腎性骨病的診斷現(xiàn)狀與研究進(jìn)展述評*

歐三桃 熊琳

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科, 四川 瀘州 646000; 2.四川省腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 四川 瀘州 646000)

腎性骨病(Renal osteodystrophy, ROD)又稱腎性骨營養(yǎng)不良，是慢性腎臟病(Chronic kidney diseases, CKD)患者的常見并發(fā)癥，特指與CKD相關(guān)的骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常。根據(jù)骨組織形態(tài)學(xué)改變，ROD可分為高轉(zhuǎn)化型骨病，低轉(zhuǎn)化型骨病及混合性骨病等。骨轉(zhuǎn)換是影響骨質(zhì)量的重要因素，且高轉(zhuǎn)化型骨病和低轉(zhuǎn)化型骨病需采用完全不同的治療，因此準(zhǔn)確識別并判斷骨轉(zhuǎn)換類型成為診斷ROD的核心，本文就腎性骨病的診斷現(xiàn)狀及最新進(jìn)展做一述評。

1 骨活檢

目前，四環(huán)素雙標(biāo)記的髂骨骨活檢仍然是診斷和分類ROD的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。通過對骨組織形態(tài)學(xué)進(jìn)行分析，不僅可以獲得反映骨結(jié)構(gòu)和骨吸收的靜態(tài)學(xué)參數(shù)，還可以提供關(guān)于骨轉(zhuǎn)換和骨形成的動態(tài)學(xué)參數(shù)，對全面評估骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨質(zhì)量具有重要意義。基于上述優(yōu)勢，使用骨活檢診斷ROD無疑是指導(dǎo)ROD治療的最佳方法。但是，骨活檢是一項費用昂貴、技術(shù)難度高、可重復(fù)性差的侵入性操作，僅能在單個時間點上反映局部骨骼的代謝情況，不能評估患者全身骨代謝的動態(tài)變化。此外，對骨活檢結(jié)果的組織形態(tài)學(xué)分析需要非常深厚的專業(yè)知識，而目前國內(nèi)能開展骨活檢的中心也非常有限。因此，骨活檢在臨床上的實施受到極大的限制，而針對ROD的無創(chuàng)性診斷方法成為國內(nèi)外的研究熱點。

2 骨密度檢測

隨著腎臟疾病的進(jìn)展，CKD患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險增加[2]，故骨密度檢測常被用于評估ROD。雙能X線吸收法(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)可以測量單位面積的骨礦物質(zhì)密度，是臨床上檢測骨密度最常用的方法，具有方便快捷、無創(chuàng)的優(yōu)點，已被證實可以預(yù)測普通人群的骨折風(fēng)險，但DXA能否預(yù)測CKD患者的骨折風(fēng)險尚不確定[3]。研究[4]顯示高轉(zhuǎn)化型骨病與較嚴(yán)重的皮質(zhì)骨疏松有關(guān)，低轉(zhuǎn)化型骨病與較低的骨小梁體積和較薄的皮質(zhì)骨有關(guān)，而DXA不能區(qū)分皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨，也無法顯示骨微結(jié)構(gòu)的改變。此外，目前尚無研究表明在不同的ROD骨轉(zhuǎn)換類型之間，DXA測量的骨密度存在顯著差異，因此DXA并不能提供針對骨轉(zhuǎn)運狀態(tài)的有效信息。國內(nèi)有學(xué)者[5]提出，通過定量超聲測定法檢測足跟的骨密度對鑒別骨轉(zhuǎn)運類型有一定的幫助，但其研究樣本量較少，并且其骨轉(zhuǎn)運的界定是基于iPTH水平，而不是根據(jù)明確的骨活檢組織學(xué)證據(jù)。外周定量計算機斷層掃描(Peripheral quantitative computed Tomography, pQCT)能較好地鑒別皮質(zhì)骨和小梁骨以及評估骨的幾何性質(zhì)，理論上比DXA更有優(yōu)勢。然而，pQCT在CKD腎性骨病中的應(yīng)用也僅有少量的觀察性研究[6-7]，有限的資料尚不能表明pQCT對ROD的診斷價值。高分辨率外周定量CT(High-resolution peripheral QCT, HR-pQCT)較pQCT分辨率更高，可以更深入地評估骨微結(jié)構(gòu)和量化骨密度[8]。遺憾的是，盡管pQCT和HR-pQCT可能是評估骨密度、骨微結(jié)構(gòu)、骨強度及骨質(zhì)量更準(zhǔn)確的方法，但在預(yù)測骨折風(fēng)險方面，pQCT和HR-pQCT相對于DXA的額外價值尚未得到證實。高分辨率磁共振成像(High-resolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)在一定程度上也被用于評估ROD，它可以產(chǎn)生皮質(zhì)骨和小梁骨質(zhì)量、骨微結(jié)構(gòu)和骨強度機械特性的三維圖像，被認(rèn)為是“虛擬骨活檢”[9]。然而，運動偽影、采集時間和信噪比等影響圖像質(zhì)量的技術(shù)問題及高昂的成本因素等限制了該技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用[10]，目前也缺乏有關(guān)HR-MRI用于預(yù)測CKD患者骨折風(fēng)險及評估ROD的縱向研究。總之，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，骨微結(jié)構(gòu)的診斷得到了很大的提升，但骨密度檢查尚不能提供有關(guān)ROD骨轉(zhuǎn)換的有用信息，未來還需要進(jìn)一步的研究。

