文晨曦，李敬揚(yáng)，文振華

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南 株洲 412000； 2.中南大學(xué)，長(zhǎng)沙 410000)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種關(guān)節(jié)退行性疾病，以軟骨侵蝕、軟骨下骨重塑、骨贅形成和滑膜慢性低度炎癥為主要病理特征，受累范圍逐漸擴(kuò)大最后累及全關(guān)節(jié)。OA的主要受累部位是負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨，而關(guān)節(jié)軟骨的各組成部分具有對(duì)抗負(fù)荷、減少負(fù)荷對(duì)軟骨下關(guān)節(jié)面沖擊并維持關(guān)節(jié)軟骨完整的特性[1]。關(guān)節(jié)軟骨主要由稀疏的軟骨細(xì)胞和豐富的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)組成，其中軟骨細(xì)胞是軟骨唯一的細(xì)胞成分，ECM的主要成分是Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖。軟骨細(xì)胞受ECM保護(hù)，在關(guān)節(jié)承受機(jī)械負(fù)荷時(shí)起受力作用，當(dāng)軟骨出現(xiàn)膠原蛋白降解和蛋白聚糖水平降低等軟骨基質(zhì)退化時(shí)，退化部分軟骨的負(fù)重功能喪失，最終導(dǎo)致軟骨損傷和OA發(fā)生。創(chuàng)傷是OA發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，此外，其他因素(如衰老)也參與了OA的發(fā)病過(guò)程。近年關(guān)于疾病與衰老的相關(guān)研究進(jìn)展迅速，而衰老過(guò)程中出現(xiàn)的衰老標(biāo)志如基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線(xiàn)粒體功能障礙、細(xì)胞衰老等均是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因，而剖析各標(biāo)志之間的聯(lián)系及對(duì)衰老的影響有助于確定疾病治療的靶標(biāo)[2]?，F(xiàn)就衰老過(guò)程中衰老細(xì)胞堆積、表觀遺傳學(xué)改變、線(xiàn)粒體自噬受限及細(xì)胞死亡與OA發(fā)生的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 衰老

衰老是一個(gè)生命有機(jī)體在面臨環(huán)境各種壓力時(shí)發(fā)生改變、生命瀕臨結(jié)束的一個(gè)過(guò)程，包括結(jié)構(gòu)退化、內(nèi)環(huán)境不平衡、功能下降、適應(yīng)性和抵抗力減退等，是生命發(fā)生發(fā)展必經(jīng)的生物學(xué)過(guò)程。導(dǎo)致衰老發(fā)生的因素隨機(jī)多樣，但與衰老相關(guān)的機(jī)制如DNA損傷、活性氧的產(chǎn)生、衰老細(xì)胞堆積和細(xì)胞凋亡等是被程序化的[3]。近年來(lái)普遍認(rèn)為，衰老細(xì)胞的積累是器官和組織衰老以及與年齡有關(guān)的疾病發(fā)生的主要原因[4]。衰老細(xì)胞在衰老組織中的堆積和細(xì)胞環(huán)境的變化既是衰老的原因也是衰老的結(jié)果，兩個(gè)過(guò)程相互作用，伴隨著機(jī)體系統(tǒng)功能的下降，與動(dòng)脈粥樣硬化、OA、阿爾茨海默病、2型糖尿病和癌癥等疾病也密切相關(guān)。雖然衰老是不可逆的，但可在細(xì)胞、組織和器官水平上延緩衰老的發(fā)生，這也為治療衰老相關(guān)性疾病提供了研究方向和干預(yù)的可能性。

2 衰老與OA

衰老是OA的重要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，具有影像學(xué)改變和疼痛癥狀的、包括手關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱和膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的OA均有所增加[5]。OA已成為老年人疼痛和殘疾的主要原因[6]。由于國(guó)家發(fā)展過(guò)程中老年人口急劇增加，關(guān)于衰老方面的OA干預(yù)措施將對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響，因此需要對(duì)衰老促進(jìn)OA發(fā)生發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

