王璐 李耀東

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830054)

經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement， TAVR)又稱經(jīng)導管主動脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation， TAVI)，是重度主動脈瓣狹窄患者外科手術(shù)高危風險或有禁忌證時的理想治療手段[1]。目前TAVR植入途徑主要包括三種：經(jīng)股動脈(TF-TAVR)、經(jīng)心尖(TA-TAVR)和經(jīng)主動脈(TAo-TAVR)。Tanawuttiwat等[2]進行的一項研究表明，雖然外科主動脈瓣置換術(shù)后新發(fā)心房顫動(房顫)率最高(60%)，但TAVR術(shù)后的房顫發(fā)生率仍不容小覷，根據(jù)植入途徑的不同，其房顫發(fā)病率分別為53%(TA-TAVR)、33%(TAo-TAVR)和14%(TF-TAVR)。同時既往研究[3-4]報道，接受TAVR治療的患者無論術(shù)前患有房顫或是術(shù)后新發(fā)房顫均會增加出血、卒中等風險。故對該類患者的抗凝治療不可忽視。目前臨床上常用的抗凝方案已從最初維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist， VKA)或聯(lián)用抗血小板治療，發(fā)展到近來使用新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants， NOACs)單獨治療或與抗血小板藥聯(lián)合治療，同時對于抗凝禁忌患者可用經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure， LAAC)預防血栓栓塞事件的發(fā)生及降低出血風險。但這些抗凝方案在TAVR伴有房顫患者中的應用暫無定論，充分認識國內(nèi)外TAVR合并房顫的抗凝方案研究進展對于今后安全有效地行TAVR手術(shù)具有重要意義。

1 指南建議

2017年，美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會的指南[5]建議，TAVR后高出血風險(CHA2DS2-VASc評分法：女性≥3分，男性≥2分)患者先使用雙聯(lián)抗血小板方案治療6個月，低出血風險者先口服抗凝藥物治療3個月，之后均終身使用單抗血小板方案。歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協(xié)會的指南[6]建議，有抗凝指征的TAVR術(shù)后患者，高出血風險者單純終身口服抗凝藥物治療，低出血風險者先口服抗凝藥物聯(lián)合單抗血小板3個月，之后終身口服抗凝藥物治療；無抗凝指征者，高出血風險者終身使用單抗血小板方案，低出血風險者先使用雙聯(lián)抗血小板方案 3～6 個月，之后終身使用單抗血小板方案?！督?jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識(2020更新版)》[7]的抗凝策略沿用上述四個歐美指南的推薦，建議對于合并房顫的患者使用單一抗凝治療的方法，同時因為證據(jù)不足且存在爭議(有研究表明應用NOACs在主要不良心血管事件發(fā)生率方面，不僅與華法林相比無差異，且高于抗血小板藥)，暫不推薦NOACs。

2 VKA與聯(lián)合抗血小板治療

使用VKA抗凝的同時是否需要聯(lián)合使用抗血小板藥，研究者之間相繼出現(xiàn)不同的觀點。Vavuranakis等[8]對連續(xù)接受TAVR治療的重度主動脈瓣狹窄患者進行了一項回顧性研究，目的是記錄接受TAVR治療的房顫患者和非房顫患者的抗栓方法，并比較所用方案的有效性。該項研究共有80例患者參與，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在TAVR術(shù)后合并房顫的患者中，氯吡格雷加VKA治療3個月，然后長期使用阿司匹林加VKA治療的方案，在長期隨訪中足夠安全和有效。而Abdul-Jawad Altisent等[9]和Geis等[10]的研究表明在TAVR后進行VKA抗凝治療的房顫患者中，聯(lián)用抗血小板藥不能降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的發(fā)生率，反而增加了大出血或危及生命的出血風險。因后兩篇文獻納入人數(shù)多且影響因子高，故可認為在TAVR合并房顫的患者中，不加抗血小板藥的VKA抗凝治療是安全有效的。

3 NOACs與VKA

3.1 二者抗凝的安全性和有效性相似

非VKA口服抗凝藥物尚未系統(tǒng)地應用于TAVR術(shù)后的房顫患者，Geis 等[11]對1 300 例 TAVR后合并房顫的患者進行抗凝治療，其中 154 例使用單一NOACs抗凝治療，172 例使用單一華法林抗凝治療。結(jié)果顯示對于TAVR后合并抗凝指征的并發(fā)癥，尤其是房顫，進行單純NOACs抗凝治療，其安全性和有效性將優(yōu)于單純抗血小板治療方案，但是單純NOACs治療與單純?nèi)A法林治療相比，其安全性和有效性并無統(tǒng)計學差異。Butt等[12]對接受TAVR治療的735例合并房顫并接受口服抗凝藥物治療的患者也進行了類似的隨機對照研究且得出了相同的結(jié)論。2019年Ueyama等[13]對包括2 569例患者的5項研究進行了meta分析，結(jié)果顯示接受NOACs和VKA治療的患者在全因死亡率、大出血和/或危及生命的出血以及卒中方面無顯著差異。

