類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病藥物治療現(xiàn)狀和進(jìn)展*

趙張燕 慕永平

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所，上海市 201203； 2 上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主，同時可累及其他器官。其中RA相關(guān)間質(zhì)性肺病(RA-ILD)是最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，有研究顯示RA-ILD發(fā)病率高達(dá)19%～56%[1-2]，從 RA-ILD 診斷至死亡平均生存時間僅為 2.6～3.0年[3-4]。RA-ILD常見的組織病理學(xué)表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，UIP型是其中最常見的類型，但治療效果及預(yù)后相對更差，所以需要制定個體化治療方案。由于許多緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)可能產(chǎn)生的肺毒性以及它們對ILD的療效不清楚而更加復(fù)雜。因此，為了“雙重達(dá)標(biāo)控制”的治療目的，我們回顧了相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)描述RA和ILD藥物對患者肺部疾病的治療作用。

1 糖皮質(zhì)激素(GC)

針對RA-ILD治療目前仍以經(jīng)驗性治療為主，傳統(tǒng)上以GC為主。一項國內(nèi)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療RA-ILD中GC的使用率為42.4%[5]。在Song等人[6]回顧分析84例UIP型RA-ILD患者，41%使用GC和免疫抑制劑治療，一半的患者肺功能改善或穩(wěn)定。在Tsuchiya等人[7]的回顧性研究中，57例UIP型RA-ILD患者，9例(15.8%)接受了10～30mg/d的潑尼松治療，另4例(7.0%)經(jīng)靜脈沖擊治療后口服潑尼松，2例出現(xiàn)甲氨蝶呤相關(guān)性肺炎，2例UIP急性加重，此外15例起始未治療的患者隨后出現(xiàn)ILD急性加重，采取靜脈沖擊治療，最終UIP型的中位生存期為3.9年；16例NSIP型中4例(25%)接受靜脈治療后口服或直接口服強(qiáng)的松30～50mg/d治療，NSIP型的10年生存率為93.8%。最近一項回顧性研究[8]中11例RA-ILD患者，接受靜脈甲潑尼龍沖擊治療(1 000mg/d，3d/周，連續(xù)2周)，隨后口服小劑量強(qiáng)的松(10mg/d)同時聯(lián)合他克莫司治療，顯示出一定的療效且耐受性良好。Zamora-Legoff等[9]發(fā)現(xiàn)潑尼松>10mg/d，增加了RA-ILD患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險。GC在NSIP型中使用相對獲益更大，治療中需關(guān)注藥物劑量。對UIP型的治療作用尚不清楚，由于長期使用GC所引起的藥物副作用及增加感染風(fēng)險，更傾向于選擇其他治療方案。

2 環(huán)磷酰胺(CTX)和霉酚酸酯(MMF)

國內(nèi)一項回顧性研究[5]中統(tǒng)計，CTX的使用率為44%，且CTX的使用能改善預(yù)后。另一項國內(nèi)研究[10]也證實CTX治療與高存活率相關(guān)。CTX治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病(SSC-ILD)的試驗[11]結(jié)果表明其對臨床癥狀和肺功能方面有顯著改善，國內(nèi)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)診治專家共識[12]將CTX作為治療藥物推薦使用。CTX對RA的關(guān)節(jié)癥狀幾乎無改善作用，通常需要聯(lián)合GC或其他免疫抑制劑發(fā)揮作用[13]。CTX與甲潑尼龍聯(lián)合治療快速進(jìn)展型ILD和廣泛UIP型的RA-ILD中顯示出一定的益處[14]。相關(guān)研究[15]指出針對CTD-ILD中肺功能較差者、快速進(jìn)展的肺纖維化患者，選用CTX，可能獲益更大。針對UIP型，CTX可作為治療藥物聯(lián)合使用，可改善預(yù)后。

