許偉 吳劍卿

肺部感染是老年人的常見病、多發(fā)病，是老年多器官功能衰竭最常見的始動因素；與年輕人相比，老年人肺炎起病隱匿、臨床表現(xiàn)不典型、合并癥多、病原體復雜，易延誤診治，增加短期和長期病死率[1]。衰弱綜合征是老年綜合征的核心，衰弱指數(shù)(frail index，F(xiàn)I)作為生物學年齡的替代指標，已在歐美用于預測老年人的全因死亡率[2]。受衰弱和失能影響，老年人肺部感染是住院最常見的診斷之一；感染與衰弱在病理生理路徑上反復交互，可能引發(fā)惡性循環(huán)；肺炎會增加衰弱的嚴重程度，反之，衰弱與老年人肺炎的易感性和嚴重程度密切相關[3]。當前在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)流行的背景之下，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布了COVID-19管理快速指南，建議使用臨床衰弱評估指導≥65歲老年病人的危險分層和監(jiān)護升級的臨床決策[4]?；诂F(xiàn)有的文獻，本文就衰弱綜合征與老年肺部感染的相關研究進展進行綜述。

1 衰弱的概述

衰弱綜合征是指一組由機體退行性改變和多種慢性疾病引起的機體易損性增加的綜合征；其核心是老年人生理儲備減少或多系統(tǒng)異常，外界較小的刺激即可引起負性臨床事件的發(fā)生。衰弱涉及多個系統(tǒng)失調(diào)，具有多因素病因，因此存在廣泛的臨床表型。盡管衰弱有多種定義和概念框架，但學者對衰弱的三個特征基本達成共識：(1)衰弱發(fā)生率隨年齡的增長而增加，衰弱水平隨機體老化而提高，但并非呈線性關系；(2)衰弱是多維度的，涉及不同的功能領域，如生理衰弱、認知衰弱、社會心理衰弱和營養(yǎng)衰弱；(3)衰弱是動態(tài)的，縱向研究提示，基于衰弱表型的衰弱狀態(tài)之間常相互轉(zhuǎn)換[5]。

衰弱是老年綜合征的核心，是尿失禁、跌倒、譫妄和抑郁等其他老年綜合征共同的危險因素，彼此相互促進，最終促成了失能、住院、死亡的發(fā)生；高齡、跌倒、疼痛、營養(yǎng)不良、肌少癥、多病共存、多藥共用、活動功能下降、睡眠障礙及焦慮、抑郁等均與衰弱相關。研究發(fā)現(xiàn)，相較于多病共存、失能等老年綜合征，老年人衰弱狀態(tài)常和其他老年綜合征重疊；但相對其他老年綜合征，衰弱可防、可逆。

迄今為止，中國規(guī)模最大的一項前瞻性研究共納入51萬余名研究對象分析FI 與全因死亡和死因別死亡風險的關聯(lián)，揭示了在中老年人群中利用FI 開展風險評估、指導預防的價值[6]。

2 衰弱與感染雙向關聯(lián)

衰弱和感染是雙向聯(lián)系的，既是相互的危險因素，又是彼此的后果。研究表明，衰弱的潛在機制可能歸因于年齡相關的或疾病相關的變化，或者兩者的結合。衰老的細胞特征包括干細胞衰竭、細胞間通訊改變、基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白平衡喪失、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙和細胞衰老。這些細胞機制加上低體力活動水平和營養(yǎng)不良是導致諸如慢性炎癥、免疫衰老等衰弱病理生理學變化的重要原因[7]。

流感、其他病毒性肺炎(如冠狀病毒)和細菌性肺炎等急性感染的炎癥反應幾乎影響所有的器官和系統(tǒng)。首先，在感染期間，機體下調(diào)生長因子，抑制受損大分子和細胞器更新的合成代謝信號，從而導致組織中未修復的損傷逐漸積累。其次，伴隨急性感染的炎癥反應和體力活動缺乏，可能加重促炎細胞因子水平和肌肉萎縮，同時，熱量和營養(yǎng)攝入不足進一步對機體功能產(chǎn)生負面影響。第三，感染可能通過觸發(fā)特定病理狀況，間接地促進衰弱狀態(tài)[3]；薈萃分析表明：近期呼吸道感染與心肌梗死風險增加相關；接種流感疫苗可將近期急性冠狀動脈綜合征病人的主要不良心血管事件風險降低55%；有趣的是，接種流感疫苗被證明可以有效預防心肌梗死[8]。此外，肺炎相關的缺氧、感染誘導的持續(xù)促炎狀態(tài)和氧化應激可能通過增加β-淀粉樣蛋白沉積和小膠質(zhì)細胞激活來觸發(fā)或加速神經(jīng)退行性過程，增加認知衰弱的風險[9]。與此同時，衰弱的個體更容易發(fā)生感染，更有可能經(jīng)歷漫長且復雜的臨床過程和慢性并發(fā)癥。

