張曉婷 于 韜

中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院(遼寧 沈陽 110042)

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一。以往的文章報道,乳腺癌是導致我國45歲以下年輕女性癌癥死亡的主要原因[1]。對于每年診斷為局部進展期乳腺癌的患者,盡快接受有效的治療勢在必行。這些患者處于一個關鍵的臨床時刻:腫瘤直徑大于5cm,累及皮膚、胸壁,或固定腋窩淋巴結,或疾病擴散至同側乳腺內或鎖骨上淋巴結,但還沒有進一步的轉移[2]。即使進行了手術治療,大多數(shù)局部進展期乳腺癌患者仍會發(fā)展為遠處轉移。近年來,新輔助化療(NAC)[3]成為局部進展期乳腺癌患者術前非常重要的一種治療方法,它的主要作用是縮小腫瘤的體積,降低腫瘤的分期,使不能通過手術切取的病灶縮小為可以通過手術切除,或者提高乳腺癌患者的保乳率,同時可在治療期間評估化療反應及長期預后[4]。乳腺癌病灶具有內部異質性的特點,其化療因分子分型等多種原因會產生不同的效果[5]。以往評價NAC 療效的常用方法包括超聲、磁共振(MRI)、病理等[6-9],但超聲和MRI受醫(yī)生的主觀經驗影響;病理完全緩解(pCR)是最廣泛使用的替代終點,其定義是乳腺和淋巴結中沒有殘留的浸潤性腫瘤細胞。但需要通過術后的組織確定,無法提前判定NAC是否有效,常常會耽誤患者的治療時機。那么,考慮到化療的不良反應,臨床迫切需要一種方便、準確、不受醫(yī)生主觀經驗影響的方法來預測乳腺癌對NAC的反應。為解決這一難題,影像組學的研究進入大眾視野。

1 影像組學的定義

影像組學(Radiomics)是荷蘭學者Lambin等[10]于2012年首次提出,從標準醫(yī)療圖像中高通量篩選出肉眼不可見的特征,能夠提取數(shù)據(jù)并應用于臨床,為臨床醫(yī)生提供更加精準的技術,以提高診斷、預后和預測的準確性,它在癌癥研究中越來越重要。影像組學區(qū)別于其他影像學方法,是一種多學科交叉、多種成像方式相互結合的技術,其主要步驟包括:(1)病灶圖像的采集;(2)病灶感興趣區(qū)域(ROI)的標定;(3)高通量影像組學特征分割和提取;(4)統(tǒng)計學分析和預測模型建立。

近年來,越來越多的學者通過MRI、超聲、X線、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)等方面來研究影像組學在疾病診斷方面的應用[11-13]。同時,它們在新輔助化療方面的應用也越來越受到大家的重視。

