張 雪，于 瑩，陳正超，劉凱波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院圍產(chǎn)保健科，北京 100026)

在過去的三十年里，中國已經(jīng)從乙型肝炎(乙肝)的高流行區(qū)轉(zhuǎn)變?yōu)橹辛餍袇^(qū)，5歲以下兒童的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率已經(jīng)下降了97%，但是母嬰傳播仍然為我國HBV感染的重要傳播途徑[1]。妊娠合并乙型肝炎感染不僅增加新生兒感染乙肝的風(fēng)險，同時可能增加早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[2]。預(yù)防乙肝母嬰傳播技術(shù)進(jìn)展迅速，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《妊娠期抗病毒防治指南(2020年版)》和《消除艾滋病、梅毒與乙肝母嬰傳播認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)全球指南(2021年版)》中均明確提出了將乙肝母嬰傳播率降低至2%以下的目標(biāo)要求[3-4]。本研究采用回顧性研究方法，對“北京市圍產(chǎn)保健管理登記卡”登記的孕產(chǎn)婦臨床資料進(jìn)行分析，探討HBV感染孕婦的流行病學(xué)特征及妊娠合并HBV感染對不良妊娠結(jié)局的影響，北京市HBV母嬰傳播率，為了解我國孕產(chǎn)婦乙肝感染流行病學(xué)現(xiàn)狀和乙肝感染孕婦孕期管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020年“北京市圍產(chǎn)保健管理登記卡”中填報乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)結(jié)果的孕產(chǎn)婦資料，共計155 970例，其中HBsAg陽性孕產(chǎn)婦4 246例(2.72%)，HBsAg陰性孕產(chǎn)婦151 724例(97.28%)。

1.2 研究內(nèi)容

分析上述人群的社會經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、不良妊娠結(jié)局、乙肝表面抗原陽性孕產(chǎn)婦的母嬰傳播率，探討北京市孕產(chǎn)婦乙型肝炎病毒感染的流行病學(xué)特點及對新生兒的影響。

1.3 評價指標(biāo)

①乙型肝炎病毒感染：將所有HBsAg陽性情況定義為乙型肝炎病毒感染，包括乙型肝炎E抗原陽性與陰性、肝功能正常與異常、乙型肝炎病毒量≥2×105IU/mL和<2×105IU/mL。②不良妊娠結(jié)局：新生兒不良結(jié)局包括死胎死產(chǎn)、低出生體重及早產(chǎn)。③母嬰傳播率：HBsAg陽性孕產(chǎn)婦所生兒童12月齡內(nèi)HBsAg檢測陽性率[5]。

1.4 統(tǒng)計分析方法

采用Stata 14.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)(n)和百分率(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乙肝感染孕產(chǎn)婦人口社會經(jīng)濟(jì)學(xué)特征

單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡組和不同學(xué)歷的孕產(chǎn)婦乙肝感染率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為128.61和102.87，P<0.001)，其乙肝感染率隨年齡組別上升而增加，隨著學(xué)歷增高而下降；失業(yè)/無業(yè)人員的乙肝感染發(fā)生率高于在校/在職人員(χ2=10.92，P<0.001)；外地戶籍孕產(chǎn)婦乙肝感染發(fā)生率最高，而本市戶籍孕產(chǎn)婦發(fā)生率最低(χ2=525.90，P<0.001)。多因素分析結(jié)果顯示，年齡較大是影響孕產(chǎn)婦發(fā)生乙肝的危險因素(OR>1，P<0.05)，而學(xué)歷較高和本市戶籍是影響孕產(chǎn)婦發(fā)生乙肝的保護(hù)因素(OR<1，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 乙肝感染孕產(chǎn)婦的社會人口學(xué)特征[n(%)]Table 1 Sociodemographic characteristics of pregnant women with hepatitis B infection[n(%)]

