王廣燕，劉小艷，于黨波，馬柯

(1.青島市婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266034； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部，北京 100026；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室，山東 青島 266003； 4.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355)

抑郁癥是一種精神情感障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、快感和興趣喪失、疲勞感和精力不濟(jì)等，常伴有軀體和認(rèn)知變化[1]。2008年世界衛(wèi)生組織將重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)列為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大原因，預(yù)計(jì)2030年MDD將居全球疾病負(fù)擔(dān)的首位[2]。目前，關(guān)于抑郁癥病理機(jī)制的研究較多，主要包括單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸變化、炎癥因子、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生、大腦結(jié)構(gòu)和功能變化、基因、環(huán)境因素、表觀遺傳學(xué)等，但目前尚無任何單一模型或機(jī)制能夠解釋抑郁癥發(fā)病的所有方面。MDD從根本上說是一種腦部疾病，完全闡明其發(fā)病機(jī)制即可及時(shí)進(jìn)行預(yù)防，甚至治愈疾病[2]。參與獎(jiǎng)賞、情感和決策功能的相關(guān)腦區(qū)異常對抑郁癥發(fā)病有重要影響。神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥的發(fā)生及治療均密切相關(guān)，如神經(jīng)發(fā)生的過程由腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等調(diào)節(jié)蛋白控制，抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，但其水平可通過抗抑郁治療恢復(fù)正常[3]。神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)相關(guān)?，F(xiàn)就抑郁癥神經(jīng)環(huán)路研究進(jìn)展予以綜述。

1 神經(jīng)環(huán)路與獎(jiǎng)賞

1.1抑郁癥患者的獎(jiǎng)賞環(huán)路 獎(jiǎng)賞環(huán)路相關(guān)的腦區(qū)主要包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、前額葉皮質(zhì)、伏隔核、杏仁核、海馬、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦的弓狀核、島葉等。獎(jiǎng)賞環(huán)路存在復(fù)雜的谷氨酸能、多巴胺能、γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元等神經(jīng)投射[4]。獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路異常是快感缺失的主要發(fā)病原因，同時(shí)還與動(dòng)機(jī)下降等相關(guān)，抑郁癥患者對獎(jiǎng)賞反應(yīng)不敏感，同時(shí)也不能適應(yīng)懲罰反應(yīng)[4-6]。研究表明，電休克療法可改善嗜睡，與治療后獎(jiǎng)賞相關(guān)回路和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)改變有關(guān)[7]。腦部獎(jiǎng)賞環(huán)路存在復(fù)雜的神經(jīng)投射，其中中腦-皮質(zhì)-邊緣多巴胺環(huán)路，特別是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)至伏隔核的投射是獎(jiǎng)賞環(huán)路最重要的回路，而多巴胺能系統(tǒng)可能在其中發(fā)揮重要作用[8]，但具體的分子機(jī)制目前尚不清楚。

1.2神經(jīng)環(huán)路異常對獎(jiǎng)賞功能的影響 獎(jiǎng)賞環(huán)路功能異常是抑郁癥患者發(fā)病與復(fù)發(fā)的重要因素。抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路相關(guān)腦部結(jié)構(gòu)的體積、功能及相互作用均發(fā)生了相應(yīng)改變。MDD患者伏隔核、海馬、前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的體積均減小，同時(shí)白質(zhì)的完整性受損[9]。但目前關(guān)于杏仁核的研究仍存在爭議，同時(shí)其體積與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系也尚未明確，均有待進(jìn)一步深入研究明確。

獎(jiǎng)賞環(huán)路的功能通常處于低下狀態(tài)，除杏仁核外，其他重要腦區(qū)的功能也普遍降低。一項(xiàng)薈萃分析表明，MDD患者常見的獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)特征為皮質(zhì)下和邊緣區(qū)活動(dòng)減少，皮質(zhì)的反應(yīng)增強(qiáng)，抑郁癥患者的前額葉皮質(zhì)功能降低[10]。MDD患者伏隔核的活性呈降低狀態(tài)，伏隔核中的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元損傷與MDD有關(guān)；抑郁樣小鼠伏隔核的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能降低，但可抵抗慢性應(yīng)激的小鼠伏隔核神經(jīng)元功能維持正常甚至上調(diào)[11]。MDD患者的杏仁核在多種情緒障礙中表現(xiàn)過度活躍，MDD患者對情緒刺激的反應(yīng)主要體現(xiàn)在杏仁核血流量和葡萄糖利用率均高于健康對照者；MDD患者的杏仁核處于過度激活狀態(tài)，患者死后杏仁核內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞密度較低[12]。應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌增多并作用于海馬，糖皮質(zhì)激素與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)生異常可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元受損與再生障礙，促進(jìn)抑郁癥發(fā)生發(fā)展[13]。有研究表明，單次大劑量氯胺酮給藥可迅速觸發(fā)中腦邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的持久變化，提高M(jìn)DD患者的獎(jiǎng)賞功能和情緒處理能力[14]。因此，獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路功能恢復(fù)有利于改善抑郁癥患者持續(xù)情感低落、動(dòng)機(jī)下降、失眠等癥狀。

