì)量，造成沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]，因此干預(yù)認(rèn)知功能障礙已成為研究熱點(diǎn)。目前臨床上藥物干預(yù)方式單一，療效相對(duì)有限，若長(zhǎng)期服藥可能導(dǎo)致一系列臨床并發(fā)癥。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）作為一種非侵入性、無損傷的物理治療方法，廣泛用于認(rèn)知功能障礙的治療中，其安全性和療效已獲得基礎(chǔ)和臨床研究的支持[5]。然而，rTMS在認(rèn)知功能干預(yù)中的治療部位和頻率尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也制約著其臨床推廣。鑒于此，本文將對(duì)rTMS作用部位和頻率進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 rTMS的作用部位

在rTMS的研究中，刺激部位的選擇一直存在爭(zhēng)議，大量研究多集中在大腦額葉和頂葉[6]。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及喙緣前額葉常作為認(rèn)知功能的額葉治療區(qū)[7]，Broca區(qū)作為言語認(rèn)知恢復(fù)的直接作用部位，也常作為rTMS的刺激區(qū)[8]。海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要腦區(qū)，與學(xué)習(xí)、記憶等生理功能有著密切聯(lián)系，許多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森等也與該部位病變有關(guān)，因此該區(qū)域常作為認(rèn)知功能的觀察腦區(qū)[9]。此外，胼胝體、顳葉也可作為認(rèn)知功能障礙的作用部位[10]。

1.1 大腦額葉刺激區(qū)

額葉是人類大量復(fù)雜心理活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，大腦前額葉與注意力、工作記憶、執(zhí)行功能均有著密切關(guān)系，同時(shí)還與個(gè)人情緒情感、人格發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)[11]。研究表明，喙緣前額葉對(duì)前瞻記憶和工作記憶發(fā)揮著重要影響，rTMS刺激該區(qū)域發(fā)現(xiàn)，受試者對(duì)即將要采取的行動(dòng)有著更為清晰的認(rèn)識(shí)，并且這種認(rèn)識(shí)經(jīng)過刺激傳遞增強(qiáng)其行為意愿。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)該功能存在半球偏側(cè)化，即左側(cè)喙緣前額葉區(qū)對(duì)前瞻記憶有更大的貢獻(xiàn)；并且任務(wù)難度越高，前瞻記憶的實(shí)施越困難[12]。

背外側(cè)前額葉對(duì)于各種高級(jí)認(rèn)知功能，如執(zhí)行控制、決策、工作記憶等具有重要影響[13]。2014年《SCIENCE》雜志報(bào)道了李澄宇課題組用先進(jìn)的光遺傳方法，證明了工作記憶這一核心認(rèn)知功能所使用的腦區(qū)是大腦內(nèi)側(cè)前額葉，但習(xí)得之后則會(huì)轉(zhuǎn)去別的腦區(qū)執(zhí)行任務(wù)[14]；采用磁刺激作用于大腦背外側(cè)前額葉，可增強(qiáng)受試者的工作記憶和前瞻記憶，這也進(jìn)一步表明背外側(cè)前額葉在記憶傳遞中的重要性[15]。大量rTMS的臨床研究顯示，刺激背外側(cè)前額葉可明顯減輕其認(rèn)知功能障礙程度，促進(jìn)該區(qū)域軸突再生；尤其在卒中后認(rèn)知障礙治療中療效顯著，可恢復(fù)大腦血流量，增強(qiáng)受損部位神經(jīng)組織興奮性，提高其語言、記憶力、注意力、定向力等[16]。此外，rTMS還可提高該區(qū)域腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和多巴胺分泌，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，進(jìn)一步改善卒中后抑郁狀態(tài)[17]。在精神障礙患者中發(fā)現(xiàn)，左右兩側(cè)rTMS均可改善精神分裂患者的認(rèn)知狀態(tài)，提高其工作記憶，也可改善難治性強(qiáng)迫癥患者的聽覺感知、視覺感知、短期記憶和處理速度[18]。

額葉的Broca區(qū)是運(yùn)動(dòng)性語言中樞，在孤獨(dú)癥患者認(rèn)知功能障礙中研究較多，rTMS可提高該區(qū)組織灌注、增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程連接和局部連接。受影響的部位主要為左側(cè)大腦半球，對(duì)于改善語言和交往能力方面明顯優(yōu)于同側(cè)背外側(cè)前額葉[19]。

