劉哲

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）屬臨床常見急危重癥，病死率高達(dá)15～30%，占各類中毒的首位[1]。患者臨床表現(xiàn)為神志不清、驚厥、昏迷，更甚者出現(xiàn)肺水腫、呼吸衰竭等嚴(yán)重癥狀[2]。AOPP發(fā)病急驟、病情嚴(yán)重復(fù)雜，多數(shù)患者伴有多器官功能障礙綜合征，其中呼吸衰竭是本病最為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是AOPP首要致死因素。若搶救不及時(shí)、有效，致死率極高。因此早期就醫(yī)及積極的治療對(duì)挽救患者生命具有重要意義。

目前臨床對(duì)AOPP伴呼吸衰竭的救治手段主要包括早期腸胃道凈化排毒、特效解毒藥物、血液凈化技術(shù)及對(duì)癥支持治療等綜合治療。阿托品是治療AOPP伴呼吸衰竭的常用抗膽堿藥物，本品可有效阻斷M膽堿受體、抑制腺體分泌、改善呼吸肌痙攣等[3]。醒腦靜注射液為中藥現(xiàn)代化制劑，主要成分為天然麝香、郁金、梔子、冰片等，具有降低腦組織毛細(xì)血管通透性、改善通/換氣功能等藥理作用[4]。本研究以定州市人民醫(yī)院2015年2月-2018年2月收治的AOPP伴呼吸衰竭患者為研究對(duì)象，探討AOPP伴呼吸衰竭患者應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合阿托品治療的臨床效果，以期為臨床抗AOPP伴呼吸衰竭提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年2月-2018年2月收治的76例AOPP伴呼吸衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《實(shí)用內(nèi)科學(xué)（第14版）》中制定的AOPP及呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；全血膽堿酯酶（ChE）＜30%；年齡18～65歲；近1個(gè)月內(nèi)未用醒腦靜等清熱解毒類中成藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿片類中毒、急性腦炎或胃腸炎、中暑或腦血管意外；合并肝腎功能不全、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病或血液、呼吸、免疫系統(tǒng)疾??；由毒蕈、沙蠶毒素類、氨基甲酸酯類殺蟲劑等其他因素所致的中毒；對(duì)多種藥物過敏或過敏體質(zhì)；患有心力衰竭、糖尿病、高血壓等其他疾病；既往有精神病史或認(rèn)知功能障礙；7 d療程內(nèi)死亡。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分成觀察組（n=38）與對(duì)照組（n=38）。其中觀察組男13例，女25例；年齡21～65歲，平均（38.3±5.2）歲；就診時(shí)間 15～60 min，平均（48.7±13.2）min；農(nóng)藥種類：甲胺磷12例，樂果8例，敵敵畏7例，敵百蟲11例；中毒途徑：經(jīng)腸胃道食入29例，經(jīng)呼吸道吸入2例，皮膚接觸7例。對(duì)照組男14例，女24例；年齡18～65歲，平均（39.1±6.4）歲；就診時(shí)間 18～60 min，平均（47.2±12.9）min；農(nóng)藥種類：甲胺磷13例，樂果9例，敵敵畏6例，敵百蟲10例；中毒途徑：經(jīng)腸胃道食入28例，經(jīng)呼吸道吸入3例，皮膚接觸7例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意，患者或其家屬簽署知情同意書，自愿受試。

1.2 方法

所有患者一經(jīng)確診后均予以相同的常規(guī)處理，主要包括：緊急復(fù)蘇、洗胃、導(dǎo)泄、利尿、維持水電解質(zhì)、機(jī)械通氣及膽堿酯酶復(fù)能劑等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：在此基礎(chǔ)上給予硫酸阿托品注射液（天津金耀藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H12020382，規(guī)格：1 ml∶0.5 mg/支）治療；具體為首劑 10～20 mg靜脈注射，若10 min后未見癥狀減輕，則每5 min追加阿托品4～10 mg，直至“阿托品化”后減量至 0.5～1 mg 每1～2小時(shí)1次，進(jìn)行維持，待臨床體征基本消失及全血ChE活性達(dá)60%后停藥觀察。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液（大理藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字Z53021639，規(guī)格：10 ml/支）治療；具體為20 ml加入 250 ml 5% 葡萄糖液中均勻混合后靜脈滴注，1次/d。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床效果：比較兩組治療7 d后臨床療效，治愈，中毒癥狀體征（如瞳孔小如針尖、氣短、雙肺干/濕性啰音、肌纖維顫動(dòng)、煩躁不安等）消失，全血ChE活性恢復(fù)至正常范圍，同時(shí)呼吸困難減輕，吸氣時(shí)動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）亦靠近正常范圍、血氧分壓（PaO2）≥60 mmHg；好轉(zhuǎn)，以上中毒癥狀基本消失，全血ChE活性接近正常值，呼吸困難緩解，血?dú)鉁y定值改善；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，以上中毒及呼衰癥狀、全血ChE活性、血?dú)鉁y定值等均未有好轉(zhuǎn)，甚至加重[6]?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。（2）臨床指標(biāo)：記錄比較兩組全血ChE活力恢復(fù)時(shí)間、阿托品用量、阿托品化時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間。（3）相關(guān)指標(biāo)：運(yùn)用速率法測定兩組治療前后血清ChE、淀粉酶（AMS）水平，肌鈣蛋白I（cTnI）采取膠體金法檢測，選用動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x分析PaCO2、酸堿度（pH）值。（4）炎癥因子及胱抑素C（CysC）、CD4+/CD8+：采用免疫比濁法測定兩組治療前后胱抑素C（CysC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）血清濃度，運(yùn)用酶聯(lián)免疫法檢測白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平，外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+比值采取流式細(xì)胞術(shù)分析。（5）不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄兩組因用藥而致的煩躁不安、心動(dòng)過速、小便困難、視物模糊、惡心不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療7 d后，觀察組總有效率為89.5%（34/38），明顯高于對(duì)照組的68.4%（26/38）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

