黃小妹，李歡，刁麗梅

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧 530000； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧 530001)

癲癇是一種由多種原因引起的腦部神經(jīng)元異常放電所致的短暫腦功能障礙，長期癲癇發(fā)作可導(dǎo)致不同程度的大腦功能減退，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，癲癇的年發(fā)病率為50/10萬～70/10萬，癲癇患者病死率是一般人群的 2～3倍[2]。另有研究顯示，全球約有6 500萬癲癇患者，每年新增病例超過500萬，約占全球疾病負擔的0.5%[3]。目前我國癲癇患者已達1 000萬，給社會、家庭均帶來極大的經(jīng)濟負擔[3-4]。其中20%～30%的癲癇患者會發(fā)展為難治性癲癇或藥物無法控制的癲癇，這可能與癲癇多病因、多靶點的疾病特點相關(guān)[5]。因此，尋求新的癲癇治療方法迫在眉睫。長鏈非編碼 RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類重要的非編碼RNA，可通過轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后水平或表觀遺傳學(xué)調(diào)控蛋白編碼基因的表達，在癲癇、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[6]。研究表明，lncRNA可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡、離子通道功能障礙、神經(jīng)發(fā)生、應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)元激發(fā)、樹突突觸形成和神經(jīng)膠質(zhì)增生等調(diào)控癲癇的發(fā)生或加重其進展[7-8]。因此，深入了解lncRNA在癲癇患者中的差異表達及其在相關(guān)病理機制中的作用，可以為癲癇的早期診治及預(yù)后判斷等提供理論依據(jù)?，F(xiàn)就lncRNA在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究進展予以綜述。

1 lncRNA的定義及功能

lncRNA是一類多樣化的轉(zhuǎn)錄RNA分子，占細胞內(nèi)總RNA的70%～98%，且與微RNA(microRNA，miRNA/miR)相比，lncRNA具有更大的空間和時間特異性以及更低的種間保守性[9]。既往研究認為lncRNA是轉(zhuǎn)錄過程的副產(chǎn)品，較少或無蛋白編碼能力，但后來的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可參與細胞分化和生長過程以及多種疾病的發(fā)病機制[10]。根據(jù)基因組中與蛋白質(zhì)編碼基因的相對位置，lncRNA被分為正義lncRNA、外顯子lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA和反義lncRNA等不同類型[11]。研究證實，lncRNA在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后水平以及表觀遺傳學(xué)的基因表達調(diào)控中發(fā)揮重要作用[12]。lncRNA的功能幾乎涵蓋了基因表達調(diào)控的各個層面：①與來自上游非編碼啟動子結(jié)合，抑制RNA聚合酶Ⅱ募集，干預(yù)其下游基因表達；②通過與特定蛋白質(zhì)伴侶結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性或定位，以及作為亞細胞結(jié)構(gòu)的組織框架將多個相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在lncRNA分子上，形成核蛋白(核糖核蛋白體)行使特定功能；③誘導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)和核小體修飾，影響下游基因的表達；④與正、反義轉(zhuǎn)錄本雜交，阻斷剪接體對剪接位點的識別，影響翻譯或產(chǎn)生內(nèi)源性干擾小RNA等[13]。此外，lncRNA還可作為競爭性內(nèi)源RNA，通過競爭性抑制miRNA使其與靶信使RNA互補配對，從而抑制靶基因的翻譯效率和(或)誘導(dǎo)靶基因信使RNA降解，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控其他RNA轉(zhuǎn)錄本的表達[14]。