3.2 NOACs的安全性和有效性較高

Seeger 等[14]對 272 例 TAVR術(shù)后合并房顫的患者進行了研究，旨在比較阿哌沙班與 VKA 的有效性和安全性，結(jié)果表明與使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治療可明顯降低患者早期安全性終點的發(fā)生率(13.5% vs 30.5%，P<0.01)，并且術(shù)后 30 d隨訪(2.1% vs 5.3%，P=0.17)和 12 個月隨訪(1.2% vs 2.0%，P=0.73)的結(jié)果顯示卒中發(fā)生率均較低。van Mieghem等[15]，Mangner等[16]和Kawashima等[17]也以類似的研究方法得出此結(jié)論。Tarantini等[18]根據(jù)RE-ALIGN試驗的結(jié)果同樣認為達比加群在預防生物瓣膜患者心內(nèi)血栓形成方面并不次于華法林。由此可見，臨床上TAVR后合并房顫的患者服用 NOACs抗凝治療總體獲益，至少不遜于VKA。因此，盡管目前的指南中并未明確推薦，在接受TAVR治療的房顫患者中，NOACs治療可能有一席之地。

3.3 NOACs具有較高的出血風險

van Mieghem等[19]進行了一項多中心、前瞻性的隨機試驗，比較艾多沙班與VKA在TAVR成功后具有抗凝指征的房顫患者的療效。將納入的1 426例患者隨機分為兩組，其中女性占47.5%，患者的平均年齡為82.1歲，且TAVR前幾乎所有患者都有房顫。該研究結(jié)果顯示，艾多沙班組停藥率為30.2%，VKA組為40.5%。主要療效終點方面艾多沙班組不劣于VKA組(HR=1.05，95%CI0.85～1.31；非劣效P=0.01)。主要安全性終點方面艾多沙班組發(fā)生率為9.7/100人年，高于VKA組的發(fā)生率7.0/100人年(HR=1.40，95%CI1.03～1.91；非劣效P=0.93)，其原因主要是艾多沙班引起較多消化道出血。艾多沙班組和VKA組的各種原因或卒中引起的死亡率分別為10.0/100人年和11.7/100人年(HR=0.85，95%CI0.66～1.11)。故在成功接受TAVR后合并以房顫為主的患者中，艾多沙班不遜于VKA且可有效減少臨床不良事件，但艾多沙班的大出血發(fā)生率高于VKA。Jochheim等[20]和Carmeliet等[21]在研究中也觀察到了使用NOACs有較高的缺血事件發(fā)生率。

綜上，在NOACs和VKA的對比中，不同的研究者站在不同的角度面對不同的患者人群得到的結(jié)果并不一致，對于NOACs的優(yōu)劣各執(zhí)一詞，究其原因，可能有：(1)研究納入的患者樣本量較少；(2)隨機研究較少；(3)大部分為回顧性研究，前瞻性研究寥寥無幾；(4)不同的研究之間使用的NOACs具體藥物不同導致后期結(jié)果不同等。

4 LAAC

左心耳是房顫患者血栓形成的主要來源(約90%)，因此LAAC可從源頭上達到藥物抗凝治療的效果[22]。2019年阜外醫(yī)院報道了2例TAVR后房顫行LAAC的病例，這2例患者接受LAAC治療的時間分別為TAVR術(shù)后3和6個月，手術(shù)均成功且無術(shù)后并發(fā)癥[23]。術(shù)后即停用利伐沙班，給予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療，術(shù)后第45天復查封堵器周圍無反流、無血栓形成、無出血、無栓塞事件發(fā)生，隨訪半年后仍無出血、栓塞等并發(fā)癥。故可認為TAVR后的房顫患者進行LAAC治療是安全有效的，或許會成為新的臨床選擇。目前國內(nèi)外較為普遍的是TAVR后擇期行LAAC，但也有少數(shù)關(guān)于TAVR聯(lián)合LAAC“一站式”手術(shù)可行的報道[24-28]，這些報道無一例外地均表明對TAVR合并房顫的患者行LAAC的安全性、可行性和有效性?！耙徽臼健笔中g(shù)雖已在一些小型探索研究中被證實是安全有效的，且與華法林相比可降低全因死亡率，但仍需更大樣本量的隨機臨床試驗和更長時間的隨訪來證實其有效性和安全性。正在進行的Watch-TAVR是一項多中心隨機對照試驗，對TAVR患者同時行Watchman左心耳封堵治療與TAVR聯(lián)合藥物治療進行療效比較，有望為合并房顫的TAVR患者的抗凝治療提供更多依據(jù)[29]。

5 展望

TAVR是一項將組織瓣膜壓縮到可擴張支架上的新技術(shù)，盡管目前技術(shù)和程序方面的問題已經(jīng)解決，但是術(shù)后給予雙重抗血小板治療以減少主要心腦血管事件、卒中和大出血仍然影響患者的生活，為了權(quán)衡利弊，房顫或無明顯不良事件的患者可以使用華法林或NOACs進行抗凝治療，以預防卒中等不良事件[30]。在房顫患者的治療中，單獨使用口服抗凝藥物而不使用額外抗血小板藥的策略是當前研究的主題。Costa等[31]和Yokoyama等[32]通過meta分析觀察到，對于TAVR術(shù)后有長期口服抗凝適應證的患者，常規(guī)使用雙重抗血栓治療(抗血小板藥+口服抗凝藥物)與使用口服抗凝藥物相比，會增加出血風險而不降低卒中風險。該領(lǐng)域正在進行的多項隨機對照試驗將為TAVR術(shù)后最佳血栓預防策略指南及共識的更新提供理論依據(jù)。此外，LAAC可作為口服抗凝的一個安全有效的替代方案來克服 (大量)出血風險等不足，即LAAC可能成為房顫患者的二線甚至一線治療策略，而不再作為口服抗凝禁忌的房顫患者的最終手段，相信在不久之后，困擾多年的難題終將解決。