前列腺炎、前列腺纖維化、下尿路癥狀相關(guān)性的研究進(jìn)展

邱東，孫樹本

前列腺炎是成年男性的常見病，研究發(fā)現(xiàn)約有15%的男性會(huì)在人生中的某個(gè)時(shí)間段因前列腺炎樣癥狀而煩惱，也有相關(guān)學(xué)者認(rèn)為這個(gè)比例高達(dá)50%[1]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國(guó)15 ～60 歲男性中有前列腺炎樣癥狀的比例為8.4%[2]。前列腺炎患者除了疼痛不適外，還可出現(xiàn)下尿路癥狀（LUTS），包括尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多及排尿不暢等。過(guò)去往往會(huì)用繼發(fā)于前列腺炎的前列腺體積增大及其導(dǎo)致的膀胱出口阻力增加來(lái)解釋上述癥狀。但臨床上有部分前列腺炎患者在其前列腺體積正?；蛏源蟮那闆r下出現(xiàn)LUTS[3]，因此需要進(jìn)一步研究前列腺炎與LUTS 之間的相關(guān)機(jī)制。

研究顯示前列腺纖維化可作為獨(dú)立因素引發(fā)LUTS[4]，但目前具體機(jī)制尚未明確。Greer 等[5]發(fā)現(xiàn)LUTS 患者相比對(duì)照組有50 個(gè)蛋白存在表達(dá)差異，且其中大部分蛋白參與炎癥和纖維化途徑。在慢性前列腺增生（BPH）/LUTS 患者的前列腺標(biāo)本中炎癥浸潤(rùn)非常常見，LUTS的嚴(yán)重程度也與炎癥程度呈正相關(guān)，且術(shù)后癥狀依舊存在，需要藥物繼續(xù)控制[6]。這些研究結(jié)果都提示前列腺炎、前列腺纖維化與LUTS之間有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，并且前列腺炎癥明顯在前列腺纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。Wong等[7]在大腸桿菌誘導(dǎo)慢性細(xì)菌性前列腺炎的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，用抗生素恩諾沙星治療兩周后，可根除細(xì)菌感染，并消退炎癥和降低膠原含量，表明炎癥引發(fā)的前列腺纖維化至少是部分可逆的。本文基于已發(fā)表的文獻(xiàn)介紹前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間的相關(guān)性，討論前列腺炎誘導(dǎo)纖維化繼而引發(fā)LUTS的潛在機(jī)制，為緩解前列腺炎患者的LUTS 癥狀提供參考。

1 前列腺炎與纖維化

慢性炎癥造成的組織細(xì)胞損傷，會(huì)引發(fā)異常的愈合反應(yīng)，最終形成纖維化。纖維化反應(yīng)的主要表現(xiàn)是成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，繼而導(dǎo)致組織硬度增加，彈性和順應(yīng)性降低[8-9]。所以在給BPH 患者進(jìn)行前列腺按摩時(shí)，往往能感覺到其前列腺質(zhì)地偏硬。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指細(xì)胞從上皮表型向間充質(zhì)表型（包括成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)化的過(guò)程，主要表現(xiàn)為間質(zhì)標(biāo)志物如膠原蛋白-I、纖維連接蛋白、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1 和-平滑肌肌動(dòng)蛋白等表達(dá)增強(qiáng)，上皮標(biāo)志物如E-鈣粘蛋白、緊密連接蛋白和細(xì)胞角蛋白的大量減少[10]。在許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的慢性纖維化疾病中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TGF- ）表達(dá)增加。TGF- 應(yīng)該是目前纖維化信號(hào)通路中認(rèn)識(shí)最充分的細(xì)胞因子，可能處于纖維化途徑的中心位置。TGF- 可通過(guò)激活Smad、Wnt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及Notch等信號(hào)，調(diào)節(jié)多種機(jī)制導(dǎo)致促纖維化因子表達(dá)上調(diào)，繼而引發(fā)EMT、膠原含量增加，從而促進(jìn)纖維化[11]。鄺世航等[12]在BPH 患者的前列腺液中發(fā)現(xiàn)TGF- 表達(dá)明顯升高，且與慢性前列腺炎癥狀指數(shù)（NIH-CPSI）呈正相關(guān)。因此，對(duì)于經(jīng)久不愈的前列腺炎伴L(zhǎng)UTS患者，針對(duì)TGF- 相關(guān)通路的抗炎和抗纖維化治療可能是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