此外，獎(jiǎng)賞相關(guān)損害還與異常的皮質(zhì)-紋狀體活動(dòng)及連接有關(guān)。伏隔核與扣帶回皮質(zhì)之間更強(qiáng)的紋狀體功能連接與更好的獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)績效有關(guān)[15]。抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路整體功能障礙與不協(xié)調(diào)可導(dǎo)致獎(jiǎng)賞環(huán)路的激活減少，而微觀發(fā)病機(jī)制和大腦結(jié)構(gòu)改變可能是導(dǎo)致快感缺失的重要原因，抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路異?？赡芤才c自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與抑郁癥的恢復(fù)程度及不良預(yù)后密切相關(guān)，還可能影響患者認(rèn)知功能[16-17]。目前關(guān)于抑郁癥的評估量表較多，如抑郁等級(jí)量表、無快感量表等，但目前尚無用于評估獎(jiǎng)賞功能相關(guān)的量表。因此，未來仍需進(jìn)一步探討抑郁癥獎(jiǎng)賞環(huán)路的具體發(fā)病機(jī)制、研究開發(fā)抑郁癥患者獎(jiǎng)賞相關(guān)損害的相關(guān)測量工具，為患者提供個(gè)性化的預(yù)防和治療策略。

2 神經(jīng)環(huán)路與認(rèn)知

2.1抑郁癥患者的認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路 認(rèn)知缺陷是抑郁癥的一個(gè)重要易感因素，可導(dǎo)致認(rèn)知和決策過程出現(xiàn)困難。抑郁癥患者存在獨(dú)立于情感障礙之外的認(rèn)知功能異常，主要表現(xiàn)為記憶力降低、反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、執(zhí)行力降低等，且通常伴隨生物學(xué)改變。伴有執(zhí)行障礙的患者抗抑郁藥物治療的療效降低，與抗抑郁治療后患者癥狀緩解不穩(wěn)定且不完全密切相關(guān)[18]。認(rèn)知功能異常涉及的腦區(qū)主要包括前額葉皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、扣帶回前部(中額葉)、海馬、杏仁核、丘腦、邊緣系統(tǒng)、梭狀回等。抑郁癥患者全腦的血流量及代謝降低，但小腦蚓部的血流量及代謝均異常升高[19]；血流量減少、代謝降低同樣還可發(fā)生于額葉前扣帶回腹側(cè)至胼胝體膝部腦區(qū)，且額葉前扣帶回腹側(cè)至胼胝體膝部腦區(qū)的代謝不會(huì)隨著抗抑郁治療而發(fā)生變化[20]。因此，恢復(fù)抑郁癥患者的認(rèn)知功能是抗抑郁治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。

2.2認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路異常研究 認(rèn)知主要分為4個(gè)領(lǐng)域：執(zhí)行能力、注意力、學(xué)習(xí)記憶和處理速度[21]。抑郁癥患者認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路的功能與代謝均出現(xiàn)異常。如陳誠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的認(rèn)知功能受損與雙側(cè)額中回及雙側(cè)顳上回靜息態(tài)腦鏡像同倫功能連接下降密切相關(guān)。當(dāng)執(zhí)行簡單任務(wù)時(shí)，抑郁癥患者操作行為的血氧水平依賴信號(hào)未出現(xiàn)異常；當(dāng)任務(wù)難度增加時(shí)，抑郁癥患者的外側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶皮質(zhì)激活增強(qiáng)，表明抑郁癥患者只有在相同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)資源中有更大程度的激活，才能在工作記憶任務(wù)中保持與正常人相似的表現(xiàn)水平，因此，在認(rèn)知控制過程中，抑郁癥患者需要?jiǎng)佑酶嗟哪X資源，腦資源缺乏可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能異常[23]。目前用于認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)病變的研究方法眾多，包括磁共振成像、遺傳影像學(xué)、生化改變、電生理等。