特征單因素分析多因素分析感染乙肝未感染乙肝χ2POR(95%CI)P 高中及同等學(xué)歷水平503(3.22)15138(96.78)0.86(0.75～0.98)<0.001 大學(xué)本科及以上學(xué)歷3367(2.56)128036(97.44)0.74(0.66～0.83)<0.001就業(yè)情況10.920.001 在校或在職人員3808(2.68)138203(97.32)1.00 失業(yè)或無業(yè)人員421(3.17)12862(96.83)1.07(0.96～1.19)0.208戶籍525.90<0.001 外地戶籍2114(3.84)52877(96.16)1.00 孕婦外地丈夫本市戶籍875(3.00)28297(97.00)0.77(0.71～0.83)<0.001 本市戶籍1257(1.75)70549(98.25)0.44(0.40～0.47)<0.001

2.2 乙肝感染孕產(chǎn)婦對不良妊娠結(jié)局發(fā)生的影響

乙肝感染孕產(chǎn)婦死胎死產(chǎn)發(fā)生率為0.14%(6/4 246)，活產(chǎn)兒中低出生體重和早產(chǎn)發(fā)生率分別為4.60%(195/4 240)、7.24%(307/4 240)；未感染孕婦中上述發(fā)生率分別為0.22%(339/151 724)、4.82%(7 299/151 385)和6.70%(10 143/151 385)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為1.26、0.45、1.92，P>0.05)，詳見表2。

表2 乙肝感染孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況[n(%)]Table 2 Incidence of adverse pregnancy outcomes in pregnant women with hepatitis B infection[n(%)]

將高血壓(包括妊娠期高血壓及高血壓合并妊娠)、糖尿病(包括妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠)、免疫系統(tǒng)疾病、孕婦肥胖、孕婦年齡、胎數(shù)等其他影響不良妊娠結(jié)局的因素共同納入多因素Logisitic分析，以調(diào)整混雜因素的影響。結(jié)果顯示，乙肝感染對死胎死產(chǎn)(OR=0.64，95%CI：0.28～1.43，P=0.277)和低出生體重(OR=1.02，95%CI：0.87～1.18，P=0.843)的影響無統(tǒng)計學(xué)意義；而乙肝感染可增加早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.14，95%CI：1.01～1.29)，見表3。

表3 乙肝感染對孕產(chǎn)婦發(fā)生早產(chǎn)的影響Table 3 Influence of hepatitis B infection on maternal premature birth

因素βSEWaldχ2POR95%CI 26～30歲0.130.066.43<0.0011.341.22～1.46 31～35歲0.240.0810.95<0.0011.721.56～1.89 36～40歲0.330.188.99<0.0012.151.82～2.55 41～45歲0.440.753.75<0.0012.761.62～4.70 46～50歲0.331.221.330.1832.130.70～6.51

2.3 乙肝母嬰傳播率

截止2021年12月31日，4 240例乙肝感染孕產(chǎn)婦所娩活產(chǎn)兒中，成功隨訪獲得兒童HBsAg結(jié)果共3 103例，其中陽性3例，余均為陰性，母嬰傳播率為0.10%(95%CI：0.02%～0.28%)。暴露兒童平均檢測時間為12個月，其75百分位數(shù)為15個月。

3 討論

3.1 乙型肝炎病毒感染與人口社會經(jīng)濟(jì)特征相關(guān)