MMF是一種抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖的抗代謝藥物，MMF被認(rèn)為是CTX的主要替代品，或作為CTX之后的維持治療，副作用發(fā)生率較低[16]。Fischer A等人[17]發(fā)現(xiàn)在接受MMF治療的125名CTD-ILD患者，平均治療2.5年，結(jié)果顯示在非UIP型中，MMF能顯著改善FVC%和DLCO%，而在UIP型中，MMF與FVC%和DLCO%的穩(wěn)定性相關(guān)，且耐受性良好。由此可見MMF對UIP型和非UIP型均有良好的治療效果。目前還沒有研究數(shù)據(jù)支持MMF用于RA-ILD的治療，有待臨床研究進(jìn)一步證實，但作為CTX的替代品，或后續(xù)維持治療，MMF具有更高的安全性。

3 傳統(tǒng)合成DMARDs

甲氨蝶呤(MTX)作為治療RA的首選藥物，在國內(nèi)也被廣泛用于RA-ILD的治療，藥物使用率為32.6%[5]。但MTX相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為0.3%～11.6%[18]，因其肺毒性的報道，影響其在RA-ILD中的使用。Roubille C等人[19]系統(tǒng)綜述了RA中DMARDS和生物制劑導(dǎo)致ILD誘發(fā)或加重的相關(guān)研究報道，近40年中報道甲氨蝶呤32篇文章、來氟米特12篇(導(dǎo)致34例報告)、柳氮磺吡啶3篇、硫唑嘌呤的1篇、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑27篇(導(dǎo)致31例報告)、利妥昔單抗3篇、托珠單抗5篇(導(dǎo)致8例報告)和阿巴西普1篇。但Fragoulis GE等人[18]通過近年來有關(guān)MTX治療相關(guān)研究客觀評價MTX的治療價值，及其可能的肺毒性與RA-ILD之間的相關(guān)性，表明MTX與RA-ILD的發(fā)展無關(guān)，但其肺毒性仍應(yīng)被關(guān)注。其他常用的傳統(tǒng)合成DMARDS也同樣存在肺毒性問題，在RA-ILD治療中不被推薦。他克莫司和環(huán)孢素治療RA-ILD的臨床數(shù)據(jù)較少，通常受到其副作用的限制[13]，在RA-ILD中的療效仍未明確，需要更專門的研究。

4 生物制劑DMARDs

Nakashita等人[20]報道在163例接受生物制劑治療的RA患者中，使用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑的患者更容易出現(xiàn)ILD新發(fā)或ILD進(jìn)展，使用托珠單抗和阿巴西普的患者在這方面沒有明顯差異，58例RA-ILD的患者中，14例(24.1%)發(fā)生ILD進(jìn)展，都接受了TNF-α抑制劑的治療。部分國家對RA-ILD使用TNF-α抑制劑提出了警告，甚至禁用。Cassone G等人[13]綜述總結(jié)了阿巴西普治療RA-ILD相關(guān)文獻(xiàn)，共計報道187例，31例好轉(zhuǎn)，140例穩(wěn)定，總有效率91.5%；托珠單抗治療共計41例RA-ILD，7好轉(zhuǎn)，27例穩(wěn)定，總有效率83%。目前有證據(jù)表明TNF-α抑制劑治療存在ILD進(jìn)展的風(fēng)險，非TNF-α抑制劑(如托珠單抗、阿巴西普)可能是更好的選擇。

Duarte等人[21]報道17例RA-ILD接受利妥昔單抗(RTX)治療，經(jīng)過12個月的隨訪，所有OP型或NSIP型(n=12)均表現(xiàn)出肺功能和HRCT影像學(xué)的改善或穩(wěn)定；對于UIP型，2/3的患者FVC下降，1/2的患者HRCT影像學(xué)進(jìn)展。Md Yusof等人[22]報道了一項超過10年的觀察性研究，共700例接受RTX治療的RA患者中，3例診斷為新的ILD(發(fā)生率為0.4%)，56例RA-ILD，其中44例患者的肺評估數(shù)據(jù)可用，結(jié)果52%穩(wěn)定、16%好轉(zhuǎn)、14例(32%)ILD進(jìn)展，9例因ILD進(jìn)展導(dǎo)致死亡，分析導(dǎo)致死亡的ILD進(jìn)展因素包括UIP型、既往肺進(jìn)展史和治療前ILD嚴(yán)重，未提示與RTX相關(guān)。由此可見，RTX在治療NSIP型和OP型中相對優(yōu)勢更大，在UIP型中療效不明確。

