腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

湛清揚(yáng), 孔繁一， 呂亞男， 趙慧怡， 黃樹(shù)明綜述， 張 博審校

腦卒中是造成第三位全球人類死亡的原因，多數(shù)研究者更關(guān)注腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙，但腦卒中后患者的認(rèn)知和情緒等方面也受到不同程度的損害，主要表現(xiàn)為精力不足、睡眠障礙、興趣降低、被動(dòng)、悲觀甚至自殺。大約20%的腦卒中幸存者在12個(gè)月的隨訪中發(fā)展為抑郁癥[1]，并且腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者在10 y內(nèi)死亡的可能性是腦卒中后無(wú)抑郁的3.4倍。所有腦卒中病例中，缺血性腦卒中占87%，大量文獻(xiàn)主要集中討論腦缺血后抑郁的機(jī)制，其發(fā)病機(jī)制近幾年來(lái)成為研究熱點(diǎn)，鑒于此，了解PSD的發(fā)病機(jī)制十分必要，可為臨床PSD的防治提供參考。

1 PSD發(fā)病機(jī)制

PSD的發(fā)病機(jī)制是多重的，神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)可塑性等機(jī)制最為多見(jiàn)，其對(duì)PSD的預(yù)測(cè)和判定具有積極影響。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)與PSD 神經(jīng)遞質(zhì)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等，5-HT有助于調(diào)節(jié)情緒、社會(huì)行為、睡眠和記憶等，NE主要調(diào)節(jié)人的睡眠、情感和注意力，并參與了腦內(nèi)獎(jiǎng)賞和學(xué)習(xí)記憶等方面，DA調(diào)節(jié)情緒和情感等方面，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量低下在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中占據(jù)重要地位。此前已有大量研究證明，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白啟動(dòng)子(5-HTTLPR)的多態(tài)性可以預(yù)測(cè)壓力和抑郁[2]。較低的DA、NE和5-HT水平可能有助于診斷PSD，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)主要阻斷突觸前膜5-HT再攝取，使突觸間隙中5-HT含量增加，從而緩解PSD患者的抑郁癥狀。Wang等成功制備PSD模型，發(fā)現(xiàn)大鼠的抑郁癥狀可被SSRIs西酞普蘭或5-HT1A受體(5-HT1AR)阻斷劑WAY-100635阻斷[3]。Mak等進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR LL、LS、LS基因型和L等位基因?qū)腜SD中恢復(fù)有積極作用[4]，但5-HTTLPR中SS基因可能是PSD的危險(xiǎn)因素[5]。因此，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)受體是與PSD最密切的機(jī)制之一。

除單胺類神經(jīng)遞質(zhì)外，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)在體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。Glu在大腦皮質(zhì)和海馬中濃度最高，這些腦區(qū)與情感和情緒等方面密切相關(guān)。在C57BL/6小鼠抑郁模型中，腦脊液中Glu水平異常升高與抑郁樣行為的發(fā)展密切相關(guān)[6]。過(guò)量的Glu通過(guò)鉀離子外流和鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)興奮性毒性從而導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、凋亡和神經(jīng)元死亡，隨后神經(jīng)功能受到影響，缺血性腦卒中后Glu異常增加可導(dǎo)致樹(shù)突重塑、膠質(zhì)細(xì)胞丟失和細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，這些變化與應(yīng)激有關(guān)，并可導(dǎo)致抑郁[7]。Dmitry Frank的實(shí)驗(yàn)表明丙酮酸清除Glu是一種有效的方法來(lái)提供腦卒中后神經(jīng)保護(hù)，并通過(guò)降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)Glu水平的升高來(lái)作為治療PSD的方法[8],Glu水平增加可作為PSD的早期診斷指標(biāo)。GABA能神經(jīng)元是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA減少可致NE水平降低，從而患有抑郁，并且抑郁癥會(huì)破壞GABA功能[9]。有研究發(fā)現(xiàn)小腦頂核可能直接通過(guò)小腦至下丘腦Glu能和GABA能參與PSD，進(jìn)一步說(shuō)明氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在PSD中發(fā)揮重要作用[10]。