3 骨代謝標(biāo)志物

骨代謝標(biāo)志物是骨組織吸收及合成過程中的代謝產(chǎn)物，可分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評價的重要指標(biāo)。中國2018版CKD-MBD指南推薦對于CKD G3a～G5期患者，有條件的情況下可檢測骨代謝標(biāo)記物，來評估骨病的嚴(yán)重程度[11]。常用的骨代謝標(biāo)志物有全段甲狀旁腺激素(Intact parathyroid hormone, iPTH)、骨特異性堿性磷酸酶(Bone alkaline phosphatase, BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(Tartrate-resistant acid phosphatase5b, TRACP-5b)等。

iPTH是慢性腎臟病患者骨重塑的重要調(diào)節(jié)因子，也是目前臨床上最常使用的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。根據(jù)KDIGO指南建議的iPTH水平分層，Sprague等[12]發(fā)現(xiàn)iPTH低于正常值上限的2倍鑒別低和非低骨轉(zhuǎn)換的敏感性和特異性分別為65.7%和65.3%，iPTH高于正常值上限的9倍鑒別高和非高骨轉(zhuǎn)換的敏感性和特異性分別為37.0%和85.8%。由此可見，iPTH預(yù)測骨轉(zhuǎn)換的敏感性和特異性存在沖突，一方面可能與PTH的生物學(xué)變異性、個體間差異以及種族有關(guān)[13-14]；另一方面由于骨轉(zhuǎn)換是一個相當(dāng)緩慢的動態(tài)持續(xù)過程，而iPTH水平可能受到低鈣、高磷、藥物及其他因素的影響而在短時間內(nèi)發(fā)生較大的波動。因此，KDIGO指南建議使用iPTH的變化趨勢而不是單一時間點的測量值來指導(dǎo)ROD的臨床決策[1]。此外，iPTH 水平包括了1-84PTH、7-84PTH等不同的片段，且兩者可能具有相反的生物學(xué)作用。已有研究報道單獨檢測1-84 PTH[15]及1-84 PTH/ 7-84 PTH的比值[16-17]對骨轉(zhuǎn)換的預(yù)測價值，但現(xiàn)有的結(jié)論尚存在爭議，檢測1-84 PTH對評估骨轉(zhuǎn)換是否具有實質(zhì)性的改善尚不明確。因此，1-84 PTH/ 7-84 PTH 比值可能并非判斷骨轉(zhuǎn)換適宜的指標(biāo)。