觀察組全血ChE活力恢復(fù)時(shí)間、阿托品化時(shí)間均早于對(duì)照組，阿托品用量少于對(duì)照組，有創(chuàng)通氣時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組臨床指標(biāo)比較（±s）

組別 全血ChE活力恢復(fù)時(shí)間（d） 阿托品用量（mg） 阿托品化時(shí)間（min） 有創(chuàng)通氣時(shí)間（h）觀察組（n=38） 3.04±0.75 251.53±41.27 46.35±11.84 112.18±15.43對(duì)照組（n=38） 5.87±1.26 366.48±54.94 93.72±16.57 185.10±17.22 t值 11.897 10.312 14.338 19.441 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

與治療前相比，兩組治療后血清ChE水平、pH值均顯著增高（P＜0.05），血清 AMS、cTnI和PaCO2值均顯著減少（P＜0.05）；且觀察組血清ChE水平、pH值均高于對(duì)照組，血清AMS、cTnI和PaCO2值均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

*與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 ChE（U/L） AMS（U/L） cTnI（ng/ml） PaCO2（mmHg） pH觀察組（n=38） 治療前 1 241.25±306.13 169.34±15.13 1.55±0.39 92.74±9.42 7.07±0.31治療后 4 404.67±827.22* 95.69±12.72* 1.06±0.27* 46.32±6.29* 7.35±0.20*t值 22.108 22.969 6.368 25.263 4.679 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組（n=38） 治療前 1 256.43±297.75 163.92±16.77 1.49±0.35 90.15±10.33 7.11±0.25治療后 3 895.88±904.62 124.31±21.53 1.23±0.34 55.18±7.51 7.23±0.22 t值 17.085 8.947 3.285 16.879 2.221 P值 0.000 0.000 0.002 0.000 0.029

2.4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較

兩組治療后血清CysC、CRP、IL-18水平均較治療前顯著減少（P＜0.05），CD4+/CD8+顯著升高（P＜0.05）；且觀察組血清CysC、CRP、IL-18水平均低于對(duì)照組，CD4+/CD8+高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較（±s）

表4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較（±s）

*與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 CysC（mg/L） CRP（mg/L） IL-18（pg/ml） CD4+/CD8+觀察組（n=38） 治療前 1.75±0.33 80.42±14.46 104.64±17.78 1.32±0.35治療后 0.86±0.24* 21.30±5.34* 35.83±8.25* 1.91±0.24*t值 13.445 23.643 21.641 8.570 P值 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組（n=38） 治療前 1.69±0.41 84.15±15.52 111.58±21.13 1.28±0.41治療后 1.32±0.27 29.89±6.56 64.62±12.75 1.47±0.32 t值 4.646 19.851 11.730 2.252 P值 0.000 0.000 0.000 0.027

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

AOPP伴呼吸衰竭發(fā)病機(jī)制可能為有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)迅速與ChE結(jié)合，形成磷?；疌hE，致使乙酰膽堿酯酶失活，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)持續(xù)興奮，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，造成呼吸功能障礙。此外因副交感神經(jīng)持續(xù)興奮引起患者呼吸道腺體過量分泌，形成肺水腫，加重呼吸衰竭病情進(jìn)展[7]。阿托品屬M(fèi)-受體阻斷劑，是傳統(tǒng)的抗膽堿藥物，通過阻斷患者體內(nèi)過剩的乙酰膽堿起作用，并抑制腺體分泌，本品在體內(nèi)大致作用過程為與乙酰膽堿競爭副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸后膜的乙酰膽堿M-受體，繼而阻斷過量乙酰膽堿對(duì)突觸后膜刺激而致的毒蕈堿樣癥狀的發(fā)生[8]。另外阿托品的優(yōu)勢在于起效快，可快速達(dá)到血藥濃度高峰，迅速控制毒蕈堿樣癥狀；大劑量阿托品還可以抑制交感神經(jīng)的縮血管作用，能有效改善微循環(huán)，減輕器官損傷?，F(xiàn)已普遍用于重癥AOPP的臨床治療[9]。