1.2 神經(jīng)炎癥與PSD 除了經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)以外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，包括白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)等。當(dāng)體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，誘導(dǎo)相關(guān)炎性因子的表達(dá)，炎性因子增多會(huì)導(dǎo)致5-HT數(shù)量下降乃至耗竭，嚴(yán)重抑郁障礙(MDD)患者血清炎性細(xì)胞因子水平升高，抗抑郁藥如SSRIs，可以減少促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ等或增加抗炎細(xì)胞因子IL-10等。Spalletta研究并提出了“細(xì)胞因子假說(shuō)”，促炎細(xì)胞因子與5-HT相互作用，可能導(dǎo)致炎癥過(guò)程的放大，并導(dǎo)致邊緣區(qū)吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO酶)的激活，將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，并繼發(fā)旁邊緣結(jié)構(gòu)5-HT的耗竭，由此產(chǎn)生的生理功能障礙可能導(dǎo)致PSD[11]。另外，炎癥介質(zhì)水平的升高被認(rèn)為與PSD有關(guān)，促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α等增加與PSD密切相關(guān)[12]。此外，升高的細(xì)胞因子還可以通過(guò)改變突觸后5-HT1A和5-HT2A受體數(shù)目，影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減少腦內(nèi)的5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HT1AA參與PSD的發(fā)生?？寡譏L-4和IL-10有保護(hù)神經(jīng)作用，防止大腦合成5-HT的能力降低，IL-10也是預(yù)測(cè)腦卒中嚴(yán)重程度、生活能力和康復(fù)的指標(biāo)，近期研究表明，較低的IL-10可用于預(yù)測(cè)PSD的發(fā)生[13]。這些結(jié)果揭示了細(xì)胞因子可與神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，共同調(diào)控情緒。高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)與腦卒中急性期的神經(jīng)損傷密切相關(guān)，可以作為反映機(jī)體炎癥強(qiáng)度的血清炎癥指標(biāo)[14]。也有學(xué)者研究表明入院時(shí)血清Hs-CRP水平升高與腦卒中后6個(gè)月的抑郁癥狀相關(guān)[15]。Hcy可以作為腦卒中的生物標(biāo)志物，伴隨著Hcy水平的增高，NE及5-HT水平減少?gòu)亩鴮?dǎo)致抑郁。并且研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中高水平的Hs-CRP和較高的Hcy可能也與PSD有關(guān)[16]。

腦卒中作為腦外傷的一種，可以在受損的腦區(qū)引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，受損的神經(jīng)元釋放細(xì)胞因子，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以表現(xiàn)出促炎(M1)或抗炎(M2)狀態(tài)，腦卒中后腦內(nèi)主要具有M1表型的小膠質(zhì)細(xì)胞，與男性MDD患者相比，女性MDD患者在不同情況下都表現(xiàn)出增加的M1極化和降低的M2極化[17]。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的伏隔核、海馬和下丘腦中的IDO1,使5-HT合成明顯下降，由此產(chǎn)生的生理功能障礙在PSD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[18]。

除了公認(rèn)的小膠質(zhì)細(xì)胞，其它炎癥標(biāo)志物也引起廣泛關(guān)注。腦卒中發(fā)生后中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量升高，淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)是一種容易獲得并且經(jīng)濟(jì)實(shí)際的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并被認(rèn)為是一種新的炎癥標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者的死亡率[19]，NLR的增加與女性老年抑郁癥顯著相關(guān)，但與男性無(wú)關(guān)[20]。一項(xiàng)研究中共納入299例缺血性腦卒中患者， 78名患者(26.1%)在1個(gè)月時(shí)被診斷出患有PSD，與腦卒中患者和正常對(duì)照組相比，PSD患者在入院時(shí)表現(xiàn)出更高的NLR水平，因此入院時(shí)NLR的增加與PSD相關(guān)[21]。單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(MLR)已被作為MDD患者炎癥的外周標(biāo)志物[22]。Kai-qi Ding等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所有腦卒中患者24 h內(nèi)PSD組MLR值顯著高于非PSD組，腦卒中后24 h內(nèi)的MLR與3個(gè)月的PSD密切相關(guān)，提示MLR可能參與了PSD的炎癥機(jī)制[23]。較高的血小板計(jì)數(shù)是炎癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，血小板活化并且其含量增高在抑郁癥中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是腦血管疾病患病率增加的危險(xiǎn)因素之一，血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-lympho-cyte ratio，PLR)的水平升高與MDD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[24]，PLR通過(guò)激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而成為PSD的預(yù)測(cè)因子,入院時(shí)PLR升高是預(yù)測(cè)PSD發(fā)展的一個(gè)重要標(biāo)志物[25]，其隨時(shí)間是否變化還有待深入研究。因此，動(dòng)態(tài)觀察腦卒中患者的NLR、MLR和PLR等水平有助于早期發(fā)現(xiàn)PSD并預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度。