2.1衰老細(xì)胞的堆積 在OA的發(fā)生發(fā)展中，軟骨細(xì)胞損失和軟骨損傷隨著年齡增長(zhǎng)和關(guān)節(jié)損傷而出現(xiàn)[7-8]。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞在軟骨組織中堆積并通過(guò)分泌細(xì)胞因子形成衰老相關(guān)分泌表型，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨病理改變[9]。既往認(rèn)為軟骨損傷無(wú)法修復(fù)，這是由關(guān)節(jié)損傷誘發(fā)的衰老細(xì)胞在組織中堆積未被清除所致[10]，清除局部衰老細(xì)胞可以減輕患者的疼痛癥狀，但能否促進(jìn)軟骨組織恢復(fù)尚不清楚[11-12]。Jeon等[11]在OA患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后分離的軟骨中發(fā)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的存在，且在選擇性去除體外培養(yǎng)的衰老細(xì)胞后，軟骨細(xì)胞衰老和炎癥標(biāo)志物水平下降，同時(shí)軟骨組織ECM蛋白表達(dá)增加，減緩了OA疾病進(jìn)展，創(chuàng)造了促進(jìn)軟骨再生的環(huán)境，對(duì)OA的疾病進(jìn)展有一定的抑制作用。此外，衰老改變了免疫系統(tǒng)中輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17,Th17細(xì)胞)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比值，從而誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞可以誘導(dǎo)健康成纖維細(xì)胞衰老，衰老的成纖維細(xì)胞可以表達(dá)獨(dú)特的炎癥因子和基質(zhì)降解酶，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞基因表達(dá)，并在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的作用下誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，同時(shí)減少白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，正向反饋導(dǎo)致成纖維細(xì)胞衰老，從而破壞免疫穩(wěn)態(tài)，抑制組織細(xì)胞修復(fù)，導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生[14]。清除衰老細(xì)胞可以減少以Th17細(xì)胞為中心的免疫反應(yīng)，減輕衰老細(xì)胞的堆積負(fù)荷，減緩關(guān)節(jié)損傷，但是細(xì)胞清除能力隨組織類(lèi)型和年齡而異，如關(guān)節(jié)軟骨ECM較厚、血管較少，衰老細(xì)胞的清除難度較高；在年輕個(gè)體中局部去除衰老細(xì)胞可減少I(mǎi)L-17的表達(dá)、增加IL-4的表達(dá)，延緩OA發(fā)展，但在老年個(gè)體中，局部去除衰老細(xì)胞只能降低IL-17的表達(dá)，不能增加IL-4的表達(dá)和減少組織損傷[14]。因此，無(wú)論是清除衰老細(xì)胞還是在分子層面減輕炎癥，都能在一定程度上減輕OA的癥狀和減緩疾病進(jìn)展。研究顯示，同一治療手段對(duì)不同年齡的OA患者療效不同[15]，患者年齡對(duì)疾病也有影響[16]，提示未來(lái)規(guī)范化治療OA時(shí)應(yīng)充分考慮患者的年齡；此外OA的治療目標(biāo)在緩解患者癥狀及減緩疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)上，還應(yīng)當(dāng)考慮如何通過(guò)改進(jìn)治療手段進(jìn)一步促進(jìn)軟組織修復(fù)。

2.2表觀遺傳學(xué)的參與 與衰老相關(guān)的干細(xì)胞功能下降通常伴隨表觀遺傳學(xué)的改變。表觀遺傳學(xué)包括基因組DNA序列改變、DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及可遺傳非編碼微RNA(microRNAs，miRNA/miR)的變化[17-18]。上述變化均在OA發(fā)病中起一定作用，如DiGeorge綜合征臨界區(qū)8基因活性喪失會(huì)使異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)失穩(wěn)，最終導(dǎo)致衰老相關(guān)性O(shè)A的發(fā)生發(fā)展[10]；去甲基化酶kdm6b表達(dá)水平的下降[19]和miR-204表達(dá)水平的上調(diào)[20]均會(huì)抑制軟骨基質(zhì)的合成代謝，加速OA進(jìn)展；滑膜細(xì)胞中miR-125b-5p表達(dá)上調(diào)會(huì)抑制滑膜細(xì)胞增殖、促進(jìn)滑膜細(xì)胞死亡，參與OA的發(fā)生[21]；miR-140具有調(diào)節(jié)軟骨蛋白聚糖抗體-5和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)13表達(dá)的作用，其在OA患者組織中的表達(dá)下調(diào)[22-23]。一項(xiàng)以玻璃酸鈉作為治療手段證實(shí)miR-140與OA之間因果關(guān)系的研究顯示，miR-140與OA Kellgren-Lawrence 分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，在OA的發(fā)病中起重要作用，miR-140可作為新的治療手段，也可用于判斷預(yù)后[24]；抑癌基因p53通過(guò)下調(diào)miR-502-5p的轉(zhuǎn)錄，降低miR-502-5p在OA軟骨組織中的表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)，miR-502-5p與p53之間可形成負(fù)反饋調(diào)控回路[25]。Wnt/β聯(lián)蛋白通路通過(guò)正向調(diào)控p53的表達(dá)影響miR-502-5p-p53負(fù)反饋調(diào)節(jié)回路，其中miR-502-5p通過(guò)靶向下調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2 3′非翻譯區(qū)的表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2介導(dǎo)的核因子κB信號(hào)通路，減少軟骨損傷，從而發(fā)揮抗凋亡、抗炎和抗基質(zhì)降解等生物學(xué)功能[25]。以上均是OA具有一定前景的治療靶點(diǎn)，在符合倫理的前提下，從基因?qū)用娉霭l(fā)治療OA以及判斷預(yù)后是未來(lái)研究的一個(gè)方向。