3 免疫衰老參與衰弱和感染

盡管多種機制導致衰弱，但與年齡相關的免疫變化，即免疫衰老，似乎起著核心作用[10]。免疫衰老的特點是免疫系統(tǒng)功能受損和失調(diào)，包括先天性和適應性免疫反應；并且伴隨著慢性低度的全身炎癥狀態(tài)，導致機體促炎和抗炎平衡的失調(diào)，即炎癥老化。免疫衰老和炎癥老化相互促進，參與老年人群中發(fā)生的大多數(shù)病理狀況，如增加感染風險、降低疫苗接種的有效性[11]。

在先天性免疫方面，老年人中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞的吞噬作用和殺菌活性降低；在適應性免疫方面，幼稚T細胞數(shù)量逐漸減少，功能失調(diào)的記憶T細胞增加，T細胞受體多樣性下降和原發(fā)性淋巴器官退化；適應性免疫反應受損可以加強對先天免疫反應的刺激，導致促炎細胞因子釋放；促炎分子的釋放增加又會對適應性免疫反應產(chǎn)生負面影響。這些可以解釋老年人對感染性疾病的易感性，尤其是由肺炎鏈球菌和呼吸道病毒引起的感染[3]。而重要的感染屏障，如咳嗽反射和發(fā)熱，也受到免疫衰老的影響。

研究表明，表征老化免疫細胞的分子生物學改變與其他系統(tǒng)和器官(如肌肉)在一定程度上重疊，被確定為衰老的標志；其中，自噬缺陷和線粒體功能障礙被認為與免疫衰老高度相關；這些分子生物學變化很大程度上與衰弱的發(fā)生發(fā)展有關[12]。此外，潛在的炎癥機制還包括基因組不穩(wěn)定性、微生物群組成變化和NLRP3炎癥小體激活等[13]。越來越多的證據(jù)支持炎癥在衰弱中的作用，其特征是促炎細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α以及CRP水平升高；而抗炎細胞因子水平降低，如IL-10和IL-1受體拮抗劑。中性粒細胞是組織修復的核心，新近研究表明，衰弱老年人群的白細胞計數(shù)和中性粒細胞數(shù)量有所增加，但趨化能力大大降低，因此，中性粒細胞在遷移時會產(chǎn)生更多的組織損傷和繼發(fā)性全身炎癥[14]。炎癥導致老年人基礎疾病的臨床特征復雜化，增加分解代謝的能量失衡并干擾穩(wěn)態(tài)信號，促進具有加速衰老特征的綜合征(如衰弱、肌少癥)的發(fā)生發(fā)展。

4 衰弱的評估及優(yōu)化

目前，衰弱評估的方法較多，尚無公認的衰弱風險評估金標準，也尚未發(fā)現(xiàn)識別衰弱的最佳生物學標記物和干預靶點[15]。Fried衰弱表型評分操作簡單，包含5種生物表型，但該評估方法未納入心理、社會因素等重要變量。臨床衰弱量表(CFS)通過簡單的問題來度量9個衰弱等級，即使在急性疾病期間也能夠基于家庭成員提供的病史進行評估而被廣泛使用。

以個體健康缺陷累積數(shù)量與疾病嚴重程度為基礎的FI模型要求評價指標涵蓋癥狀、體征、輔助檢查、軀體功能和社會心理等多個維度，其能更好地區(qū)分中度和重度衰弱并預測臨床預后；但FI評估過程稍繁瑣，限制了其在臨床工作中的應用。Rockwood 等提出了基于老年綜合評估(CGA)項目計算FI 的模型(FI-CGA)。FI-CGA 包含10個方面的功能損傷指數(shù)和共病指數(shù)，受試者健康缺陷越嚴重，其數(shù)值越大[16]。FI-CGA 和FI 具有良好的內(nèi)部一致性、重測信度、結構效度和預測效度。Blodgett 等[17]建立了基于常規(guī)實驗室檢驗結果的衰弱指數(shù)(FI-Lab)模型， FI-Lab 相較于基于自我報告的臨床衰弱指數(shù)(FI-Clin)提高了預測住院、用藥、骨折、跌倒、死亡等不良事件風險的效能，有助于亞臨床衰弱的檢出；聯(lián)合FI-Lab 和FI-Clin 評估有助于進一步提高不良事件的預測效度。

大多數(shù)學者在臨床研究和臨床評估中采用Fried衰弱表型和FI 模型以及由此衍生來的70多種評估工具，以量化老年人的健康狀態(tài)。目前，衰弱評估已在歐美等國家的社區(qū)醫(yī)療、急診醫(yī)療、圍手術期醫(yī)療、重癥醫(yī)療及部分疾病診療中選擇性的應用[15]，但其在我國老年人群中的適用性研究仍相對較少。