5 靶向合成DMARDs

托法替布于2017年在國內(nèi)上市，是一種JAK抑制劑，和RA-ILD有關(guān)數(shù)據(jù)有限。Cronin Owen等人[23]在回顧性研究中分析了分別接受托法替布(n=28)和利妥昔單抗(n=19)治療的RA患者，與RTX治療相比，托法替布治療伴有ILD的患者沒有增加因呼吸原因?qū)е碌淖≡郝驶蛩劳雎试黾?。托法替布可用于治療?高疾病活動者，禁用合成或生物DMARDs者，以及治療失敗的RA患者。Lina等人[24]報道接受托法替布治療的3例RA-ILD患者，第1例80歲女性經(jīng)常規(guī)治療RA疾病活動控制不佳合并NSIP型，經(jīng)10mg/d治療，臨床癥狀和實驗室參數(shù)改善，疾病活性降低，12個月隨訪無肺部疾病加重；第2例78歲男性經(jīng)常規(guī)治療RA疾病活動控制不佳合并UIP型，接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療，聯(lián)合托法替尼10mg/d，臨床情況改善，隨訪8個月無肺部加重；第3例83歲女性，基礎(chǔ)合并肝硬化、慢阻肺，合并NSIP，接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療，聯(lián)合托法替尼10mg/d，臨床情況好轉(zhuǎn)，隨訪10個月無肺部加重。托法替布作為治療RA的新藥，目前相關(guān)數(shù)據(jù)表明其對RA-ILD治療有效，且安全性良好。

6 抗肺纖維化

RA-ILD中UIP型組織病理學(xué)上與特發(fā)性肺纖維化(IPF)相似，這就提出了抗纖維化的問題。吡非尼酮(PDF)是一種吡啶酮類活性小分子化合物，作為IPF的治療藥物，其針對RA-ILD治療的前瞻性(TRAIL1)試驗[25]還在進(jìn)行中，有待研究結(jié)果。最近Gan Donghao等人[26]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，PDF治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可顯著緩解關(guān)節(jié)病理變化，包括關(guān)節(jié)腫脹、滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤和關(guān)節(jié)破壞。在抗纖維化同時還有可能對RA關(guān)節(jié)受累起作用，期待人體臨床研究的證實。

尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制肺纖維化發(fā)生和發(fā)展的幾個步驟，包括促炎和促纖維化介質(zhì)的釋放，纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移和分化，以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，能減緩肺功能下降的速度。Narváez Javier等人[27]報道了聯(lián)合尼達(dá)尼布治療6例難治性進(jìn)行性RA-ILD，均為UIP型，至少治療6個月,尼達(dá)尼布作為免疫抑制療法的附加治療，能夠逆轉(zhuǎn)肺功能參數(shù)的下降，實現(xiàn)肺功能穩(wěn)定包括FVC和DLCO，減緩或阻止進(jìn)行性RA-ILD患者疾病的發(fā)展，治療是有效的。尼達(dá)尼布可作為RA-ILD抗纖維化的治療選擇。

7 植物制劑

雷公藤多苷是一種植物類固醇藥物，具有“中草藥激素”之稱。國內(nèi)研究[5]顯示其在RA-ILD中使用率高達(dá)42.9%，與GC、CTX成為最常選用的藥物，但此項研究卻表明加用雷公藤多苷治療，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異的臨床療效。雷公藤多苷治療RA的療效被認(rèn)可，在國內(nèi)RA診療指南[28]和CTD-ILD診療專家共識[12]中都有推薦使用。從雷公藤多苷的藥物基礎(chǔ)研究[29]中發(fā)現(xiàn)其藥理作用主要集中在抗炎和免疫抑制方面，主要通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路和細(xì)胞凋亡相關(guān)信號通路的細(xì)胞因子表達(dá)水平發(fā)揮藥理作用。暫未有研究顯示其有針對肺部纖維化的作用，所以雷公藤多苷主要通過治療RA，使疾病緩解，從而阻止ILD的發(fā)生和進(jìn)展。