本研究結(jié)果顯示，北京市孕產(chǎn)婦乙肝感染率隨年齡組別上升呈現(xiàn)明顯上升趨勢，14～25歲組的感染率最低(1.82%)，51～59歲組的感染率最高(13.04%)。45歲以下年齡組感染率與北京市自然人群調(diào)查結(jié)果基本一致[6]，而45歲以上年齡組感染率高于自然人群調(diào)查結(jié)果，可能由于此年齡段孕產(chǎn)婦人數(shù)較少、隨機(jī)性較大所致。本研究各年齡組孕產(chǎn)婦的乙肝感染率均低于其他地區(qū)的人群抽樣調(diào)查結(jié)果[7-8]。全國調(diào)查顯示，我國嬰兒三劑乙肝疫苗接種覆蓋率從1992年的30.0%提高至2015年的99.6%，出生劑量及時接種覆蓋率由22.2%提高至95.6%[1]。母嬰傳播為我國乙型肝炎傳播的重要途徑，隨著乙肝疫苗覆蓋率的逐年增加，越來越多的嬰兒獲得了乙肝主動免疫，不僅降低了母嬰垂直傳播的風(fēng)險，也降低了成年后通過血液、性等其他途徑橫向傳播的風(fēng)險，因此低年齡孕產(chǎn)婦乙肝感染率較低而高年齡孕產(chǎn)婦感染率較高。2020年北京市孕產(chǎn)婦乙肝表面抗原檢測率高于99.9%，幾乎包含了所有在京分娩孕產(chǎn)婦，本研究結(jié)果可一定程度上反映14～59歲女性乙型肝炎感染率。本研究顯示，學(xué)歷較高和本市戶籍是孕產(chǎn)婦乙肝感染的保護(hù)因素，表明隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的增高，HBV感染率呈下降趨勢。相關(guān)研究表明，北京0～15歲兒童乙肝首針疫苗接種率與兒童是否在北京出生相關(guān)[9]，與本研究結(jié)果較為相似。分析出現(xiàn)上述影響可能的原因為較小年齡的孕產(chǎn)婦出生時間較晚，社會經(jīng)濟(jì)水平較高，孕婦乙肝疫苗的接種率增高，因此其乙肝感染率較低[9]。

3.2 乙型肝炎病毒感染可增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險

本研究結(jié)果顯示，乙型肝炎病毒感染可增加早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險，與既往研究結(jié)果基本一致[2,8,10]。國內(nèi)外均有多項研究發(fā)現(xiàn)孕婦感染HBV增加早產(chǎn)的風(fēng)險，且孕婦妊娠早期HBV高病毒載量與早產(chǎn)危險顯著相關(guān)[11]，更進(jìn)一步提示孕產(chǎn)婦孕早期盡早篩查乙肝感染情況不僅可降低母嬰傳播風(fēng)險，更可能降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。感染孕婦通常至孕中晚期才開始抗病毒治療，因此建議在婚孕檢時期進(jìn)行乙肝篩查后及時評估HBV DNA水平，必要時為高病毒載量備孕女性予以抗病毒治療，也可能降低孕早期HBV DNA水平，從而降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。

3.3 北京市乙型肝炎病毒母嬰傳播率

母嬰傳播是乙肝病毒重要傳播途徑，在中國可造成約 30～50% 的新增感染。根據(jù) WHO 全球戰(zhàn)略目標(biāo)，至 2030年兒童HBsAg流行率將下降至 0.1%[12]。全國抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，2014年我國5歲以下兒童的 HBsAg患病率已下降至0.3%[13]，這一成功可歸因于嬰兒乙肝疫苗接種的有效實施以及對HBV感染孕婦母嬰傳播綜合干預(yù)方案的實施[1]。2020年北京市孕產(chǎn)婦HBsAg檢測率及暴露兒童免疫球蛋白注射率均高于99%，首診乙肝疫苗及時接種率高于95%，規(guī)范完成了預(yù)防母嬰傳播綜合干預(yù)方案。本研究顯示，北京市2020年HBsAg陽性孕婦的乙肝母嬰傳播率為0.10%，基本達(dá)到WHO的指標(biāo)要求[14]。

2020年7月WHO預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播明確提出對高病毒載量孕婦采用預(yù)防性抗病毒治療的策略[4]。2021年開始，北京市對所有符合條件的孕婦實施抗病毒治療，未來研究將進(jìn)一步深入探討孕婦乙肝病毒載量、孕期抗病毒用藥、肝功能、暴露兒童處理及時性等對乙肝母嬰傳播的影響。