2 與癲癇發(fā)病相關(guān)的lncRNA

某些lncRNA在神經(jīng)元功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和記憶的維持以及認知功能和突觸可塑性等方面發(fā)揮作用[15]。這些lncRNA異常表達可導(dǎo)致大腦功能障礙，進而導(dǎo)致某些神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病，如癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病等[16]。Lee等[7]分別對紅藻氨酸與毛果蕓香堿誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型小鼠進行全基因組lncRNA譜測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照小鼠相比，紅藻氨酸與毛果蕓香堿誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型小鼠中分別有279個和384個lncRNA顯著失調(diào)，其中羧肽酶N2和色素框同源蛋白7上調(diào)可導(dǎo)致癲癇進展。Jang等[17]通過分析毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇模型小鼠特定大腦區(qū)域、海馬和皮質(zhì)中的lncRNA發(fā)現(xiàn)，在海馬區(qū)有105個差異表達的lncRNA，其中22個上調(diào)、83個下調(diào)，在皮質(zhì)中有705個差異表達的lncRNA，其中46個上調(diào)、659個下調(diào)。但以上研究均為動物實驗，關(guān)于人類海馬中l(wèi)ncRNA的報道尚少。有研究者首次分析人類顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(medial-temporal lobe epilepsy，MTLE)伴海馬硬化癥患者的lncRNA表達譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常海馬體患者相比，MTLE伴海馬硬化癥患者存在497個差異表達的lncRNA，其中294個上調(diào)、203個下調(diào)[18]。以上研究在動物模型和人類腦組織中均觀察到與癲癇相關(guān)的lncRNA的異常表達，因此lncRNA異常表達在癲癇中具有重要的臨床意義。lncRNA在癲癇中具有重要作用，可調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元死亡、突觸可塑性等。如lncRNA可通過調(diào)節(jié)細胞外谷氨酸潛在毒性積累的靜態(tài)與動態(tài)變化激活谷氨酸受體，導(dǎo)致神經(jīng)元異常興奮，引起癲癇發(fā)作[19]。lncRNA還可作用于血腦屏障，使其功能受損，加重腦組織損傷；同時，lncRNA也可興奮神經(jīng)元，使其損傷加重甚至凋亡，促進癲癇的形成和進展[20]。癲癇發(fā)作后，lncRNA可通過影響內(nèi)在或外在細胞凋亡途徑激活死亡受體，導(dǎo)致死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成[21]。lncRNA還可通過調(diào)控蛋白質(zhì)的表達與合成影響癲癇發(fā)作后的神經(jīng)元突觸重構(gòu)[22]。此外，lncRNA也可通過改變離子通道和遞質(zhì)受體的沉默與翻譯引起癲癇發(fā)生[7-8，23]。有報道指出，癲癇患者存在lncRNA的特異性表達，且以調(diào)控靶基因的方式參與癲癇的生理病理過程[15-16]。因此，lncRNA在調(diào)控癲癇發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。

2.1lncRNA尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoembryonic antigen 1，UCA1) lncRNA UCA1在乳腺癌、黑色素瘤、食管鱗狀細胞癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中的表達均上調(diào)，被認為是一種致癌lncRNA，同時其在神經(jīng)干細胞的增殖和分化中也起重要作用[24]。Miller-Delaney等[25]在MTLE患者手術(shù)切除的海馬中首次發(fā)現(xiàn)了lncRNA UCA1的差異甲基化，但其導(dǎo)致癲癇發(fā)病的潛在機制目前尚未闡明。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1可通過與組織分化、凋亡密切相關(guān)的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的相互作用誘發(fā)大鼠癲癇甚至加重癲癇發(fā)作，且癲癇大鼠外周血中的lncRNA UCA1水平與腦組織中的lncRNA UCA1水平呈正相關(guān)。據(jù)報道，lncRNA UCA1在癲癇患兒血清中的表達水平較健康兒童顯著降低，且lncRNA UCA1水平與癲癇患兒病情嚴重程度相關(guān)[27]，提示外周血中的lncRNA UCA1水平變化可作為診斷癲癇的生物學(xué)標志物。但Geng等[28]研究顯示，癲癇患者海馬組織中的lncRNA UCA1和核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2表達均下調(diào)、miR-495上調(diào)，且lncRNA UCA1過表達可通過下調(diào)miR-495表達抑制海馬神經(jīng)元凋亡，表明lncRNA UCA1可通過miR-495/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2信號通路抑制海馬神經(jīng)元凋亡，從而減輕由癲癇引起的腦損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1過表達可通過調(diào)控miR-203的表達促進癲癇患者肌細胞增強因子2C表達、抑制NF-κB信號通路，從而抑制癲癇的發(fā)生[29]。Diao等[30]發(fā)現(xiàn)，癲癇小鼠海馬組織中的lncRNA UCA1和分泌型卷曲相關(guān)蛋白1表達均顯著下調(diào)，而miR-375的表達顯著上調(diào)；進一步分析發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1過表達可通過降低miR-375水平促進分泌型卷曲相關(guān)蛋白1的表達、抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路激活，進而抑制癲癇小鼠神經(jīng)元細胞的異常增殖。另有研究顯示，lncRNA UCA1過表達可抑制顳葉癲癇大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞的激活和谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運體表達，同時抑制Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator transcription，STAT)信號通路的激活，可改善癲癇引起的不良反應(yīng)[31]。楊誠等[32]研究表明，lncRNA UCA1可通過與轉(zhuǎn)化生長因子-β1相互作用誘發(fā)或加劇紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇小鼠的癲癇癥狀，表明抑制lncRNA UCA1可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，減少細胞凋亡并緩解癲癇。綜上，lncRNA UCA1通過調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化等參與癲癇的發(fā)生發(fā)展，為癲癇患者的診療及預(yù)后提供了潛在的治療靶點。

