高尿酸血癥的遺傳學(xué)進(jìn)展

黃娟，徐健

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，云南 個(gè)舊 661000)

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其生成過(guò)多或排泄減少均會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。既往HUA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。但由于部分發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)HUA的防治日趨重視，近年來(lái)其發(fā)病率已維持在相對(duì)穩(wěn)定水平。日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2010—2014年男性HUA患病率為26.8%，女性為0.9%，男女患病率均保持穩(wěn)定[1]。美國(guó)2015—2016年國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查結(jié)果顯示，男性HUA的患病率為20.2%，女性為20.0%，2007—2016年患病率變化不大[2]。但我國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，HUA的患病率由13.4%[3]升高至16.4%[4]，說(shuō)明我國(guó)還需要加強(qiáng)對(duì)HUA的管理。HUA不僅能引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病、痛風(fēng)石，還與2型糖尿病、高血壓、心血管事件、肺動(dòng)脈高壓等密切相關(guān)[5-7]，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。因此，探索HUA的發(fā)病機(jī)制，尤其是從分子生物學(xué)角度全面認(rèn)識(shí)HUA成為研究熱點(diǎn)。

尿酸主要在肝臟合成并經(jīng)腎臟和小腸進(jìn)行排泄。約2/3的尿酸由尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至血液并通過(guò)腎臟排出體外，1/3的尿酸由腸內(nèi)細(xì)菌降解排出體外。90%的HUA是由于排泄不足所致。目前與HUA相關(guān)的基因座有數(shù)十種，包括影響尿酸生成和排泄的基因。血尿酸主要通過(guò)腎臟和腸道兩個(gè)途徑排泄，編碼尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因在HUA相關(guān)基因中占主導(dǎo)地位。現(xiàn)就HUA的遺傳學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1 影響尿酸重吸收和排泄的基因

1.1溶質(zhì)載體(solute carrier，SLC)22A家族 有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子的處理主要取決于SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。通常認(rèn)為SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)底物進(jìn)入細(xì)胞，而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白則主要負(fù)責(zé)將底物流出細(xì)胞。SLC22A是編碼轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子蛋白的基因超家族成員之一，機(jī)體的每個(gè)上皮細(xì)胞中均有表達(dá)[8]。

1.1.1SLC22A12 尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate anion transporter 1,URAT1)由SLC22A家族中的SLC22A12基因編碼，被認(rèn)為是腎臟近端小管細(xì)胞頂膜表達(dá)的關(guān)鍵尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要影響尿酸鹽的重吸收。URAT1通過(guò)與無(wú)機(jī)陰離子(氯離子)及有機(jī)陰離子(乳酸鹽、吡嗪酰鹽、煙酸鹽等)交換，將超濾液中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)尿酸鹽穩(wěn)態(tài)。SLC22A12中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與尿酸水平升高有關(guān)。日本一項(xiàng)研究表明，SLC22A12中的rs893006多態(tài)性是預(yù)測(cè)HUA的遺傳標(biāo)記，3種基因型的血清尿酸水平分別為GG>GT>TT[9]。我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，漢族人群SLC22A12的內(nèi)含子3(11G->A)SNP中的“A”等位基因攜帶者HUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未攜帶者增加3.4倍，共同外顯子8(T1309C)SNP(rs7932775)“C”等位基因攜帶者HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加：攜帶1個(gè)“C”的個(gè)體患HUA的風(fēng)險(xiǎn)較未攜帶者增加1.64倍，攜帶兩個(gè)“C”的個(gè)體患HUA的風(fēng)險(xiǎn)較未攜帶者增加2.32倍[10]。另有研究表明，人類(lèi)URAT1的rs559946位點(diǎn)與漢族人群HUA、痛風(fēng)易感性顯著相關(guān)，且痛風(fēng)組攜帶“C”等位基因的頻率高于對(duì)照組，“T”等位基因攜帶者發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)則顯著降低[11]。人口遺傳學(xué)的二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果顯示，SLC22A12的rs505802也與HUA顯著相關(guān)[12]。此外，在高水平的血清膽固醇狀態(tài)下，血清膽固醇代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇通過(guò)雌激素受體上調(diào)尿酸重吸收蛋白URAT1，從而增加尿酸的重吸收，導(dǎo)致HUA。一方面是由于SLC22A12基因啟動(dòng)子較其他尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有更多的雌激素反應(yīng)元件，27-羥基膽固醇激活的SLC22A12基因啟動(dòng)子需要雌激素反應(yīng)元件參與；另一方面則是因?yàn)?7-羥基膽固醇可增加腎臟SLC22A12基因的表達(dá)[13]。