1.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與PSD 與PSD有關(guān)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要有腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neuro-trophic factor，BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，BDNF通過(guò)兩個(gè)受體系統(tǒng)TrkB和p75NTR介導(dǎo)復(fù)雜的信號(hào)發(fā)生作用，TrkB受體是一種典型的酪氨酸激酶，樹(shù)突釋放成熟的BDNF并激活TrkB受體，具有修復(fù)受損神經(jīng)并且并能夠防止神經(jīng)元受損和死亡，并維持神經(jīng)元的存活、神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)突觸可塑性。BDNF的前體ProBDNF優(yōu)先與p75NTR結(jié)合，激活核因子-κB(NF-κB)等，TrkB和p75NTR通路的激活導(dǎo)致截然相反的效應(yīng)，BDNF在神經(jīng)元生長(zhǎng)、成熟中需要通過(guò)TrkB的信號(hào)，而p75NTR通路觸發(fā)了細(xì)胞凋亡和抑制突觸形成[26]。BDNF和5-HT在神經(jīng)功能中發(fā)揮重要作用，如維持神經(jīng)元存活和參與神經(jīng)發(fā)生，同時(shí)，給予抗抑郁劑SSRIs可增強(qiáng)BDNF的表達(dá)。Li等對(duì)216例腦卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平≤10.2 ng/ml時(shí)3個(gè)月內(nèi)PSD發(fā)生的概率為80.3%[27]。并且PSD大鼠杏仁核中小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中BDNF和TrkB表達(dá)降低參與PSD的發(fā)病機(jī)制[28]，BDNF的TrkB基因rs1778929和rs118732與PSD的風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)[29]。可見(jiàn)BDNF及相關(guān)基因和受體對(duì)PSD的診斷具有深刻意義。

IGF-1因其影響腦卒中后的康復(fù)而備受關(guān)注。IGF-1是一種由下丘腦-垂體-促生長(zhǎng)軸產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，被認(rèn)為是導(dǎo)致MDD的潛在因素。Wei Zhang等人的臨床實(shí)驗(yàn)表明入院時(shí)血清IGF-1水平較低與PSD具有相關(guān)性，這些改變可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，間接提高IGF-1可能為PSD提供新的干預(yù)靶點(diǎn)[30]。

1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌與PSD 下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸)是調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，首先，當(dāng)下丘腦接收到來(lái)自海馬或其他組織的信號(hào)時(shí)，下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，從而引起促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的合成和釋放[31]。隨后，HPA過(guò)度激活，有研究報(bào)道HPA軸功能亢進(jìn)是造成抑郁的原因之一，并且HPA軸通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT來(lái)參與抑郁狀態(tài)[32]，糖皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇及其受體是HPA軸的重要組成部分。腦卒中后，HPA軸過(guò)度激活，由于負(fù)反饋機(jī)制受損，3種激素?zé)o法維持平衡，最終，大量的皮質(zhì)醇產(chǎn)生并積累，并且抑郁癥患者的唾液、血漿和尿液中均可檢測(cè)到皮質(zhì)醇濃度升高[33]。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中早期血清IL-6和皮質(zhì)醇水平顯著高于非PSD組的患者[34]，進(jìn)一步說(shuō)明皮質(zhì)醇與PSD相互作用，但具體機(jī)制有待深入研究。此外，5-HTTLPR基因多態(tài)性與更高和更長(zhǎng)時(shí)間的皮質(zhì)醇相關(guān)，這可能使得在面對(duì)壓力時(shí)更易患有抑郁[35]。以上研究提示神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常可能與PSD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌異常又與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，神經(jīng)內(nèi)分泌與神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展。

下丘腦內(nèi)源性大麻素與HPA能夠相互作用，并且此前對(duì)人類和動(dòng)物的研究表明，大麻素受體可能在抑郁癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)源性大麻素受體CB1可以在腦損傷急性期保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性損傷，Wang等對(duì)大鼠進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)和慢性不可預(yù)見(jiàn)溫和刺激(CUMS)制備PSD模型，隨即評(píng)估了在下丘腦表達(dá)的CB1和CB2受體含量，PSD大鼠表現(xiàn)出CB1受體表達(dá)下調(diào)，腹腔反復(fù)注射CB1或CB2受體激動(dòng)劑可抑制PSD大鼠抑郁樣行為的發(fā)展，因此CB1受體的減少可能與PSD的發(fā)展有關(guān)[36]，進(jìn)一步說(shuō)明HPA軸及相關(guān)激素和受體的改變可以更嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確地判斷PSD。

2 結(jié) 論

PSD中多種發(fā)病機(jī)制相互關(guān)聯(lián)、相互影響。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為最主要的發(fā)病機(jī)制，并且炎癥細(xì)胞因子和小膠質(zhì)細(xì)胞能引起腦內(nèi)5-HT減少，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等比值改變可以作為預(yù)測(cè)PSD的生物標(biāo)志物，同時(shí)升高的Hcy和Hs-CRP水平與PSD之間存在相關(guān)性，神經(jīng)炎癥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)內(nèi)分泌異常與神經(jīng)遞質(zhì)間的相互聯(lián)系涉及到體內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)從而誘發(fā)PSD。未來(lái)需要大量研究尋找更重要的PSD發(fā)病機(jī)制以供臨床參考,以期早期對(duì)PSD進(jìn)行預(yù)測(cè)和干預(yù)，降低PSD的發(fā)病率及死亡率。