除上述靶點(diǎn)外，一些環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)可以在miRNA結(jié)合位點(diǎn)聚集，作為miRNA的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA具有自然隔離并競(jìng)爭(zhēng)性抑制miRNA活性的作用[26]。Liu等[27]的研究指出了circRNA的潛在重要性，研究基于微陣列的方法鑒定了104個(gè)circRNA，這些circRNA在受損軟骨樣本中存在異常表達(dá)。Serpine2基因是circRNA的一種，主要存在于軟骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，通過(guò)有效的靶向結(jié)合下調(diào)miRNA中的miR-1271，后者靶向作用于相關(guān)基因，促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白和性別決定區(qū)Y框蛋白9基因表達(dá)，抑制MMP-3、MMP-13、軟骨蛋白聚糖抗體-4的表達(dá)，對(duì)軟骨組織具有保護(hù)作用[28]。

2.3氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙的發(fā)生 氧化應(yīng)激與OA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。關(guān)節(jié)內(nèi)促炎因子(如IL-1)可誘導(dǎo)活性氧(如過(guò)氧化物、羥化自由基和一氧化氮)的產(chǎn)生，并同時(shí)下調(diào)抗氧化劑(如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)的生成[29-30]，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激將導(dǎo)致分解代謝酶表達(dá)上調(diào)，基質(zhì)蛋白降解增多而合成減少，軟骨細(xì)胞衰老死亡，關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生，疾病整體進(jìn)展[29]。研究表明，使用抗氧化劑或靶向關(guān)節(jié)活性氧的藥物可以降低OA的嚴(yán)重程度，且不存在長(zhǎng)期使用止痛藥物而導(dǎo)致的不良反應(yīng)[31-32]。在保持藥物療效的前提下，改善藥物不良反應(yīng)將是OA新型藥物研發(fā)的主要考量因素。

隨著衰老而發(fā)生的軟骨細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化能力的失衡，這主要由于損傷細(xì)胞的積累上調(diào)了關(guān)節(jié)中活性氧的水平[33]。線(xiàn)粒體以ATP的形式產(chǎn)生細(xì)胞能量，并參與多種重要的細(xì)胞過(guò)程[34]。線(xiàn)粒體功能障礙與年齡相關(guān)性疾病(如OA)有關(guān)，而線(xiàn)粒體自噬是一種通過(guò)自噬機(jī)制選擇性清除受損或功能失調(diào)的線(xiàn)粒體的過(guò)程，其能維持線(xiàn)粒體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，有助于減少線(xiàn)粒體功能障礙。線(xiàn)粒體自噬受損將導(dǎo)致缺陷線(xiàn)粒體的積累，造成細(xì)胞凋亡和ECM降解，導(dǎo)致軟骨變性[34-35]。一般線(xiàn)粒體自噬可分為PRKN(一種具有E3泛素蛋白連接酶活性的蛋白)依賴(lài)的途徑和PRKN不依賴(lài)的途徑[36-37]。在Wang等[38]的研究中，IL-1β刺激的OA軟骨細(xì)胞通過(guò)激活PRKN介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，抑制活性氧產(chǎn)生過(guò)剩、受損線(xiàn)粒體積累以及細(xì)胞凋亡增加。在病理?xiàng)l件下，PRKN對(duì)線(xiàn)粒體自噬和維持軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重要作用，提示調(diào)控線(xiàn)粒體自噬過(guò)程、減少氧化應(yīng)激可為退行性疾病的治療提供一種新選擇。此外，Cornelis等[39]研究酸性核磷蛋白32A與OA的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，酸性核磷蛋白32A缺失將導(dǎo)致OA軟骨損傷的發(fā)生，而毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變作為活性氧的抑制因子在酸性核磷蛋白32A的調(diào)節(jié)下也發(fā)揮了一定作用，提示抗氧化治療可有效改善OA的軟骨損傷與骨質(zhì)疏松。此外，超氧化物歧化酶3作為廣泛分布于ECM中細(xì)胞外超氧陰離子的主要清除劑，可通過(guò)調(diào)控活性氧的水平調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白的合成，維持軟骨穩(wěn)態(tài)，逆轉(zhuǎn)軟骨失穩(wěn)[40]。且有研究發(fā)現(xiàn)，在OA出現(xiàn)組織損傷前超氧化物歧化酶2和超氧化物歧化酶3的表達(dá)水平已經(jīng)下降[41]。Shi等[42]通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)了一種強(qiáng)軟骨形成劑BNTA，其可以上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白、蛋白聚糖、Prg4和性別決定區(qū)Y框蛋白9信使RNA的水平，增加硫酸糖胺聚糖含量，減少軟骨寡聚基質(zhì)蛋白和Ⅹ型膠原蛋白的表達(dá)，降低IL-6及其配體信使RNA的表達(dá)水平，通過(guò)促進(jìn)合成代謝、抑制炎癥維持軟骨穩(wěn)態(tài)，而這一過(guò)程主要通過(guò)靶向激活超氧化物歧化酶3保護(hù)軟骨免受OA損傷。

