張 靜，周亞男，唐于平,2，段金廒 綜述，周桂生△ 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇 南京 210023；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)/陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室/秦藥特色資源研究與開發(fā)國家重點實驗室(培育)/陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點實驗室/陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046)

阿爾茨海默病(AD)是一種典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，以認知障礙、進行性記憶喪失、日常生活不能自理、社交障礙、行為改變和癡呆為特征，其給家庭和社會帶來了沉重的負擔。AD發(fā)病機制復(fù)雜，分子機制假說多樣，如β樣淀粉蛋白(Aβ)的異常增加、tau蛋白的過度磷酸化、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡、突觸丟失、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)炎癥伴腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的病理激活等。根據(jù)這些假說開發(fā)的化學(xué)藥物作用靶點單一、作用機制明確。2021年世界阿爾茨海默病報告會指出，已批準的AD藥物主要是改善癥狀，不可以減緩或阻止AD進展。中藥多系統(tǒng)、多途徑、多靶點起效的特征，或可為AD治療提供參考。祖國醫(yī)學(xué)認為，AD多因年老體衰、腦萎髓空、腎精虧虛、勞倦傷心，或因七情所傷，導(dǎo)致全身五臟功能失調(diào)，其發(fā)病部位在腦，但與其他臟腑病變有關(guān)，與西醫(yī)認為AD是一種病因復(fù)雜、病變涉及多靶點的觀點吻合。中醫(yī)從整體論治AD，使用中藥中多種成分作用于多個靶點，針對AD病因復(fù)雜、病變部位多樣的特點，多途徑發(fā)揮治療作用。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用治療AD的療效顯著，患者認知能力和全身功能得到明顯改善，藥物不良反應(yīng)少。因此，中西藥聯(lián)用可能為治療AD提供了可行的思路和方案。但中西藥聯(lián)用治療AD還只停留在部分臨床醫(yī)生經(jīng)驗用藥層面上，對其聯(lián)合應(yīng)用后的配伍效應(yīng)及作用機制研究報道較少見。本文對中西藥聯(lián)用治療AD的研究進行了綜述，旨在為臨床提供參考。

1 中醫(yī)學(xué)對AD的認識

中醫(yī)大多以癲狂、癡呆來描述一種神志異常的疾病，其癥狀有眩暈、健忘、耳鳴、精神呆滯等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中AD的臨床癥狀較接近。中醫(yī)認為，AD是非某一特定器官的問題，機體的臟腑功能紊亂、血瘀或痰凝均可導(dǎo)致AD，因此中醫(yī)常采用整體觀對AD患者進行治療[1]。中醫(yī)將AD分為6個亞型，分別是骨髓缺乏綜合癥、肝腎陰虛癥、脾腎陽虛癥、氣滯血瘀癥、痰阻清竅癥及心火肝火綜合癥。最近，《中醫(yī)臨床研究指南(試用版)》在前期基礎(chǔ)上加入定量描述疾病亞型的嚴重程度和簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[2]。

有研究顯示，銀杏葉提取物具有血管改善和神經(jīng)保護作用，其水提物可以抑制且中和Aβ誘導(dǎo)的細胞毒性，并通過調(diào)控相關(guān)蛋白的表達來降低腦部Aβ的沉積，從而達到防治AD的效果[3]。有研究指出，黃芪多糖不僅可改善小鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)，對模型大鼠病變的海馬區(qū)也有顯著改善作用，可提高模型動物學(xué)習記憶能力，發(fā)揮抗癡呆療效[4]。補益類中藥可改善癡呆鼠學(xué)習記憶能力，人參皂苷類成分可減輕模型大鼠海馬區(qū)損傷，從而對損傷的神經(jīng)起保護作用[5]。除了單味中藥外，還有復(fù)方或中西藥聯(lián)用制劑可通過調(diào)節(jié)Aβ和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方式，進而改善AD癥狀[6]。補益脾胃元氣方從脾論治AD，脾胃健運則神機清靈；醒腦益智組方通過抗顱內(nèi)氧化應(yīng)激來改善癡呆模型大鼠記憶能力[7]；加味開心散通過抑制腦部乙酰膽堿酯酶活性來改善癡呆小鼠的癥狀[8]。此外，黃連解毒湯、八味地黃丸、鉤藤散、腎氣丸等對AD也有較好的治療效果。

2 西醫(yī)學(xué)對AD的認識

AD的發(fā)病機制尚未形成定論，通常認為與神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、遺傳等因素相關(guān)[9]。一般認為AD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，Aβ的異常增加、tau蛋白的過度磷酸化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡、突觸丟失、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等，一定程度上均能參與AD的發(fā)生和發(fā)展[10]。