2 影像組學在評價NAC療效中的應用

2.1MRI在評價NAC療效中的應用 自影像組學這一概念提出以來,MRI組學占據(jù)著舉足輕重的地位,多參數(shù)MRI組學在評價NAC療效方面受到廣泛關注,也取得了一些進展。注入對比劑后,在動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI)中可以清晰的顯示癌灶,并可以確定腫瘤相關血管的性質和血流動力學特征,較其他影像學方法更能準確反映腫瘤病灶的生長情況[14]。擴散加權成像(DWI)通過觀察組織水分子的擴散程度,可以確定腫瘤組織內部的特征,有研究證明可用于對NAC化療反應的評估[15]。Eun Na Lae[16]等人回顧性分析了136名乳腺癌患者新輔助化療前期和中期的MRI圖像,對對比增強T1加權、T2加權、擴散加權和表觀擴散系數(shù)(ADC)進行紋理分析,使用不同分類器篩選出18個紋理特征,構建的預測模型中,隨機森林模型的NAC中期增強T1加權紋理特征在預測pCR時具有更好的診斷性能,與T2加權相比,具有較高的AUC(0.82 vs 0.58;P<0.01)。同時還得出前期MRI峰度與乳腺癌NAC后的pCR具有相關性的結果,峰度反映了像素信號強度直方圖分析的峰值度,被認為可以提供組織微觀結構的信息。隨機森林的ssf6和ssf2的峰度和ssf6的熵值三個最重要特征的紋理參數(shù)可以為預測pCR提供足夠的信息,ssf2的偏度表現(xiàn)出負性相關,這意味著它在pCR的預測中起著不利的作用。宋[17]等人從提取的新輔助化療四個周期后的306個動態(tài)對比增強 MRI特征中,通過十折交叉驗證法及最小絕對收縮與選擇算子算法篩選出8個最優(yōu)特征,同時和分子分型等因素構建聯(lián)合模型來預測乳腺癌新輔助化療后非病理完全緩解(non-pCR),得到了較高的的AUC、敏感度及特異度,提示分子分型等臨床因素對于不同患者的新輔助化療療效存在影響。這與之前的研究結果一致[18]。Bitencourt Almir G.V.[19]等人基于MRI的放射組學預測HER2過表達乳腺癌NAC后的病理反應,預測HER2腫瘤內表達水平的最終模型使用了三個MRI參數(shù)(兩個臨床參數(shù)[病變類型和多灶性]和一個放射組學參數(shù)[大區(qū)域強調]),敏感性為99.3%,特異性為81.3%,診斷準確率為97.4%;預測pCR的模型包括6個MRI參數(shù)和2個臨床參數(shù)(病變類型和大小)和4個放射組學參數(shù)(方差、一級熵、第90百分位和區(qū)域長度方差),敏感性為87.4%,特異性為81.6%,診斷準確率為85.1%。這些結果優(yōu)于僅使用臨床參數(shù)(包括腫瘤大小、病變類型、多灶性和淋巴結狀態(tài)、ER狀態(tài)和年齡)建立的最佳模型(P=0.029)。在乳腺癌中,腫瘤內HER2的病理異質性與較差的預后相關,MRI組學提供了比目前的臨床-病理和生物預測指標更高的預測價值,并可能用于對患者進行個體化治療,此研究就是很好的證明。以往的研究大部分都關注病灶的影像信息,Nathaniel M.Braman[20]等人回顧性研究分析了從腫瘤內和腫瘤周邊提取的T1加權DCE-MRI的99個紋理特征,構建了預測模型,訓練集AUC為0.78±0.030,獨立測試集AUC為0.74。不同的分子分型和分類器可以使pCR的預測得到改進。表明通過結合瘤內和瘤周放射組學方法,可以成功地通過NAC前的DCE-MRI預測是否達到pCR。這一研究將瘤周圖像包括在內,改善了病灶不規(guī)則帶來的弊端,更加豐富了圖像信息。

2.2超聲在評價NAC療效中的應用 超聲組學在評價NAC療效方面的研究也在近年來受到大家的關注。Quiaoit Karina[21]等人使用定量超聲(quantitative ultrasound QUS)和紋理分析來評估局部進展期乳腺癌對NAC的反應,對于所有的模型,當基線QUS特征分別與第1周和第4周結合時,SVM-RBF分類模型的預測精度、AUC值最高,都是81%、0.87。結果優(yōu)于常規(guī)超聲[22]。QUS顯示的參數(shù)能夠判斷微觀結構及生物動力學特征等情況,傳統(tǒng)的超聲主要依靠形態(tài)學特征進行成像,但它不能捕獲大量內部組織結構的信息。定量光譜特征作為一階成像特征,在細胞水平上受到散射體大小、形狀、組織等因素的影響,通過紋理分析(二級特征)組學方法可以挖掘更多與瘤內異質性相關的圖像信息。將QUS與組學結合在預測腫瘤化療療效、預后等方面可以發(fā)揮出其更大的診斷價值。李[23]等人回顧性分析53例接受NAC的患者,共提取1044個組學特征,其中包括42個直方圖特征,10個紋理特征,9個形狀特征,432個灰度共生矩陣,540個灰度游程長度矩陣,11個灰度級大小區(qū)域矩陣,最終篩選出6個灰階超聲的聲像圖組學特征建立模型來預測乳腺癌新輔助化療效果的應用價值,該模型預測乳腺癌NAC后臨床應答的AUC為0.88[95%CI(0.78,0.99)],敏感度0.88,特異度0.81。6個組學特征中,有3個是灰度共生矩陣,其在預測新輔助化療療效方面的研究并不常見,未來可作為一個研究的方向。該研究提取的影像組學特征可以得到灰階超聲肉眼看不到的信息,為臨床治療決策提供更加精確的參考。Jiang[24]等人提取出289個NAC前和NAC后的的超聲組學特征,采用最小冗余最大相關算法和最小絕對收縮和選擇算子回歸進行特征選擇,篩選出5個NAC前和7個NAC后的特征,與獨立的臨床病理特征構建深度學習放射學諾莫圖,AUC為0.94。同時該研究得出HER2+患者的pCR率明顯高于HR+/HER2-和三陰的患者。表明超聲組學既能預測乳腺癌患者對NAC的反應,同時又能區(qū)分不同分子分型的乳腺癌患者。