2.2lncRNA H19 lncRNA H19是一種印記基因，位于人類第11號染色體上，由母系遺傳的等位基因轉(zhuǎn)錄而來，是最早鑒定的印跡lncRNA之一[33]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，lncRNA H19在膠質(zhì)母細胞瘤組織中過表達，并可促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖、分化、遷移和侵襲[34]。但lncRNA H19在包括癲癇在內(nèi)的非腫瘤性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的生物學(xué)功能目前尚不清楚。Han等[35]通過高通量微陣列和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19在MTLE大鼠中的潛伏期上調(diào)，并參與多種致癇過程，包括細胞增殖、凋亡以及免疫和炎癥反應(yīng)等。此外，lncRNA H19還可通過促進STAT3及其下游靶基因c-Myc的表達激活Janus激酶/STAT信號通路，參與星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活，并刺激海馬體中的促炎性細胞因子(如白細胞介素-1β、白細胞介素-6以及腫瘤壞死因子-α)釋放，在癲癇模型大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的星形膠質(zhì)細胞增殖以及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[36]。Han等[8]在研究癲癇大鼠海馬區(qū)lncRNA的表達譜時發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19可作為一種競爭性內(nèi)源RNA海綿吸附miR-let-7b，進而調(diào)節(jié)胱天蛋白酶3的表達，促進海馬神經(jīng)元凋亡，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。同時，lncRNA H19還可通過與let-7b競爭性結(jié)合并靶向STAT3，誘導(dǎo)癲癇大鼠海馬神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化、炎癥反應(yīng)和癲癇發(fā)作[37]。總之，lncRNA H19可介導(dǎo)癲癇發(fā)作，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及炎癥反應(yīng)發(fā)生，因此其可作為一個潛在治療靶點，為未來相關(guān)靶點藥物的研發(fā)提供新思路。