醒腦靜注射液是以中藥安宮牛黃丸為基礎(chǔ)方改制而成的復(fù)方中藥制劑，方中天然麝香具有芳香醒腦、走竄通竅之功效；郁金與梔子性味苦寒，有涼血解毒、瀉火散結(jié)、活血化瘀之效；冰片性涼，亦有發(fā)散火郁、活血通絡(luò)之功。縱觀全方可共奏安神定志、清熱解毒、活血化瘀之功效。研究顯示重度AOPP采取醒腦靜注射液聯(lián)合西藥搶救能提高臨床療效，縮短患者意識(shí)清醒時(shí)間，是較為理想的用藥方案[10]。孟浩等[11]報(bào)道稱AOPP昏迷患者采用醒腦靜注射液佐治可明顯減少并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間及昏迷時(shí)間。本研究中觀察組（醒腦靜注射液+阿托品）治療7 d后總有效率為89.5%，明顯高于采取阿托品治療的對(duì)照組（68.4%）（P＜0.05）；且觀察組全血ChE活力恢復(fù)時(shí)間、阿托品化時(shí)間均早于對(duì)照組，阿托品用量少于對(duì)照組，有創(chuàng)通氣時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。說明AOPP伴呼吸衰竭采用醒腦靜注射液+阿托品治療在改善患者中毒及呼衰癥狀上更具優(yōu)勢，可短期內(nèi)快速緩解病情。

ChE活力是臨床診斷、評(píng)估AOPP病情嚴(yán)重程度的重要客觀指標(biāo)[12]。AMS、cTnI可用于反映AOPP患者胰腺、心臟等器官損傷程度[13]。血?dú)庵笜?biāo)PaCO2、pH能有效判斷AOPP伴呼吸衰竭患者肺通氣狀況。CysC是一種低分子量的堿性非糖化蛋白質(zhì)多用于評(píng)估AOPP患者早期腎功能損傷，且其敏感性好、特異性高[14]。有研究表明AOPP伴呼吸衰竭患者均伴有不同程度的全身炎癥反應(yīng)綜合征，CRP是機(jī)體受到炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，能反映機(jī)體損傷狀況[15]。IL-18是一種分布廣泛且多效能的中性粒細(xì)胞趨化因子，可通過誘導(dǎo)自然殺傷（NK）細(xì)胞與T細(xì)胞表達(dá)Fas配體引起患者心肌細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而造成心肌損傷及收縮功能障礙。CD4+、CD8+屬于T淋巴細(xì)胞亞群，具有協(xié)助細(xì)胞免疫、抑制細(xì)胞毒功能，還能參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，起到保護(hù)器官組織結(jié)構(gòu)和功能的作用，CD4+/CD8+比值能體現(xiàn)AOPP伴呼吸衰竭患者體內(nèi)免疫功能狀態(tài)[16]。本研究中治療后，觀察組血清ChE水平、pH值、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，血清AMS、cTnI和 PaCO2、CysC、CRP、IL-18水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示醒腦靜注射液聯(lián)合阿托品治療AOPP伴呼吸衰竭的效果切實(shí)。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)醒腦靜注射液具有改善微循環(huán)及血?dú)鉅顟B(tài)、興奮呼吸中樞、清除氧自由基、抑制炎性因子表達(dá)、調(diào)節(jié)血流變狀態(tài)、鎮(zhèn)靜、抗炎、改善大腦血氧供應(yīng)、保護(hù)腎功能、雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞、拮抗昏迷、增強(qiáng)組織耐缺氧能力、減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗血小板聚集等諸多藥理作用[17]。這可能是本研究采取醒腦靜注射液佐治AOPP伴呼吸衰竭增效的關(guān)鍵。同時(shí)本研究中觀察組不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明醒腦靜注射液+阿托品聯(lián)合療法有助于減少藥物副反應(yīng)的發(fā)生。此處醒腦靜注射液的減毒作用可能與本聯(lián)合用藥方案能大幅減少阿托品的用量有關(guān)。

綜上所述，AOPP伴呼吸衰竭應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合阿托品治療可迅速緩解患者中毒癥狀，改善血?dú)鉅顟B(tài)，減輕炎性損傷，調(diào)節(jié)免疫平衡，保護(hù)臟器功能，療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。