白芍總苷也是用于RA治療的主要中藥單體之一[28]。Zhang Lingling等人[30]總結(jié)了白芍總苷的藥理作用，其可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和活化，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，恢復(fù)異常信號通路，平衡免疫細(xì)胞亞群，可調(diào)控相關(guān)信號通路(GPCR通路、MAPKs/NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、JAK2/STAT3通路、TGFβ/Smads等)。另外，Ji Yu等人[31]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可通過抑制 TGF-β/Smad 通路激活,增加 IFN-γ的表達(dá)來抑制Ⅰ型膠原合成，減輕肺組織炎細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和間質(zhì)纖維化，最終減弱肺纖維化。在臨床應(yīng)用中，段然等人[31]發(fā)現(xiàn)白芍總苷聯(lián)合MTX、來氟米特治療RA-ILD可顯著改善關(guān)節(jié)癥狀和肺功能，提高患者生活質(zhì)量。從以上基礎(chǔ)研究和臨床研究結(jié)果來看，白芍總苷可能是治療RA-ILD較為理想的中藥單體藥物，且具有作用溫和、適應(yīng)證多、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。

漢防己是一種治療風(fēng)濕痹痛的傳統(tǒng)中藥，漢防己甲素(Tet)是其中的一種重要的生物堿。Yuan Xusheng等人[33]報道Tet對RA的治療作用可能通過以下機(jī)制發(fā)揮作用，Tet可能是芳基烴受體(AhR)的配體，通過激活A(yù)hR，抑制Th17細(xì)胞分化并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，使 Th17/Treg細(xì)胞恢復(fù)平衡，降低炎性細(xì)胞因子的血清水平，發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用。同時漢防己甲素有治療矽肺，抗肺纖維化作用。Tet可通過抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+分布，而起到鈣拮抗劑的作用，可產(chǎn)生抗肺纖維化作用[34]。Tet在臨床上的應(yīng)用，Tet輔助治療CTD-ILD，能明顯改善患者的肺功能，且并發(fā)癥少，臨床耐受性高[35-36]。從以上相關(guān)臨床研究總結(jié)來看，被批準(zhǔn)臨床適用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛；用于單純硅肺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及各期煤硅肺的Tet，也可用于RA-ILD疾病的治療。

8 總結(jié)

從本文引用的部分文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)RA-ILD的治療率很低(15.8%～41%)，這可能與對疾病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識不足，治療啟動時機(jī)不明，相關(guān)治療藥物不良反應(yīng)復(fù)雜，治療獲益不確定均有關(guān)。RA-ILD的治療需要制定個體化方案，控制RA活動度仍是主要目標(biāo)，針對ILD的治療，尤其應(yīng)該區(qū)分ILD的類型，NISP型相對預(yù)后良好，生存期長，治療中選用GC、RTX、托法替布等均能取得較好療效。而UIP型相對對治療反應(yīng)差，生存期短，CTX、MMF、托法替布、抗肺纖維化等聯(lián)合治療可取得一定療效，延緩疾病進(jìn)展，提高生存率。目前仍缺乏有針對性的高質(zhì)量循證學(xué)證據(jù)指導(dǎo)治療，相關(guān)治療藥物的安全性和臨床獲益有待進(jìn)一步研究。而中醫(yī)藥在RA的治療中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用廣泛。通過相關(guān)中藥單體的機(jī)制研究和臨床研究，白芍總苷和漢防己甲素都同時具有抗炎免疫調(diào)節(jié)和抗肺纖維化作用，治療安全性高、較優(yōu)的經(jīng)濟(jì)效益，可作為中西醫(yī)結(jié)合治療RA-ILD的優(yōu)選方案。