美國食品和藥品管理局(FDA)已批準5種藥用于提高AD患者認知功能。已批準的抗AD藥物被分為兩大類，即乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)。他克林是首個獲批的AChE抑制劑，但由于其肝毒性特別嚴重，目前治療中已不再使用。其余3種AChE抑制劑(多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏)可用于患有不同程度學(xué)習、記憶和行動能力障礙的AD患者[11]。AChE抑制劑通過抑制AChE活性，減少乙酰膽堿(ACh)水解，起到保護神經(jīng)元的作用。NMDARS是谷氨酸激活的離子通道之一，大量的谷氨酸會導(dǎo)致神經(jīng)毒性，損傷膽堿能系統(tǒng)。美金剛是NMDARS的拮抗劑，對AD患者有一定治療作用[12]。上述藥物作用靶點單一，單獨使用效果并不理想。

盡管上述4種藥物可用于緩解AD的癥狀，但并不能很好改善Aβ過度積累的現(xiàn)狀。根據(jù)Aβ假說，或許可通過某些藥物來抑制Aβ的過量積累來治療AD。有研究發(fā)現(xiàn)，增強α-分泌酶的活性或抑制γ-分泌酶有助于治療AD[10-12]。如semagacestat和tarenflurbil都是γ-分泌酶的抑制劑，在體內(nèi)、體外均可阻止Aβ形成。但semagacestat不是特異性抑制劑，有引起免疫系統(tǒng)破壞的風險[10-12]。此外，還有一些研究從其他角度來治療AD，如維生素E通過降低氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護神經(jīng)元的效果[13]。

3 中西藥聯(lián)用治療AD

中藥的多靶點、多途徑優(yōu)勢，結(jié)合西藥的針對性、靶向性特點，使得中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療AD時取得了顯著效果。采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療AD，療效確切、安全可靠。

3.1中藥與AChE抑制劑聯(lián)用 AChE抑制劑是目前常用于治療AD的西藥，其與中藥聯(lián)用治療AD具有較好效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，天智顆粒與多奈哌齊聯(lián)合治療AD的總有效率顯著高于單用多奈哌齊，兩藥聯(lián)用不僅可抑制AChE活性，還可改善患者腦部能量代謝、降低氧化應(yīng)激能力等[14]。有研究采用多奈哌齊聯(lián)合天麻鉤藤顆粒治療AD時發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)用組各項評分均優(yōu)于單用多奈哌齊組，此外，中西藥聯(lián)用組患者生活能力得到明顯改善，提示采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療AD在療效和安全性方面具有一定優(yōu)勢[15]。

3.2中藥與NMDARs受體拮抗劑聯(lián)用 NMDARs受體拮抗劑中的美金剛是常用來治療中、重度AD的西藥，其聯(lián)合中藥治療AD取得了較好療效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用美金剛聯(lián)合銀杏葉片治療AD，不僅可改善患者精神狀態(tài)和自理能力，同時聯(lián)用組行為學(xué)相關(guān)評定量表評分也優(yōu)于單用組[16]。有研究采用美金剛聯(lián)合血塞通滴丸治療AD，結(jié)果顯示，聯(lián)用組各項評分均優(yōu)于單用組，且不良反應(yīng)較少[17]。上述研究表明，中藥與西藥聯(lián)用不僅可提高療效，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3其他 由于每例患者癥狀不一，臨床醫(yī)生常根據(jù)患者情況，采用不同藥物優(yōu)化治療，包括抗抑郁、抗精神病、改善腦循環(huán)等。采用西藥與中藥補腎益髓養(yǎng)腦化痰湯聯(lián)合治療AD患者時，患者行動自理能力、語言表達能力等均有明顯改善，且療效優(yōu)于單用西藥治療組[18]。

4 銀杏酮酯-多奈哌齊聯(lián)用治療AD

4.1單用銀杏酮酯的優(yōu)劣勢 銀杏葉提取物是一種含有黃酮、萜內(nèi)酯和有機酸的混合物。銀杏酮酯片由銀杏葉提取物制備而成，其中至少含有24%的黃酮苷類和6%的萜內(nèi)酯類成分(銀杏內(nèi)酯A、B、C、J和白果內(nèi)酯)，常用于治療冠狀動脈硬化、心絞痛等[6,9]。據(jù)文獻報道，銀杏酮酯不僅對AD患者認知功能、精神狀態(tài)、語言表達和生活自理方面有改善作用，還可保護AD患者大腦免受氧化應(yīng)激和Aβ誘導(dǎo)的細胞凋亡的影響[19]。此外，銀杏酮酯還可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、增加腦膽堿能神經(jīng)元活性，并使海馬區(qū)的Ach受體正?；痆6,9,19-20]。臨床雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯不僅有治療輕、中度AD患者的作用，還能有效改善大腦機能[6,9,19-20]。銀杏葉提取物可以阻止或減緩癡呆或輕度認知功能障礙患者的認知惡化。目前，銀杏葉標準化提取物已在全球70多個國家注冊和銷售，其既可作為植物藥物，又可作為保健食品[21]。然而，該藥物尚未得到FDA批準，不能作為抗AD的主流藥物使用。