抑郁癥患者的額葉和基底節(jié)的生化代謝均發(fā)生改變，其中膽堿水平改變可能與自殺相關(guān)[24]?；坠?jié)病變可導(dǎo)致情緒紊亂、言語障礙以及記憶和注意力降低等認(rèn)知障礙，而前額葉皮質(zhì)是在抑郁癥患者情緒與認(rèn)知方面發(fā)揮重要作用的區(qū)域，高頻經(jīng)顱磁刺激MDD患者的背側(cè)前額葉可改善患者注意力不集中，緩解抑郁癥狀[25]。研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙患者額葉結(jié)構(gòu)的病理學(xué)主要包括白質(zhì)高信號(hào)和白質(zhì)完整性降低[26]。面對負(fù)向信息，杏仁核的反應(yīng)增強(qiáng)是抑郁發(fā)病期間負(fù)性情感處理偏見的潛在生物標(biāo)記[27]。海馬的病理損傷被認(rèn)為是記憶缺陷的基礎(chǔ)，在記憶編碼任務(wù)中，MDD和雙相情感障礙患者海馬功能均受損，海馬體積減小是MDD患者最顯著的神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)，而海馬損傷與記憶力下降及情緒異常相關(guān)[28]。此外，還有研究表明，與認(rèn)知正常的受試者相比，MDD患者位于前額紋狀體區(qū)域的雙側(cè)伏隔核網(wǎng)絡(luò)的功能連接遭到破壞，且與非特異性認(rèn)知缺陷和抑郁嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[29]。袁輝和祁吉[30]通過研究首次發(fā)作的抑郁癥患者的功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的扣帶回-前額葉皮質(zhì)-頂葉網(wǎng)絡(luò)異常和雙側(cè)前額葉功能失調(diào)是患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。綜上，認(rèn)知理論可作為抑郁癥發(fā)作持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度的預(yù)測因子，認(rèn)知行為療法可調(diào)節(jié)認(rèn)知和行為因素，保持注意力、信息處理和記憶的偏差。但目前在認(rèn)知環(huán)路領(lǐng)域尚缺乏縱向且長期的研究，同時(shí)臨床干預(yù)認(rèn)知功能損害的有效性及可行性仍需未來進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3 神經(jīng)環(huán)路與情感

3.1抑郁癥患者的情感環(huán)路 抑郁癥患者的情感障礙涉及生物、遺傳、社會(huì)、心理等因素，而情感神經(jīng)環(huán)路對于產(chǎn)生適宜的情感活動(dòng)、保持情緒穩(wěn)定具有重要作用。情感環(huán)路主要定位于邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路[31]。其中，海馬、紋狀體、丘腦、額葉深部白質(zhì)是情感環(huán)路的重要組成部分，在情緒的調(diào)節(jié)和傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。在情緒的產(chǎn)生過程中，情緒反應(yīng)發(fā)生在下丘腦，而啟動(dòng)于杏仁核[32]。腦島、海馬、杏仁核等邊緣皮質(zhì)及皮質(zhì)下的紋狀體等位于情感調(diào)控通路的低階腦區(qū)，在情緒加工及情感體驗(yàn)中發(fā)揮重要作用[33]；而前額葉位于情感調(diào)控通路的高階腦區(qū)，在認(rèn)知性調(diào)控中發(fā)揮重要作用[34]?？傊楦猩窠?jīng)環(huán)路異?？赏ㄟ^復(fù)雜的調(diào)節(jié)影響抑郁癥患者的情感調(diào)控。

3.2情感神經(jīng)環(huán)路異常的機(jī)制 抑郁癥患者的情感環(huán)路可能出現(xiàn)連接異常及情緒加工等負(fù)向刺激的傾向。單、雙相抑郁障礙患者均會(huì)出現(xiàn)邊緣結(jié)構(gòu)-額葉-紋狀體-丘腦情感環(huán)路異常，其中雙相障礙患者的眶額葉-尾狀核連接減弱，而單相障礙患者的邊緣結(jié)構(gòu)-額葉-丘腦環(huán)路連接出現(xiàn)異常，尤其在島葉、后扣帶、額中回和丘腦等區(qū)域[35]。何宗嶺等[33]研究顯示，抑郁癥患者情感調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)部功能連接異常主要涉及前額葉-紋狀體系統(tǒng)、前額葉-邊緣系統(tǒng)及邊緣皮質(zhì)內(nèi)部。此外，抑郁癥患者還會(huì)出現(xiàn)自下而上的對負(fù)向刺激情緒加工的增強(qiáng)。任務(wù)態(tài)下，抑郁癥患者的杏仁核對于負(fù)性自傳體記憶表現(xiàn)出高激活，而對于正性自傳體記憶表現(xiàn)低激活[36]；也有研究表明，當(dāng)出現(xiàn)負(fù)向情緒刺激時(shí)，腹內(nèi)側(cè)前額葉激活增強(qiáng)，當(dāng)面對正向情緒刺激時(shí)，腹內(nèi)側(cè)前額葉激活減弱[37]。以上研究表明，情感神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)及功能異常均可能是抑郁癥發(fā)生的重要病理機(jī)制。