2.3lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本(nuclear enriched abundant transcript，NEAT)1 lncRNA NEAT1是哺乳動物細胞核中高度豐富的lncRNA之一，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞分化過程中l(wèi)ncRNA NEAT1表達顯著上調(diào)[38]。lncRNA NEAT1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達異常，參與癲癇相關(guān)的神經(jīng)元分化過程。研究發(fā)現(xiàn)，紅藻氨酸誘導(dǎo)小鼠癲癇發(fā)作后1～4 h，短變異體lncRNA NEAT1 1和長變異體lncRNA NEAT1 2在齒狀回的表達均上調(diào)，延長其上調(diào)時間，小鼠表現(xiàn)出不同的癲癇發(fā)作后動態(tài)[39]。同時，lncRNA NEAT1還可通過結(jié)合鉀通道相互作用蛋白調(diào)節(jié)頑固性癲癇患者神經(jīng)元興奮性及活力；此外，lncRNA NEAT1在大腦皮質(zhì)組織中的表達也上調(diào)，且與低峰值區(qū)域相比，高峰值區(qū)域表達顯著[40]。Wan和Yang[41]運用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測6例癲癇患者與6例正常對照者顳葉組織中的lncRNA NEAT1水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，癲癇患者的lncRNA NEAT1表達顯著上調(diào)，而lncRNA NEAT1過表達可顯著增加炎癥細胞因子(白細胞介素-6、環(huán)加氧酶2和腫瘤壞死因子-α)的表達水平，抑制癲癇患者的細胞活力；該研究還證實，lncRNA NEAT1可通過抑制miR-129-5p的表達調(diào)控癲癇細胞模型的Notch信號通路，從而抑制癲癇引起的炎癥反應(yīng)。屈會霞等[42]研究發(fā)現(xiàn)，無鎂細胞外液誘導(dǎo)的MTLE模型大鼠海馬神經(jīng)元中的lncRNA NEAT1表達上調(diào)，而下調(diào)lncRNA NEAT1表達則可促進miR-29b-3p表達，阻斷Toll樣受體4/NF-κB信號通路的激活，抑制MTLE模型大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。然而，在毛果蕓香堿或海藻酸誘導(dǎo)的癲癇模型大鼠海馬神經(jīng)元中，當急性活動刺激反應(yīng)發(fā)生時，lncRNA NEAT1表達顯著下調(diào)，但lncRNA NEAT1對慢性刺激反應(yīng)不敏感，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的風險增加[39]?？傊?，lncRNA NEAT1通過多種機制參與癲癇的病理過程，尤其在炎癥反應(yīng)中起重要作用，有望成為疾病治療的潛在分子標志物。

2.4lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) lncRNA MALAT1也被稱為NEAT2，是研究最廣泛的lncRNA 之一，在哺乳動物中高度保守。lncRNA MALAT1位于染色體11q13上，首次發(fā)現(xiàn)于非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移和患者生存相關(guān)轉(zhuǎn)錄物的篩選中[43]。lncRNA MALAT1可調(diào)控多個參與突觸、樹突發(fā)育基因的表達，通過其選擇性剪接以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)發(fā)揮分子功能[44]。lncRNA MALAT1在神經(jīng)元中高表達，敲除lncRNA MALAT1基因可降低突觸密度，上調(diào)lncRNA MALAT1表達則可導(dǎo)致突觸不受控制地激增[45]。還有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT1下調(diào)可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號通路，保護毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇模型大鼠海馬神經(jīng)元過度自噬和凋亡。另有研究顯示，在癲癇大鼠的海馬中l(wèi)ncRNA MALAT1顯著富集，抗lncRNA MALAT1干擾小RNA介導(dǎo)的lncRNA MALAT1耗竭可導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路激活和海馬神經(jīng)元丟失，而LY294002作為PI3K/Akt信號通路的抑制劑，可逆轉(zhuǎn)lncRNA MALAT1敲除引起的海馬神經(jīng)元變性和壞死，延長癲癇發(fā)作潛伏期[46]。雖然lncRNA MALAT1可能在突觸形成、骨骼肌生成和血管生長中發(fā)揮重要作用，但僅通過簡單的沉默或過表達使lncRNA MALAT1在病理條件下成為治療靶點仍較困難。

2.5lncRNA FTX(five prime to Xist) lncRNA FTX是一種進化上保守的lncRNA，可在X-失活中心區(qū)域調(diào)節(jié)Xist的表達和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)[47]。雖然lncRNA FTX在腫瘤發(fā)生過程中表達失調(diào)，但其在不同腫瘤中的作用不同，lncRNA FTX在腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲等過程中起重要作用[48]。但lncRNA FTX在癲癇中的表達譜和生物學(xué)功能目前尚不清楚。Li等[49]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)癲癇大鼠海馬體中的lncRNA FTX表達顯著下調(diào)，提示癲癇發(fā)作引起的腦缺氧可能抑制lncRNA FTX的表達；進一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA FTX下調(diào)可縮短癲癇發(fā)作潛伏期，加劇海馬神經(jīng)元凋亡；此外，lncRNA FTX還可調(diào)節(jié)癲癇發(fā)生過程中miR-21-5p的表達，而miR-21-5p過表達可通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元中的SOX7(SRY related high mobility group box 7)表達降低lncRNA FTX的抗凋亡特性，表明海馬中的lncRNA FTX上調(diào)通過調(diào)節(jié)miR-21-5p/SOX7軸參與癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，從而調(diào)節(jié)細胞凋亡。還有研究表明，lncRNA FTX在癲癇患兒血清中的表達水平較健康兒童顯著降低，表明lncRNA FTX與小兒癲癇具有相關(guān)性，且與小兒癲癇發(fā)作頻率有關(guān)[27]。因此，未來有望通過檢測外周血中的特異性lncRNA FTX水平協(xié)助癲癇的診斷。