2 影響前列腺炎、纖維化和LUTS的相關(guān)因素

2.1 肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)疾病 代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，包括中心性肥胖、胰島素抵抗、炎癥、心血管疾病和高血糖等[13]。已有大量高質(zhì)量的流行病學(xué)研究證實(shí)了代謝綜合征與與促纖維化的炎癥以及LUTS之間的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)前列腺高膠原含量與和高體質(zhì)量指數(shù)存在正相關(guān)[14-15]。Gharaee-Kermani 等[16]通過(guò)給SAMP6 和AKR/J小鼠飼以高脂飲食發(fā)現(xiàn)，這些小鼠出現(xiàn)了飲食誘導(dǎo)的肥胖和 2 型糖尿?。═2DM），同時(shí)伴有白色脂肪組織（WAT）增多、前列腺炎、尿道前列腺部纖維化以及排尿功能障礙。肥胖人群中WAT顯著增多，WAT可分泌一系列脂肪因子，包括白細(xì)胞介素、CC和CXC型趨化因子等炎癥介質(zhì)，以及TGF-[17-18]。Saha 等[19]在肥胖HiMyc 小鼠的前列腺周圍WAT和腹側(cè)的前列腺組織中，檢測(cè)到CXCL12 顯著上調(diào)，其受體CXCR4和CXCR7 的表達(dá)增加。有研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12 可在體外刺激前列腺上皮和成纖維細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，CXCR4 在中/重度LUTS 患者的尿道周圍組織中表達(dá)顯著增加[20-21]。Macoska 等[22]研究表明，通過(guò)阻斷高脂飲食小鼠的CXCL12/CXCR4軸，可抑制由肥胖引發(fā)的前列腺膠原增多和排尿功能障礙，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，使用CXCR4 的抑制劑AMD3100 處理人前列腺成纖維細(xì)胞可阻斷CXCR4 介導(dǎo)的下游信號(hào)，繼而抑制肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[23]。同時(shí)令人意外的是，他們還證明了CXCL12/CXCR4 途徑可在不依賴TGF- /TGF- R 信號(hào)通路的情況下，促進(jìn)與纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)[23]。這些結(jié)果表明，或許可通過(guò)靶向CXCL12/CXCR4 軸來(lái)預(yù)防或治療與肥胖、代謝相關(guān)的前列腺炎和前列腺纖維化，及由此引起的LUTS 癥狀。

2.2 長(zhǎng)期吸煙或盆腔放療后的氧化應(yīng)激 正常情況下，機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生、清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。細(xì)胞正常代謝所產(chǎn)生的活性氧（ROS）會(huì)被超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX）等內(nèi)源性抗氧化酶和非酶類抗氧化劑如還原型谷胱甘肽（GSH）清除[24]。研究顯示，長(zhǎng)期的香煙煙霧（CS）暴露會(huì)抑制SOD、CAT和GPX 的活性，降低GSH 的水平，同時(shí)使氧化應(yīng)激指標(biāo)（如丙二醛和氧化型谷胱甘肽）的含量增加，并最終顯著削弱前列腺整體的抗氧化水平[25]。HH 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞活動(dòng)、生物學(xué)過(guò)程和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Guo 等[26]的研究認(rèn)為吸煙會(huì)激活HH 信號(hào)途徑，引起炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8 和TNF- 的表達(dá)增加，繼而誘導(dǎo)氣道炎癥。HH 途徑可通過(guò)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌蛋白-1（Gli-1）轉(zhuǎn)錄因子激活一系列靶基因（如Snail）促進(jìn)細(xì)胞增殖、膠原生成和EMT[27]。Chen 等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素可通過(guò)抑制CS激活的HH 信號(hào)通路及其相關(guān)靶基因的表達(dá)減少前列腺的氧化應(yīng)激和炎癥，阻止前列腺膠原沉積、EMT 和纖維化。