5 衰弱與老年肺部感染的相關研究

目前，關于衰弱和老年肺部感染的臨床研究結果尚存在爭議。Kundi 等[18]對270 308例 ≥ 65歲老年肺炎病人進行醫(yī)院衰弱風險評分(HFRS)，發(fā)現(xiàn)與HFRS<5分者相比，HFRS≥15分的病人30 d內(nèi)再住院率、死亡率明顯增加；將HFRS加入傳統(tǒng)的基于共病的風險預測模型(CCI)中，有助于提高對老年肺炎預后的預測。日本一項多中心的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，衰弱增加社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的易感性和嚴重度[19]。來自韓國老年CAP病人的前瞻性隊列研究提示， FI評分為目前廣泛使用的肺炎嚴重程度評估(CURB-65評分和PSI評分)提供了附加的預測價值[20]。土耳其一項全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)，2個基于國際疾病分類編碼的FI與急性心肌梗死、心力衰竭和肺炎住院病人的一年再入院率和死亡率以及長期死亡率密切相關[21]。另一項來自我國的納入256例 ≥ 65歲老年肺炎病人的前瞻性研究也揭示了衰弱對老年肺炎病人長期預后的預測價值[22]。

然而威爾士的一項縱向隊列研究結果顯示，衰弱和共病是老年肺炎病人入院的重要危險因素；在預測住院死亡方面，基于CCI的共病模型和基于HFRS的衰弱模型的預測價值相似；對于長期疾病轉(zhuǎn)歸的預測，共病模型更優(yōu)[23]。

6 衰弱與重癥監(jiān)護資源分配

目前，老年病人肺部感染預后評估的準確性顯著低于年輕病人。大多數(shù)預后評估工具將年齡作為危險因素，當病人病情嚴重程度相近時，老年病人得分更高，預計死亡率更高，對ICU等高級醫(yī)護資源的需求更高[1]。與年輕病人相比，ICU在多大程度上使高齡病人獲益是一個復雜的問題。因此，根據(jù)病人的意愿、短期和長期預后、ICU治療獲益可能性等多維度評估老年肺部感染病人的病情，制定治療決策，顯得尤為重要。大約1/3的ICU病人在住院前已經(jīng)衰弱，這增加了病人短期和長期的殘疾與死亡風險，入院時衰弱篩查已被建議作為危重病人護理的常規(guī)部分。

當前，COVID-19的流行再次迫使各國考慮升級重癥監(jiān)護治療的臨床決策。眾多衰弱的研究旨在根據(jù)老年人的生理儲備和不良預后風險，而不是實際年齡，進行危險分層和重癥監(jiān)護資源分配。研究發(fā)現(xiàn)，在非COVID-19相關的ICU治療環(huán)境中，CFS≥5分與40%～60%病人的30 d死亡率相關，而較低水平的衰弱老年病人具有較好的臨床結局。一項來自歐洲11個國家63家醫(yī)院開展的多中心隊列研究，旨在調(diào)查COVID-19 病人中CFS評分與住院死亡率和進入ICU之間的關系，結果表明，所有年齡的衰弱病人住院死亡率和進入ICU的風險均顯著高于非衰弱病人；而對于≥65歲的病人，衰弱病人和非衰弱病人的重癥監(jiān)護比例無顯著差異；作者推測CFS評分是COVID-19病人住院死亡率的風險標志物[24]。另一項來自英國最大急診科的單中心回顧性隊列研究，使用電子健康記錄調(diào)查不同程度衰弱對老年住院肺部感染病人預后的影響，發(fā)現(xiàn)衰弱仍然是預后的重要標志[25]。還有來自澳大利亞和新西蘭的170個ICU的對非COVID-19肺炎病人的回顧性隊列研究分析提示：非衰弱(CFS=4分)和輕度衰弱(CFS=5分)病人的死亡風險相似，僅重度/極重度衰弱(CFS≥7分)與死亡風險相關；該研究不支持單獨以CFS≥5分指導重癥監(jiān)護資源的分配[26]。研究對象的異質(zhì)性、評估工具的差異、研究終點的不同設置，可能是當前研究結果有分歧的主要原因，亟需更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

近年來對衰弱的定義、評估、識別和干預的生物學基礎和臨床轉(zhuǎn)化等方面的認識和研究已經(jīng)取得了重大進展，但是，當前衰弱領域仍然存在巨大知識缺口。筆者認為未來的研究需要專注以下幾點：闡明肺部感染與衰弱的直接因果關系，以及其潛在病理生理和分子生物學機制；利用組學技術、成像技術等提高衰弱機體成分測量的準確性，探索血液和(或)器官特異的衰弱生物學標志物；提供個體化的衰弱管理策略：如制定肺康復處方、連續(xù)化一體化多模式護理、個性化疫苗接種等。總之，高度重視衰弱的識別和防治既是中國健康老齡化面臨的挑戰(zhàn)，也是未來的機遇和方向。