BALP作為反映成骨細(xì)胞活性的骨形成標(biāo)志物，與iPTH一起被KDIGO指南推薦用于評估CKD G3a-G5D患者的ROD[1]。然而，迄今為止一項骨活檢樣本量最大的研究表明，BALP預(yù)測骨轉(zhuǎn)換的能力與iPTH相似，曲線下面積(Area under curve, AUC)介于0.7～0.8之間，聯(lián)合iPTH和BALP并不能顯著提高診斷骨轉(zhuǎn)換的能力[12]。TRACP-5b生物學(xué)變異較小，且不受腎功能和透析的影響，是反映骨吸收的良好標(biāo)志物，但目前關(guān)于TRACP-5b在CKD患者中的應(yīng)用也很少，尚缺乏經(jīng)骨活檢證實的使用TRACP-5b預(yù)測ROD骨轉(zhuǎn)換的證據(jù)。其他骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，如反映骨形成的I型前膠原C-末端肽/N-末端肽，反映骨吸收的I 型膠原交聯(lián)C-末端肽/N-末端肽，不僅缺乏組織特異性，而且受到腎小球濾過率降低和晝夜節(jié)律性的影響[18-19]，對ROD骨轉(zhuǎn)換的預(yù)測價值仍處于探索之中。因此，無論是單一使用iPTH還是同時聯(lián)合其他骨代謝標(biāo)志物，均不能很好地鑒別骨轉(zhuǎn)換類型。鑒于骨代謝標(biāo)志物在臨床上使用較為廣泛，未來需要對各種骨代謝標(biāo)志物的檢測方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，在此基礎(chǔ)上開展多中心的研究，同時結(jié)合骨活檢的組織形態(tài)學(xué)結(jié)果，以進(jìn)一步提升使用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物診斷ROD的實用性。

4 核素骨顯像

核素骨顯像作為診斷骨骼疾病的重要方法，不僅可以清晰地顯示全身骨骼的形態(tài)改變，還可以定量評估局部骨骼的血流和代謝情況，在診斷骨骼疾病方面具有無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)、檢查范圍廣及可重復(fù)性高等優(yōu)點。锝99m標(biāo)記的亞甲基二膦酸鹽(99mTc- MDP)是目前最常用的骨顯像劑，可以通過化學(xué)吸附與骨骼中的羥基磷灰石晶體結(jié)合，也可以通過有機基質(zhì)結(jié)合方式與未成熟的骨膠原結(jié)合，應(yīng)用γ相機和單光子發(fā)射計算機斷層顯像(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)即可使骨骼顯像。當(dāng)骨代謝旺盛、血流量增加或成骨細(xì)胞活躍形成新骨時，攝取骨顯像劑增多呈現(xiàn)為放射性濃聚增強的“熱”區(qū)；當(dāng)局部骨組織血流減少或出現(xiàn)病理性溶骨病變時，攝取骨顯像劑減少則表現(xiàn)為放射性稀疏缺損的“冷”區(qū)，據(jù)此為各種骨骼疾病提供診斷依據(jù)。目前已有99mTc-MDP全身骨顯像用于診斷MHD患者ROD的報道，并認(rèn)為定量骨顯像是評價MHD患者骨代謝靈敏且實用的方法[20-21]。

18F-NaF 是一種正電子型的親骨性顯像劑，其顯像原理與99mTc-MDP 類似，但是與99mTc-MDP相比，18F-NaF血漿清除率更快，骨組織攝取分?jǐn)?shù)更高，藥代動力學(xué)特征更好[22-23]。此外，與平面顯像的SPECT不同，PET /CT是一種同時將PET反映的功能信息與CT提供的精細(xì)解剖學(xué)影像融合在一起的三維顯像技術(shù)。因此18F-NaF PET/CT具有更高的骨攝取率和空間分辨率，能呈現(xiàn)出更高質(zhì)量的骨顯像，較99mTc-MDP SPECT更靈敏和特異[24-25]，從而引起了研究者們極大的興趣。