綜上研究表明，rTMS作用于額葉對(duì)記憶、言語和情緒情感有明顯改善，尤其是工作記憶和前瞻記憶。然而這些功能在雙側(cè)大腦具有明顯的半球偏側(cè)化，同一刺激刺激部位雙側(cè)對(duì)稱，具體選擇優(yōu)勢(shì)半球還是損傷部位同側(cè)刺激仍有待進(jìn)大樣本的臨床研究確定。

1.2 大腦海馬刺激區(qū)

海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要腦區(qū)，與學(xué)習(xí)、記憶等生理功能有著密切的關(guān)系，許多神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如阿爾茨海默病、癲癇等均與該部位病變有關(guān)[20]?；A(chǔ)研究表明，rTMS能夠刺激海馬神經(jīng)再生，并且可促進(jìn)該部位神經(jīng)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，有助于大鼠認(rèn)知功能恢復(fù)[21]；但也有研究提出，rTMS對(duì)認(rèn)知功能的作用并非增加海馬神經(jīng)元數(shù)量，而是強(qiáng)化了神經(jīng)元間信息傳遞的特化結(jié)構(gòu)——突觸的數(shù)量及完整性[22]。同時(shí)，rTMS還可影響海馬區(qū)神經(jīng)組織的Na+、Ca+通道，進(jìn)而提高動(dòng)作電位的興奮性，形成長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，影響記憶的形成[23]。此外，在阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)，rTMS可增加海馬區(qū)皮質(zhì)血流量及神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，從而激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的表達(dá)，進(jìn)而促使突觸重塑和記憶形成，并有助于海馬區(qū)記憶的儲(chǔ)存與提取；而神經(jīng)營養(yǎng)因子又可減輕海馬神經(jīng)Aβ淀粉樣變，降低認(rèn)知功能損害上標(biāo)[24]。

由此可見，rTMS可改善受損海馬神經(jīng)功能，增強(qiáng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的完整性，促進(jìn)突觸重塑，最終提高患者認(rèn)知功能。然而，海馬區(qū)在大腦深面，磁刺激無法直接作用，目前多利用rTMS不衰減的傳播特性，作用于大腦頂葉，間接刺激該部位，但其刺激范圍太大、作用分散等缺點(diǎn)仍有待改進(jìn)。未來結(jié)合功能性磁共振和近紅外成像技術(shù)可能實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)刺激。

1.3 其他腦部刺激區(qū)

除了上述認(rèn)知功能形成的常見刺激區(qū)域外，楔前葉/扣帶回、海馬旁回、頂葉皮質(zhì)也可作為rTMS的作用區(qū)域，這些區(qū)域緊鄰海馬區(qū)，因此可激活海馬神經(jīng)環(huán)路，達(dá)到作用于海馬區(qū)的目的，增強(qiáng)病變海馬區(qū)域殘存功能，最終促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)[25]。雙側(cè)胼胝體作為兩側(cè)大腦的直接鏈接區(qū)域，對(duì)左右半球信息傳遞起著至關(guān)重要的作用，rTMS可激活雙側(cè)胼胝體功能，從而促進(jìn)健側(cè)信息傳入患側(cè)，增強(qiáng)皮質(zhì)間電活動(dòng)傳遞，有助于雙側(cè)大腦半球認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的同步化[26]。

2 rTMS的治療頻率

治療頻率無疑是rTMS最重要調(diào)節(jié)參數(shù)之一，因不同刺激頻率可產(chǎn)生不同治療效果，低頻rTMS可抑制中樞大腦皮質(zhì)的興奮性，而高頻則增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性[27]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，往往由于兩側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性不平衡，患側(cè)出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，尤以卒中后認(rèn)知功能障礙顯著。腦卒中多發(fā)生于一側(cè)大腦皮質(zhì)，造成雙側(cè)皮質(zhì)興奮性失衡，即患側(cè)興奮性降低，對(duì)側(cè)增高。因此大量研究采用患側(cè)高頻、健側(cè)低頻的刺激方式，可明顯改善卒中患者的認(rèn)知狀態(tài)，提高其記憶力和運(yùn)功功能，并減輕卒中后抑郁[28]。然而，對(duì)于顱腦損傷誘發(fā)癲癇的患者，患側(cè)高頻刺激是否會(huì)誘發(fā)癲癇的持續(xù)狀態(tài)仍待進(jìn)一步研究。張?jiān)萚29]研究發(fā)現(xiàn)，分別采用0.5Hz和1Hz的低頻rTMS均可提高癲癇患者認(rèn)知功能，但1Hz療效更佳。這是否表明在安全范圍內(nèi)進(jìn)行的磁刺激，頻率越高對(duì)認(rèn)知功能療效更佳仍待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。