2.6其他lncRNA 除上述lncRNA外，還有許多l(xiāng)ncRNA與癲癇的進展密切相關(guān)。如有研究發(fā)現(xiàn)，毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇模型大鼠海馬組織中的lncRNA漿細胞瘤變異易位1(plasmacytoma variant translocation 1，PVT1)表達增加，沉默lncRNA PVT1則可通過下調(diào)Wnt信號通路減少神經(jīng)元丟失、TUNEL陽性細胞數(shù)量以及胱天蛋白酶3和B細胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)X蛋白的表達，并增加前體胱天蛋白酶3和B細胞淋巴瘤/白血病-2蛋白的表達，表明lncRNA PVT1在神經(jīng)元凋亡中具有重要作用；同時，抑制lncRNA PVT1基因表達可增加海馬組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，而腦源性神經(jīng)生長因子對神經(jīng)元的存活非常重要，參與軸突、樹突的生長和突觸發(fā)生[50]。此外，AntagoNATs可通過介導(dǎo)癲癇相關(guān)Dravet綜合征模型的電壓門控鈉離子通道α1亞基基因表達上調(diào)，改善癲癇發(fā)作頻率和嚴重程度[51]。還有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬神經(jīng)元癲癇樣放電模型和MTLE大鼠母系表達基因3(materally expressed gene 3，MEG3)的表達均下調(diào)，而lncRNA MEG3過表達可降低MTLE大鼠海馬神經(jīng)元促炎性細胞因子水平、氧化應(yīng)激和海馬神經(jīng)元凋亡率，并抑制PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路；此外，MEG3還可通過激活自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇樣放電中的PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路增強細胞活力并抑制其凋亡[52]。因此，調(diào)節(jié)MEG3/PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白軸可作為治療癲癇的新手段。Zhu等[53]發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)的海馬組織和戊四氮誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞中的lncRNA癌易感候選基因2(cancer susceptibility candidate 2，CASC2)及人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達均下調(diào)；lncRNA CASC2過表達可通過靶向人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達抑制戊四氮誘導(dǎo)的癲癇，從而在癲癇發(fā)生過程中抑制星形膠質(zhì)細胞活化和腺苷代謝。另據(jù)報道，lncRNA生長抑制特異性基因5作為競爭性內(nèi)源RNA可通過調(diào)控miR-135a-5p的表達增加電壓門控鉀離子通道亞基3基因的表達，而沉默lncRNA 生長抑制特異性基因5則可抑制癲癇的發(fā)生和發(fā)展[54]。

3 小 結(jié)

lncRNA參與癲癇發(fā)病的多個過程，特別是在神經(jīng)細胞分化、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、突觸可塑性、神經(jīng)通道功能障礙等過程中的研究已較為成熟。lncRNA失衡可調(diào)控癲癇的發(fā)生發(fā)展，并通過直接或間接方式調(diào)節(jié)癲癇相關(guān)基因的表達，因此其可能為癲癇患者的診治以及預(yù)后提供幫助，有助于提高患者的生活質(zhì)量。但目前關(guān)于癲癇發(fā)生與lncRNA相關(guān)性的研究仍存在局限，且lncRNA與癲癇發(fā)病機制的研究仍處于起步階段，仍有待進一步探索。相信隨著研究的深入，lncRNA一定會成為癲癇診斷生物標志物和新的治療靶點，同時其與癲癇患者的診治及預(yù)后相關(guān)性的研究也將進一步豐富人們對該疾病的認識。