艾滋病/結核病雙重感染流行現(xiàn)狀與研究進展＊

李雨薇 李俠②

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）和結核病（tuberculosis，TB）同為全球廣泛流行的傳染病。艾滋病與結核病雙重感染時，患者免疫功能缺陷加速病情惡化，死亡率極高，是臨床診療工作重點和難點，也是全球公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)。本文對AIDS/TB雙重感染的流行現(xiàn)狀、機制、臨床特點及診斷、治療預防方面研究進行綜述。

1 AIDS和TB流行現(xiàn)狀

1.1 AIDS流行現(xiàn)狀

近年來，盡管HIV/AIDS患者獲得有效的預防，診斷、治療和護理的機會增多，AIDS抗病毒治療（antiviral therapy，ART）的有效實施使得 HIV/AIDS成為一種可控制的慢性傳染病，HIV/AIDS患者能夠獲得與HIV陰性人群相近的期望壽命。但是，HIV/AIDS仍然是全球主要的公共衛(wèi)生問題，文獻[1]《2020全球艾滋病防治進展報告》公布的數(shù)據顯示，2019年全球有約3 800萬HIV感染者，有69萬人死于AIDS相關疾病，全球減少HIV新發(fā)感染的目標仍未實現(xiàn)。2019年中國AIDS發(fā)病數(shù)量為71 204例，死亡人數(shù)為20 999人，中國AIDS發(fā)病率為5.098 6/10萬。2015-2019年AIDS的發(fā)病率和死亡率總體上仍然未見下降趨勢，艾滋病在國內已經進入快速傳播期[2]。

1.2 TB流行現(xiàn)狀

《2019全球結核病報告》中提到，TB是HIV/AIDS患者中最常見的機會性感染，同時也是全球第九大致死疾病之一[3]。據估計2019年全球有1 000萬人感染TB。我國屬全球結核病高負擔國家，全人群TB感染率高達44.5%，每年發(fā)病病例數(shù)位居全球第二[4]。根據國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的相關數(shù)據顯示，2019年中國肺結核報告發(fā)病77.5萬余例，報告發(fā)病率為55.55/10萬，居中國乙類傳染病第2位，死亡2 990人，報告死亡率為0.21/10萬[5]。同時有研究表明，我國HIV/AIDS患者中TB總檢出率約為4%[6]。

TB是我國HIV/AIDS發(fā)病和死亡的首要原因，約三分之一的HIV/AIDS患者合并有結核菌感染，HIV/AIDS患者感染結核菌后發(fā)展成為活動性結核病的概率是非艾滋病毒感染者的30倍[7]。HIV感染是結核感染最重要的危險因素，可以增加TB內源性和外源性再感染的機會[8]。AIDS和TB的雙重感染產生了一加一遠大于二的影響[9]。雖然我國報告的雙重感染率存在地區(qū)差異，但結核感染與當?shù)匕滩《玖餍袪顩r存在明顯的統(tǒng)計關聯(lián)，因此，AIDS/TB雙重感染是我國傳染病防控重大挑戰(zhàn)[10]。

2 AIDS/TB雙重感染機制

HIV/AIDS患者合并TB感染并非單純的合并感染，感染了HIV的患者免疫系統(tǒng)缺損，所以大大增加了感染結核菌的風險，而感染結核同時也會促進其HIV的感染進程[11]。

2.1 HIV感染對TB的影響

一方面因為HIV侵入人體后主要導致T淋巴細胞（特別是CD4+T淋巴細胞）功能和數(shù)量減少，導致細胞免疫功能缺陷[12]。另一方面HIV感染可以對體內的炎性細胞因子（包括IFN-γ、TNF-α等）的分泌產生影響[13-14]。然而，通常認為這些細胞因子抑制身體的免疫能力。因此，HIV感染通過改變體內炎性細胞的分泌水平使人類易受TB感染。

對于已經感染TB的患者，TB的病理標志肉芽腫是一種聚集的細胞結構。它可以抑制結核分枝桿菌（MTB）活性，防止細菌的傳播和再次活化。HIV導致其密封度的降低而加重加速TB病程[15]。因此，在HIV/AIDS患者中，TB易于形成全身性播散，呈現(xiàn)出多器官彌散性的損傷[16]。此外，還有研究認為，在感染部位，HIV和結核產生的物質會促進了Treg細胞的分化和聚集，也從一定程度上促進了HIV患者更加易感染MTB。然而，AIDS/TB雙重感染與Treg具體存在的聯(lián)系，暫時沒有相關的確切報告，仍需進一步的探索[17]。

2.2 結核桿菌感染對HIV的影響

結核桿菌的感染也會增加HIV感染的風險，其具體機制仍未完全闡明，目前部分研究發(fā)現(xiàn)，結核患者體內的微環(huán)境利于HIV的感染。一方面，MTB產物可以促進共受體CCR5與CXCR4的表達，HIV能夠更大機會感染巨噬細胞和T細胞[18]。另一方面，在雙重感染TB和HIV時，體內β-趨化因子濃度低于正常，而外周血單核細胞表面的CCR5受體增加[19]。同時，MTB可通過激活途徑刺激原病毒載體細胞中存在的HIV復制，從而促進HIV轉錄和翻譯，加速病毒增殖，并惡化病情[20]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，MTB感染通過增加樹突狀細胞表面趨化因子受體CXCR4的數(shù)量來促進樹突狀細胞感染HIV，從而促進HIV在個體間傳播[21-22]。MTB主要通過誘導Th2細胞的產生使身體對細胞外感染更具抗性，同時抑制對細胞內感染的抗性，不利于清除細胞內潛伏的HIV，進一步利于HIV在體內潛伏[23]。