2.4細(xì)胞死亡 既往研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞的死亡先于軟骨損傷發(fā)生[43]，但軟骨細(xì)胞損傷影響軟骨完整性的機(jī)制尚不清楚。Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞死亡不會(huì)導(dǎo)致軟骨損傷，相反，其是軟骨損傷導(dǎo)致的最終結(jié)果。受傷后仍存活的軟骨細(xì)胞雖保留了分裂能力，但在軟骨中分布異常，且軟骨ECM的分解代謝反應(yīng)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)生。ECM由透明質(zhì)酸、Ⅱ型膠原以及軟骨細(xì)胞分泌的蛋白聚糖組成，軟骨細(xì)胞通過(guò)控制ECM代謝調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)[45]。分解代謝反應(yīng)與合成代謝反應(yīng)失衡改變了軟骨細(xì)胞的生化途徑，通過(guò)基質(zhì)降解酶降解ECM成分、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低軟骨細(xì)胞產(chǎn)生ECM的能力[46-47]。軟骨細(xì)胞死亡與OA發(fā)病有關(guān)[48]，而細(xì)胞自噬也是細(xì)胞死亡的形式之一。細(xì)胞凋亡可以清除去分化軟骨細(xì)胞，且在此過(guò)程中不釋放Ⅱ型膠原或其他基質(zhì)蛋白[49]，具有軟骨保護(hù)作用；而凋亡與自噬之間也存在直接或間接的交叉或聯(lián)系，其中大多為凋亡的發(fā)生可以改變自噬過(guò)程，凋亡與自噬相互作用過(guò)程中兩個(gè)最重要的關(guān)鍵蛋白是p62和Beclin1[50]。抑癌基因p53與Beclin1基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，OA關(guān)節(jié)軟骨中損傷因子增加導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)p53表達(dá)上調(diào)，從而抑制了Beclin1介導(dǎo)的自噬反應(yīng)，削弱自噬的保護(hù)作用，進(jìn)而誘導(dǎo)OA軟骨細(xì)胞凋亡[51]，雖然具體發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，但該研究提示中止或減弱上述過(guò)程可能對(duì)延緩OA軟骨退變有一定的積極意義。

細(xì)胞自噬存在于所有細(xì)胞中[52]，是細(xì)胞在低營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中的一種生存機(jī)制，誘導(dǎo)自噬不僅可以促進(jìn)受損細(xì)胞器降解，還可以為細(xì)胞提供能量。軟骨組織是一種低營(yíng)養(yǎng)組織，因此當(dāng)自噬缺陷時(shí)會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞生存能力受損，最終導(dǎo)致OA發(fā)生。細(xì)胞自噬大致分為大自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬，三者各有不同，但目的都是為使細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境壓力[53-54]。軟骨細(xì)胞的自噬直接關(guān)系到細(xì)胞的功能和存活。在OA早期，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ和Beclin1水平升高，自噬相關(guān)蛋白5(autophagy-related protein 5,ATG5)依賴(lài)的自噬水平增加。這些變化可以保護(hù)軟骨細(xì)胞免受分解代謝導(dǎo)致的損傷，限制MMP-3、Ⅱ型膠原蛋白、蛋白聚糖等的表達(dá)；而在晚期OA軟骨細(xì)胞中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ、Beclin1、unc-51樣激酶1和ATG5水平降低，這與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[55-56]。在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子18通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4信號(hào)通路的發(fā)生，激活c-Jun氨基端激酶1和下游自噬機(jī)制，通過(guò)增強(qiáng)軟骨細(xì)胞中ATG7依賴(lài)的Ⅱ型膠原分泌，促進(jìn)出生后軟骨形成[57]。老年小鼠體內(nèi)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅰ水平進(jìn)行性升高的同時(shí)MMP-13也升高，表明自噬與老年軟骨退化相關(guān)[57]。