放射治療是前列腺癌患者的常用治療手段。有研究數(shù)據(jù)表明，接受放療的前列腺癌患者中約有50%會(huì)出現(xiàn)LUTS[28]。輻射誘導(dǎo)纖維化指的是輻射照射后即刻產(chǎn)生的ROS 會(huì)驅(qū)動(dòng)正常的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[29]。核因子紅系2 樣蛋白2（NRF2）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，是大部分細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子[30]，可激活重要的抗氧化因子NQO1 和SOD2。Huai 等[31]發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活NRF2/NQO1 信號(hào)通路，下調(diào)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物和促炎促纖維化因子的表達(dá)，可抑制博萊霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和肺纖維化。Katikireddy 等[32]的研究數(shù)據(jù)顯示，NQO1 的缺失將加劇細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，同時(shí)顯著上調(diào)Snail 表達(dá)水平，誘導(dǎo)EMT更早出現(xiàn)。Hosoki 等[33]觀察到SOD2 在Hela細(xì)胞中可抑制電離輻射引起線粒體中ROS增多，并調(diào)節(jié)抗輻射基因的表達(dá)，從而減少輻射傷害。Shrishrimal 等[34]研究表明，MnTE-2-PyP通過(guò)激活NRF2通路，上調(diào)NQO1 和SOD2 表達(dá)，阻止輻射誘導(dǎo)前列腺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，在缺失NRF2 基因時(shí)，這種轉(zhuǎn)化無(wú)法被阻止。往往可能會(huì)把盆腔放療后出現(xiàn)的LUTS 歸因于放射性膀胱炎，但上述研究提醒輻射對(duì)于前列腺和尿道的影響也不容忽視。

2.3 ADT ADT 是治療晚期前列腺癌的的一線方案。Washino 等[35]的前瞻性研究顯示，ADT能夠顯著減小前列腺癌患者的前列腺總體積，改善伴發(fā)的中重度LUTS 癥狀，卻使有輕度LUTS 的患者夜尿次數(shù)明顯增加。同樣的，Akpayak等[36]針對(duì)因晚期前列腺癌導(dǎo)致的LUTS的研究顯示，ADT可改善患者的尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）和IPSS 相關(guān)生活質(zhì)量，但仍有部分患者的LUTS 持續(xù)存在。Peng 等[37]在腎小球系膜細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺能啟動(dòng)凋亡、炎癥和纖維化等多條信號(hào)通路，并推測(cè)由此造成細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)后雖然前列腺腺體會(huì)出現(xiàn)萎縮，但前列腺腹側(cè)組織中TGF- mRNA 水平和前列腺尿道周圍組織中膠原纖維密度增加[38-39]。Guinan等[40]發(fā)現(xiàn)接受ADT后，人前列腺組織會(huì)出現(xiàn)明顯的炎癥浸潤(rùn)和纖維化。Cai 等[41]認(rèn)為，ADT 可通過(guò)TGF- 途徑和Wnt 途徑，降低上皮標(biāo)志物表達(dá)和增強(qiáng)間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)，誘導(dǎo)EMT，最終促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移。綜上所述，ADT 在某種程度上會(huì)誘導(dǎo)前列腺炎癥、前列腺纖維化和LUTS 的發(fā)生，相關(guān)機(jī)制還需要大量研究來(lái)證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

代謝、氧化損傷、接受ADT 等各種因素導(dǎo)致的前列腺組織炎癥可引起前列腺纖維化，并與LUTS 有著明顯聯(lián)系。對(duì)于臨床上服用1 受體阻滯劑效果不佳的前列腺炎伴L(zhǎng)UTS 患者，抗炎抗纖維化是個(gè)潛在的治療方向。目前針對(duì)前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間聯(lián)系的研究并不多，相關(guān)機(jī)制也未十分明確。其他疾病中抗纖維化的藥物，也往往是針對(duì)下游途徑的單一靶點(diǎn)，且效果有限。因此，開發(fā)針對(duì)啟動(dòng)纖維化的炎癥信號(hào)或者炎癥-纖維化途徑多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，會(huì)是應(yīng)對(duì)目前困局的策略。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和老齡化逐漸加重，吸煙、肥胖、糖尿病、良性前列腺增生及前列腺癌等人群越來(lái)越多，針對(duì)上述人群的LUTS 治療，除了1 受體阻滯劑等常規(guī)治療外，還應(yīng)阻斷與前列腺炎、前列腺纖維化相關(guān)的信號(hào)通路。