2.3PET/CT評價NAC療效中的應用 近年來,一些學者也逐漸開始研究PET-CT在評價NAC療效方面的應用。Antunovic[25]等人分析79名接受NAC患者PET/CT圖像的一階、二階和高階影像特征,共建立了四個模型。模型一包括臨床資料,病理生物學特征,一級影像特征,模型二包括一個二階高級成像特征和兩個高階成像特征及模型一的特征。另外兩個模型使用兩個閾值(即模型3為0.5,模型4為0.4)用于預測因子的選擇,模型3、4的實際AUC值分別為0.70和0.73,與模型1(0.71)和模型2的AUC值接近(0.72),所有模型顯示了有限的鑒別性能,可能是由于樣本量小。但是也得出了HER2+模型和三陰模型的患者比管腔型模型的患者更有可能發(fā)生pCR的結論。表明PET影像學特征可作為局部晚期乳腺癌患者pCR的潛在預測因子,同時可以區(qū)分不同分子分型患者的pCR率。Ha[26]等人采用無聚類方法分析了PET-CT代謝組學的紋理特征,將其分為三個腫瘤簇(TC),TC II具有中等的腫瘤代謝體積(MTV)、高的最大標準攝取值(SUVmax)和高的腫瘤內異質性(ITH),是pCR的獨立預測因子。在生存分析中,TC I具有高MTV、高SUVmax和高ITH,TC I被確定為復發(fā)的獨立危險因素。綜合以上,在Ki67表達、NAC反應和復發(fā)風險方面,PET/CT的放射組學方法對局部進展期乳腺癌患者有個性化管理的潛力。李[27]等人回顧性分析100例接受新輔助化療的病例,提取了2210個PET/CT放射學特征,當年齡被考慮在內時,得到的預測模型,訓練組的準確性為0.85(AUC=0.958),獨立驗證集為0.8(AUC=0.73)。表明治療前PET/CT掃描的放射組圖像特征與患者年齡相結合,能夠預測NAC后的pCR反應。腫瘤異質性是指同一腫瘤內存在不同基因型和表型的腫瘤細胞,被認為是腫瘤進化、化療和放療耐受的主要因素[28]。放射組學有潛力表征異質性,PET/CT放射組學可能為腫瘤分子和有效標志物的檢測提供更精確的方法,值得進一步研究。

2.4X線評價NAC療效中的應用 王[29]等人回顧性分析了117例NAC前接受對比增強光譜乳腺x線攝影(CESM)的圖像,提取出792個放射學特征,采用方差分析、最小絕對收縮和選擇算子算法與10倍交叉驗證選擇最優(yōu)放射組學特征,最終放射組學圖譜包含11個放射組學特征和3個獨立的臨床危險因素,訓練集和驗證集的AUC分別為0.877(95%CI0.816～0.924)和0.81(95%CI0.575～0.948)。表明CESM提取的放射組學特征顯示了預測NAC不敏感乳腺癌的潛在可行性。放射組學模型的鑒別能力明顯優(yōu)于臨床模型(AUC,0.81vs.0.55,P<0.01),添加臨床因素并沒有顯著改善放射組學模型的性能(0.81vs.0.81,P<0.01),這可能是由于樣本量小,樣本分布不平衡造成的,可增加樣本量來改善這一問題。同時X線對于乳腺癌新輔助化療療效方面的研究少之又少,未來可能成為研究的一大方向。

3 結論

影像組學是一種新興的從標準醫(yī)療成像中高通量挖掘定量圖像特征的技術,在乳腺癌新輔助化療方面的前景巨大。通過建立的模型可以在新輔助化療前判斷出是否對化療敏感,為臨床醫(yī)生的治療決策提供精準的預測方法。以往的研究多關注于MRI組學在NAC療效方面的應用,超聲方面的研究確很少,將兩者聯(lián)合起來的應用更是寥寥無幾,未來可將兩者聯(lián)合起來應用于臨床評價NAC 的療效,彌補單一診斷技術帶來的不足。但標準影像資料的獲取,病灶感興趣區(qū)域及特征的提取,聯(lián)合模型的建立及多中心研究與驗證等方面可能還存在一定的挑戰(zhàn),需要進一步的探索與研究。其中病灶感興趣區(qū)域提取是一重要環(huán)節(jié),也是受主觀因素影響最大的一個環(huán)節(jié),可以通過獲得邊界清晰準確的圖像來彌補這一影響[30]。