3 AIDS/TB雙重感染臨床特點及診斷

AIDS/TB雙重感染的臨床表現(xiàn)個體差異較大，可能呈現(xiàn)典型的急性、亞急性發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦等癥狀，也可能隱匿起病，診斷時尤其應注意患者的免疫功能抑制狀態(tài)，尤其是CD4細胞計數(shù)＜50個/μl者，肺外結核及播散性TB發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)多不典型[24-25]。AIDS/TB雙重感染的診斷需要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以影像學結果進行綜合判斷。目前實驗室檢查方法包括，（1）病原學方法：主要包括結核分枝桿菌抗酸染色涂片鏡檢和結核菌培養(yǎng)。（2）免疫學方法：主要包括結核菌素皮膚試驗（TST）和IFN-γ釋放試驗（IGRA）。（3）二代測序技術：該方法耗時短，并且能夠在HIV患者中可能存在的罕見病原體或多種病原體共感染的情況下迅速提供診斷方向[26]。有研究顯示，二代測序技術靈敏度及特異性與Gene Xpert MTB/RIF相當，可用作確認方法以幫助活動性TB的早期診斷[27]。但是二代測序結果的最終解釋沒有統(tǒng)一的標準，這需要與臨床表現(xiàn)緊密結合，且檢測費用較高，其社會經濟學效益有待商榷[28]。（4）分子生物學方法：Gene Xpert MTB/RIF 技術具有檢測時間短、操作簡單等優(yōu)點可將結核診斷時間從原本的1～2周縮短為數(shù)小時，尤其是在資源有限的地區(qū)推薦使用Gene Xpert MTB/RIF作為雙重感染患者MTB快速診斷及利福平耐藥的檢測方法[29]。Gene Xpert MTB/RIF試驗對利福平耐藥的診斷價值，敏感度為90%（95%CI：86%，94%），特異度為98%（95%CI：93%，99%），且其對于實驗室條件要求不高，可以在數(shù)小時內快速出結果，避免了普通MTB培養(yǎng)生長周期長，實驗室要求高，容易延誤診斷的缺點，具有較高的臨床應用價值[30-31]。

4 AIDS/TB雙重感染治療

影響AIDS/TB雙重感染治療效果包括依從性、藥物的不良反應、藥物的相互作用等方面。其中特別需要注意的是藥物的相互作用，其最容易在藥物代謝的環(huán)節(jié)發(fā)生。為了預防免疫重建炎性綜合征的發(fā)生，在AIDS/TB的治療中，原則上應首先治療結核，待患者表現(xiàn)出較好的臨床治療效果，在2～8周內啟動艾滋病抗病毒治療，并繼續(xù)進行鞏固期的抗結核治療[32-33]。

目前對AIDS/TB的首選治療策略為：以利福平為基礎的抗結核方案聯(lián)合依非韋倫+2種核苷類逆轉錄酶抑制劑抗病毒方案。對于耐藥結核病或者HIV二線方案治療的患者，應采用個體化治療策略。此外，在治療AIDS/TB中中醫(yī)著眼于“驅毒”和“扶正”兩大類辦法，根據固本培元的原理治療[34-35]?？梢圆捎弥嗅t(yī)療法配合抗結核藥物方案進行綜合治療[36]。

5 AIDS/TB雙重感染的預防

面對AIDS/TB雙重感染的嚴峻形勢，做好預防工作刻不容緩。（1）健康宣教：對于單感患者（感染TB或HIV）進行健康宣教，提高防護意識，避免高危行為。（2）雙向篩查：篩查單感患者，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早預防和早期管理（以下簡稱“五早”）。（3）建立健全的管理機制：利用信息管理系統(tǒng)，及時發(fā)現(xiàn)患者，并對其進行有效的監(jiān)督和管理。

6 總結與展望

綜上所述，AIDS/TB雙重感染是威脅全球公共衛(wèi)生的嚴重問題，亦為艾滋病和結核病病情控制的核心環(huán)節(jié)。雖然對于AIDS/TB雙重感染相互促進的機制有了一定的認識，以分子生物學診斷方法為代表的新型診斷技術不斷革新，抗結核和抗病毒治療新型藥物問世，但重疊的臨床表現(xiàn)、藥物不良反應的累加、藥物的相互作用、新發(fā)TB和AIDS/TB人數(shù)的不斷增加，給AIDS/TB雙重感染基礎研究和臨床管理帶來了壓力，同時耐藥結核病的流行也為AIDS/TB雙重感染防治工作帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。立足于“五早”，制定相關的監(jiān)測和防治措施及時發(fā)現(xiàn)、合理治療和管理AIDS/TB雙重感染仍然是防控工作重中之重。