4.2單用多奈哌齊的優(yōu)劣勢 多奈哌齊是一種有效的可逆性AChE抑制劑，可改善輕、中度AD患者認知功能[22]。與未經(jīng)過治療的AD患者相比，多奈哌齊可減緩患者海馬萎縮[22]。多奈哌齊具有多種優(yōu)點，如半衰期長、藥物體內(nèi)過程不受進食影響、口服吸收相對較好等[23]。多奈哌齊最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、失眠、肌肉痙攣、水腫、疲勞、厭食等[23-25]。

4.3兩藥聯(lián)用的優(yōu)劣勢 隨機的臨床雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用組治療效果明顯優(yōu)于單用組[26]。一項針對80歲以上患者的臨床試驗顯示，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可顯著改善患者認知功能[27]。有研究顯示，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用組MMSE評分逐漸升高，提示兩藥聯(lián)用后彌補了單藥在治療上的不足，對患者認知、行為能力的改善效果趨優(yōu)[28]。動物試驗研究表明，在提高ACh水平、降低AChE活性方面，聯(lián)用組優(yōu)于單藥組，且單用多奈哌齊組優(yōu)于單用銀杏酮酯組[19]。銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可通過提高膽堿能功能，達到改善患者AD癥狀的效果。此外，體外抗膽堿酯酶活性試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組半數(shù)抑制濃度(IC50)顯著低于單用多奈哌齊組，印證了銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用后抗膽堿酯酶活性增強的結(jié)論[6,9,20]。研究表明，腦組織特別容易受到氧化應(yīng)激的影響，而腦部氧化損傷會進一步損害腦部神經(jīng)元，抗氧化劑可以保護人體免受自由基對腦部的氧化損傷，從而起到改善AD患者認知功能的作用[9,20]。有學(xué)者對銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用的體外、體內(nèi)抗氧化作用進行研究，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用后IC50值顯著低于單用銀杏酮酯，且兩藥聯(lián)用可顯著改善小鼠腦中超氧化物歧化酶和丙二醛的異常表達，提示兩藥聯(lián)用可能會增強銀杏酮酯抗氧化作用[6,9,20]。

有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯相較于多奈哌齊而言作用更溫和，服用多奈哌齊患者停藥后常會出現(xiàn)不良反應(yīng)，而服用銀杏酮酯患者則較少出現(xiàn)不良反應(yīng)。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單獨服用多奈哌齊相比，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用可減低不良反應(yīng)事件發(fā)生率[22-23]。提示，兩藥聯(lián)用時可有效降低單獨使用多奈哌齊時產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，銀杏酮酯和多奈哌齊聯(lián)用不僅可獲得更好的治療效果，且降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，使得臨床用藥更為安全。

5 小結(jié)與展望

盡管目前對AD的發(fā)病機制、臨床用藥研究頗多，但批準用于治療AD的藥物卻很少，更是缺乏特效治療藥物。西藥成分明確、作用靶點明確，但其不良反應(yīng)較大，長期服用可產(chǎn)生較大依賴性且不能減緩病程發(fā)展，在臨床上單獨使用時的療效并不理想。中藥具有多成分、多靶點作用、不良反應(yīng)小的特點，可長期服用，但中藥通常起效較慢?；谥小⑽麽t(yī)各自的優(yōu)缺點，中西醫(yī)結(jié)合治療可以兼顧二者特有的優(yōu)勢，起到良好的增效治療作用。因此，中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療AD有著較大的發(fā)展?jié)摿?，值得臨床進一步研究與推廣。

銀杏酮酯和多奈哌齊常用于治療AD，其中銀杏酮酯發(fā)揮著中藥多靶點、多途徑的優(yōu)勢，而多奈哌齊發(fā)揮著治療特異性、靶向性的優(yōu)勢，二者聯(lián)合使用減少了多奈哌齊的不良反應(yīng)，同時又促進了銀杏酮酯中有效成分對于AD的作用。目前，關(guān)于兩藥聯(lián)用增效的量比范圍、程度與相關(guān)機制等尚不清楚。在未來的研究中，可將先進的分析技術(shù)和研究方法運用到兩藥聯(lián)用增效的量效關(guān)系與相關(guān)機制研究中，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。