抑郁癥患者可能夸大并傾向關(guān)注其所經(jīng)歷的負(fù)面事件，產(chǎn)生情感及認(rèn)知的負(fù)性傾向?；颊咔楦姓{(diào)節(jié)的皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)功能紊亂、前額葉部分亞區(qū)在情緒調(diào)節(jié)過程中局部激活不足均可導(dǎo)致情緒調(diào)控效率降低[38]；皮質(zhì)不能充分抑制負(fù)性情感，皮質(zhì)下區(qū)域則出現(xiàn)負(fù)性情感的應(yīng)答異常，對正向信息反應(yīng)降低[39]。抑郁癥患者的部分腦區(qū)(右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)頂上皮質(zhì)等)激活減弱，因此很難抑制前扣帶回皮質(zhì)啄部的高激活狀態(tài)，從而產(chǎn)生注意偏向[40]?；颊吆ｑR正向信息編碼任務(wù)中的血氧水平依賴信號(hào)減弱，編碼異常導(dǎo)致患者對正向信息不敏感[41]。抑郁癥患者的情感環(huán)路異常可導(dǎo)致負(fù)性情緒增強(qiáng)并持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)持續(xù)情感低落狀態(tài)。

此外，皮質(zhì)內(nèi)γ-氨基丁酸能傳遞缺失以及前額葉皮質(zhì)中興奮與抑制性傳遞不平衡均可導(dǎo)致壓力相關(guān)的精神疾病。抑郁樣大鼠前額葉皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸水平降低[42]；抑郁癥患者腦脊液、杏仁核、前扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)中的γ-氨基丁酸水平降低[43]；海馬、前額葉皮質(zhì)及扣帶回皮質(zhì)中的谷氨酸水平降低，但經(jīng)治療后，前額葉皮質(zhì)和扣帶回皮質(zhì)中的谷氨酸水平可恢復(fù)至正常水平[44]。抑郁癥可能造成海馬的神經(jīng)可塑性降低，包括神經(jīng)元萎縮、再生減少以及神經(jīng)元凋亡等，同時(shí)邊緣系統(tǒng)也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)可塑性異常[45]。但壓力可增強(qiáng)突觸可塑性和杏仁核神經(jīng)元的功能，且這種效應(yīng)與海馬和前額葉皮質(zhì)引起的萎縮不同，長期的壓力可增加杏仁核的樹突棘和突觸連接[46]，導(dǎo)致杏仁核肥大、海馬和前額葉皮質(zhì)萎縮[47]。此外，應(yīng)激可誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子分泌和新生神經(jīng)元減少，而神經(jīng)元減少可導(dǎo)致興奮與抑制網(wǎng)絡(luò)不平衡[48]。但興奮性與抑制性神經(jīng)環(huán)路失衡以及神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的機(jī)制目前均不清楚。此外，有研究表明，抑郁癥可影響神經(jīng)可塑性，且涉及多個(gè)腦區(qū)及多種信號(hào)通路的相互作用，許多抗抑郁治療方案均與神經(jīng)可塑性有關(guān)[49]。綜上，目前關(guān)于抑郁癥患者情感通路功能障礙方面的研究主要涉及腦區(qū)功能、連接以及神經(jīng)可塑性等，但尚未形成系統(tǒng)研究，因此，未來深入了解抑郁癥神經(jīng)環(huán)路異常的發(fā)生機(jī)制，對于抗抑郁藥物的研發(fā)及防止抑郁癥復(fù)發(fā)均具有重要意義。

4 小 結(jié)

神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥核心癥狀密切相關(guān)，各神經(jīng)環(huán)路相關(guān)功能腦區(qū)的病變錯(cuò)綜復(fù)雜。目前關(guān)于神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥的研究大多處于初級(jí)階段，應(yīng)用于臨床還存在某些局限。此外，關(guān)于神經(jīng)環(huán)路異常與抑郁癥還有許多方面有待研究：①關(guān)于非神經(jīng)元和炎癥細(xì)胞類型在抑郁行為中的作用；②抑郁癥突觸可塑性的區(qū)域特異性改變可能導(dǎo)致與持續(xù)性抑郁表型相關(guān)的神經(jīng)回路異常；③抗抑郁機(jī)制可能涉及突觸可塑性的調(diào)節(jié)和神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)；④抗抑郁藥物無法恢復(fù)被損傷的某些腦區(qū)功能等。因此，在加強(qiáng)基礎(chǔ)研究的同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行藥物開發(fā)與臨床研究，以尋找新的抑郁癥治療靶點(diǎn)。相信隨著神經(jīng)科學(xué)、基因組學(xué)的發(fā)展以及抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，抑郁癥的預(yù)防和治療一定會(huì)取得新進(jìn)展。