持續(xù)低頻可抑制皮層興奮性，但參數(shù)選擇范圍較窄（不超過1Hz），而高頻可興奮大腦皮層，但安全性有待確定，這些均制約著rTMS的長(zhǎng)足發(fā)展，因此選擇更加安全高效的治療參數(shù)仍然是研究的重點(diǎn)。近年來，一些新的研究思路也試圖打破傳統(tǒng)桎梏，通過增加低頻rTMS每天治療次數(shù)，也可產(chǎn)生類似于高頻的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，明顯改善患者的記憶力和執(zhí)行功能，并且安全性高[30]。此外，研究者們也在探討低頻rTMS新的治療靶點(diǎn)和機(jī)制，如利用不同低頻對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)分泌的影響，開發(fā)出膽堿能超低頻、γ-GABA能超低頻和多巴胺能超低頻刺激等[31]，進(jìn)一步拓展了低頻rTMS的認(rèn)知功能障礙診療策略。這些神經(jīng)遞質(zhì)均是改善認(rèn)知功能的重要靶點(diǎn)，尤其是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、受體及其拮抗劑是目前臨床治療認(rèn)知功能障礙藥物的主要作用靶點(diǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)，低頻可抑制阿爾茨海默病患者海馬神經(jīng)區(qū)K+通道，從而增加動(dòng)作電位的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并使細(xì)胞突起數(shù)目增多、突起長(zhǎng)度增加，神經(jīng)元間連接更緊密，最終影響記憶形成[32]。再者，Turriziani P等[33]指出，低頻刺激右腦背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可改善健康人群和阿爾茨海默病患者面孔和詞語的記憶能力，但高頻刺激則相反，會(huì)減弱記憶，這可能提示著高頻潛在的不安全性。

隨著rTMS技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)高頻rTMS的認(rèn)識(shí)也不斷深入。有研究證實(shí)，大于5Hz的高頻刺激表現(xiàn)為皮質(zhì)興奮性，而低于1Hz的低頻可產(chǎn)生抑制作用，而1～5Hz范圍內(nèi)的高頻刺激對(duì)皮層的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步開發(fā)。越來越多的研究探討高頻的安全刺激范圍和對(duì)認(rèn)知功能的療效。部分研究者發(fā)現(xiàn)，1Hz、5Hz和10Hz均可提高卒中患者的認(rèn)知功能[34]；并且大量薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高頻刺激對(duì)改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙更加明顯[35]，這些研究均拓寬了人們對(duì)高頻作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。通過高、低頻聯(lián)合刺激發(fā)現(xiàn)，健側(cè)低頻聯(lián)合患側(cè)高頻治療卒中后認(rèn)知功能障礙效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用高頻或低頻，并且患側(cè)高頻效果也優(yōu)于低頻[34]。此外，高頻和低頻rTMS均可通過改變離子型谷氨酸受體NMDA來快速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，調(diào)節(jié)突觸可塑性從而改善認(rèn)知功能[27]。雖然有研究也指出10Hz、20Hz均對(duì)認(rèn)知功能有良好療效，但在臨床試驗(yàn)中的安全性仍需要進(jìn)一步確定[36]。

3 小結(jié)

總體而言，rTMS是一種相對(duì)安全且高效的干預(yù)手段，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有著不可替代的療效。然而rTMS刺激腦區(qū)的選擇仍然是一大難題，大腦各區(qū)分工不同、深部腦區(qū)又無法直接刺激、左右側(cè)大腦在認(rèn)知功能中的作用存在較大差異，再加上復(fù)雜的病變區(qū)域，這些因素均將加大磁刺激部位選擇的難度。目前臨床研究多集中在低頻rTMS，而高頻多在10Hz范圍內(nèi)探討，這樣設(shè)置更多是考慮到磁刺激的安全性，但在安全范圍內(nèi)的高頻刺激是否具有更佳的效果及高頻的安全范圍，目前還少有文獻(xiàn)報(bào)道。近年一些新的rTMS研究思路值得借鑒，如通過選擇不同腦區(qū)刺激、雙側(cè)刺激、健側(cè)低頻加患側(cè)高頻刺激及增加低頻刺激的次數(shù)等方式，為rTMS的臨床研究拓寬了思路。此外，結(jié)合功能性磁共振技術(shù)和近紅外腦功能成像技術(shù)也為未來rTMS的精準(zhǔn)治療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[37-38]。在未來，選擇精準(zhǔn)的刺激部位及高低頻聯(lián)合治療必將成為rTMS的研究方向。鑒于此，本綜述分別對(duì)刺激部位和刺激頻率的選擇進(jìn)行了總結(jié)，也期望為臨床治療提供幫助。