OA軟骨細(xì)胞中，沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)與自噬水平呈正相關(guān)，沉默信息調(diào)節(jié)因子1在OA軟骨組織中出現(xiàn)低表達(dá)，通過(guò)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)水平，可顯著上調(diào)OA軟骨細(xì)胞自噬水平，并進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡以及調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，這一過(guò)程可能與自噬相關(guān)信號(hào)通路中的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路有關(guān)[58]。此外，Bouderlique等[59]發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中ATG5的靶向缺失促進(jìn)了胱天蛋白酶介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞死亡，促進(jìn)年齡相關(guān)性O(shè)A的發(fā)生，而在ATG5缺失早期由于存在一些代償機(jī)制，軟骨細(xì)胞死亡一段時(shí)間后才開(kāi)始出現(xiàn)年齡相關(guān)性O(shè)A，這可能由于微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬彌補(bǔ)了因ATG5缺失而受損的大自噬?？傊?，人類(lèi)軟骨細(xì)胞的自噬可抑制相關(guān)軟骨破壞基因的表達(dá)，而OA患者的軟骨細(xì)胞自噬受到抑制，這直接導(dǎo)致了OA的發(fā)生，且年齡對(duì)自噬介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞存活也有影響。

除細(xì)胞凋亡和自噬外，細(xì)胞壞死也是一種細(xì)胞死亡形式。細(xì)胞壞死具有較細(xì)胞凋亡更強(qiáng)的免疫原性，通過(guò)釋放損傷相關(guān)因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ECM降解。以往研究顯示，細(xì)胞壞死主要通過(guò)激活受體相互作用蛋白(receptor-interacting protein,RIP)3，促進(jìn)混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白磷酸化，通過(guò)跨膜作用破壞細(xì)胞膜[60-61]。而Jeon等[62]研究發(fā)現(xiàn)，在OA發(fā)病過(guò)程中，RIP3激活后可能獨(dú)立于混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白發(fā)揮作用。三基序蛋白24是一種腫瘤壞死因子-α/核因子κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可抑制RIP上調(diào)導(dǎo)致的分解代謝酶增加、軟骨破壞、軟骨下骨及骨贅形成；三基序蛋白24作為轉(zhuǎn)錄協(xié)同調(diào)節(jié)因子具有多種功能，因此將其作為治療靶點(diǎn)具有一定風(fēng)險(xiǎn)[63]。該研究還顯示，在缺乏RIP1的情況下，RIP3的過(guò)表達(dá)仍能促進(jìn)混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白的磷酸化，提示RIP3在OA發(fā)生中發(fā)揮主要作用，該機(jī)制與細(xì)胞壞死有關(guān)，RIP3激酶抑制劑則可以抑制RIP3在OA發(fā)病過(guò)程中的活性，且部分激酶抑制劑并不產(chǎn)生軟骨細(xì)胞毒性，提示抑制RIP3活化是一種有效治療OA的策略[63]。

3 小 結(jié)

目前已知的OA的危險(xiǎn)因素包括衰老、創(chuàng)傷、肥胖、性別、微生物等，其中衰老和創(chuàng)傷是主要危險(xiǎn)因素，而OA也是最常見(jiàn)的與衰老相關(guān)的關(guān)節(jié)疾病。衰老在眾多危險(xiǎn)因素中是最主要，也是不可避免的。隨著世界逐步邁入老齡化社會(huì)，進(jìn)一步深入研究衰老在OA發(fā)病中的作用對(duì)控制疾病進(jìn)展、緩解患者癥狀、改善生活質(zhì)量、減輕患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)尤為重要。未來(lái)除深入研究衰老導(dǎo)致OA發(fā)生的各機(jī)制在研發(fā)治療早期OA的藥物及干預(yù)手段的具體應(yīng)用外，對(duì)于其他危險(xiǎn)因素(如肥胖、微生物)相關(guān)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究也具有重大意義，能為OA治療靶點(diǎn)的確定提供新思路。