1993年Messa C團(tuán)隊[26]利用三室模型和Patlak圖解分析，首次定量評估了ROD患者骨骼[18F]氟離子動力學(xué)與血清生化指標(biāo)和骨組織形態(tài)計量學(xué)的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)[18F]氟離子在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)骨結(jié)合室中的凈輸運速率明顯高于正常人和低骨轉(zhuǎn)換患者，并與血清PTH、ALP、靜態(tài)骨組織參數(shù)骨表面面積、侵蝕骨周長和動態(tài)骨組織參數(shù)骨形成率顯著相關(guān)。這表明使用18F氟化物PET掃描可以區(qū)分骨轉(zhuǎn)換類型，并可以定量評估骨細(xì)胞活性。隨后，一項研究使用18F-氟化物PET骨顯像定量測定了MHD患者多個骨骼部位對18F-氟化物的骨血漿清除率，發(fā)現(xiàn)對經(jīng)骨活檢診斷的無動力骨病患者，腰椎對18F-氟化物的骨血漿清除率經(jīng)骨礦物表面密度校正后與反映骨形成的重要動力學(xué)參數(shù)骨礦物質(zhì)沉積率顯著相關(guān)[27]。最近，Aaltonen等[28]研究了26例MHD患者18F-NaF PET 骨顯像與骨組織形態(tài)學(xué)參數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示腰椎和髂嵴對18F-NaF的平均凈攝取率與大多數(shù)骨組織形態(tài)計量學(xué)參數(shù)均顯著相關(guān)。當(dāng)骨轉(zhuǎn)換通過骨形成率和激活頻率確定時，氟化物活性診斷低轉(zhuǎn)換骨病的AUC為0.82，優(yōu)于AUC為0.64的PTH。當(dāng)氟化物活性截止值為0.04 mL/min/ml時，鑒別低骨轉(zhuǎn)換與非低骨轉(zhuǎn)換的敏感性為76%，特異性為78%，陽性預(yù)測值為87%，陰性預(yù)測值為64%。同時也很好地識別出經(jīng)骨活檢確診的3例高骨轉(zhuǎn)換骨病患者。因此，該研究認(rèn)為18F-NaF PET可能是鑒別MHD患者低轉(zhuǎn)換骨病較好的無創(chuàng)性診斷方法。

臨床實踐中，我們的研究團(tuán)隊收治了一名伴明顯骨痛的MHD患者，合并嚴(yán)重的SHPT，該患者行18F-NaF PET/CT全身骨顯像。圖像可見放射性18F-NaF攝取普遍增高，其中顱骨和下頜骨彌漫性放射性濃聚表現(xiàn)為“黑顱征”，胸骨放射性攝取增多表現(xiàn)為“領(lǐng)帶征”，肋骨和肋軟骨連接處對稱性點狀放射性攝取濃聚呈串珠狀，并呈現(xiàn)出經(jīng)典的四肢長骨和中軸骨顯影明顯的“超級骨顯像”。此外，還能清晰地顯示出全身廣泛的骨質(zhì)密度不均勻，結(jié)構(gòu)不規(guī)則等，上述表明該患者全身骨骼代謝活躍伴部分骨質(zhì)吸收破壞，纖維囊性骨炎，結(jié)合其明顯升高的血清iPTH水平及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，考慮為高轉(zhuǎn)換型ROD[29]。還有文獻(xiàn)報道定量18F-NaF PET成像具有區(qū)分特定骨骼部位對治療效果反應(yīng)的優(yōu)勢，這為研究骨代謝提供了一種新的方法[30-32]。綜上所述，18F-NaF PET/CT作為一種非侵入性的成像技術(shù)，一次顯像即可較好地定性及定量評估全身及局部骨骼代謝情況，有助于ROD的診斷及骨轉(zhuǎn)換分類。盡管現(xiàn)有研究的樣本量較少，相關(guān)證據(jù)還很有限，但18F-NaF PET/CT骨顯像在評估ROD骨轉(zhuǎn)換異常方面具有潛在的臨床意義，未來有必要通過更多的臨床研究來確定該技術(shù)對診斷ROD的應(yīng)用價值。

5 小結(jié)與展望

如何診斷ROD尤其是準(zhǔn)確判斷ROD的骨轉(zhuǎn)換類型，至今仍是腎科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的診斷手段無論是骨活檢、骨密度還是骨轉(zhuǎn)換代謝標(biāo)志物等，均存在一定的不足和局限性。而采用99mTC-MDP作為顯影劑的骨顯像技術(shù)可一次性顯示全身骨顯像，但不能準(zhǔn)確定位病灶且無法提供病灶的精細(xì)解剖學(xué)特征，與部分具有相似骨顯像表現(xiàn)的其他骨病在鑒別診斷上存在一定困難。

新型的骨顯像技術(shù)18F-NaF PET/CT是一種將功能性和解剖學(xué)影像聯(lián)合用于診斷骨骼疾病的手段，融合了PET圖像提供的代謝信息、CT圖像的解剖定位和18F-NaF的親骨特性等優(yōu)勢，能夠早期全面地評價ROD，特別是在骨轉(zhuǎn)換方面可以提供多元、直觀的診斷信息，有助于臨床制定合理的治療措施。未來18F-NaF PET/CT骨顯像可能在ROD診斷尤其是評估骨轉(zhuǎn)換方面發(fā)揮重大價值，有望成為診斷ROD和療效監(jiān)測的良好手段。