1.1.2SLC22A11 影響尿酸重吸收的SLC22A家族成員還有SLC22A11和SLC22A13。由于尿酸氧化酶的缺乏，人類(lèi)血尿酸水平明顯高于其他哺乳動(dòng)物。其中，SLC22A11僅存在于人類(lèi)和高等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，證明血尿酸與SLC22A11可能具有相關(guān)性，全基因組關(guān)聯(lián)研究中檢測(cè)到SLC22A11的遺傳變異與血尿酸相關(guān)[14]。SLC22A11編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter，OAT)4，其作用于腎臟近曲小管細(xì)胞的頂膜，主要通過(guò)羧酸根離子和有機(jī)陰離子交換影響尿酸的重吸收。近年來(lái)，關(guān)于SLC22A11的SNP與HUA之間聯(lián)系的研究逐漸深入。Flynn等[15]研究發(fā)現(xiàn)，rs17299124位于SLC22A11的上游，該位點(diǎn)是波利尼西亞人痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素。已有研究顯示，SLC22A11的SNP(rs17300741)與腎臟排泄不足型痛風(fēng)顯著相關(guān)[16]。已被證實(shí)的與HUA相關(guān)的SNP還包括SLC22A11(rs2078267)，該基因參與血清尿酸的調(diào)控和痛風(fēng)的發(fā)生[12]。胰島素抵抗是產(chǎn)生代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，也參與HUA的形成，由于胰島素對(duì)葡萄糖的攝取和利用率降低，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多胰島素以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素是血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶的上游信號(hào)分子之一，通過(guò)與血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶 2競(jìng)爭(zhēng)調(diào)控OAT4，同時(shí)促進(jìn)泛素連接酶神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)蛋白4-2上的絲氨酸327磷酸化，從而消除神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)蛋白4-2對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用來(lái)刺激OAT4的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)活性[17]。

1.1.3SLC22A13 SLC22A13編碼OAT10，OAT10通過(guò)與吡嗪酸、乳酸、煙酸等陰離子交換促進(jìn)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。OAT10同樣作用于近端小管參與尿酸的重吸收。一項(xiàng)薈萃分析顯示，SLC22A13的rs117371763(R377C)對(duì)痛風(fēng)易感性具有顯著的保護(hù)作用，這是由于R377C變體破壞了OAT10作為尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，R377C可作為痛風(fēng)治療的潛在新靶點(diǎn)[18]。與OAT4一樣，胰島素也可增加OAT10的表達(dá)水平：Mandal等[19]通過(guò)將等量的人類(lèi)近端小管上皮細(xì)胞(PTC-05)和表達(dá)胰島素受體的HEK 293T細(xì)胞與胰島素在無(wú)血清無(wú)鉀的等滲培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞對(duì)尿酸鹽的攝取明顯增多，且在PTC-05細(xì)胞中OAT10水平顯著升高。胰島素抵抗使機(jī)體代償性分泌過(guò)多胰島素，形成高胰島素血癥，在這一狀態(tài)下，OAT10表達(dá)增加，導(dǎo)致尿酸重吸收增多，形成HUA。

1.1.4SLC22A6與SLC22A8 OAT1和OAT3也是SLC22A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一，通過(guò)與二羧酸交換負(fù)責(zé)將尿酸從腎間質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)，主要參與尿酸的分泌過(guò)程。OAT1和OAT3分別被SLC22A6和SLC22A8編碼，但目前針對(duì)以上兩個(gè)基因與HUA的遺傳相關(guān)研究較少[20]。Han等[21]研究發(fā)現(xiàn)，醇溶性提取物能顯著降低血清尿酸水平，同時(shí)在口服醇溶性提取物的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)OAT1表達(dá)升高，而URAT1表達(dá)降低。已知使用呋塞米容易引起HUA，盡管在使用呋塞米大鼠的腎臟中發(fā)現(xiàn)OAT1表達(dá)升高，但使用呋塞米后仍容易引起HUA[22]。OAT1主要在近端小管的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，而OAT3是腸-肝-腎軸的重要組成部分，通過(guò)調(diào)節(jié)中間代謝物及信號(hào)分子的攝取和排泄在全身代謝中發(fā)揮作用[23]。

1.2SLC2A家族成員9(solute carrier family 2A member 9，SLC2A9) 盡管SLC22A也參與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，但不如SLC2A9和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G亞家族成員2(ATP-binding cassette subfamily G member 2，ABCG2)等基因的作用顯著[24]。SLC2A9作為編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose tansporter,GLUT)9的基因，也參與尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)。GLUT9在肝臟、腎臟、心臟以及軟骨中均有表達(dá)[25]。最初的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為GLUT9是GLUT中的一員，但其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力幾乎沒(méi)有或較小。人類(lèi)GLUT9有兩種亞型：GLUT9a和GLUT9b，分別被SLC2A9a和SLC2A9b編碼，分別在腎小管頂端和基底外側(cè)膜中表達(dá)，在尿酸的重吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用[26]。GLUT9以電原性和電壓依賴(lài)的方式轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽，常見(jiàn)的降尿酸藥物苯溴馬隆、丙磺舒主要通過(guò)抑制經(jīng)過(guò)GLUT9a的電流達(dá)到減少尿酸重吸收的目的[27]。rs12498742是SLC2A9的主要SNP，能夠解釋2%～3%的歐洲人群HUA的差異[28]。墨西哥一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)了3個(gè)和HUA水平相關(guān)的SLC2A9的SNP：rs1014290、rs3775948、rs11722228[29]。SLC2A9(rs16890979)的G等位基因與尿酸排泄不足呈正相關(guān)[30]。我國(guó)對(duì)SLC2A9內(nèi)含子7中rs6855911位點(diǎn)多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，A/G基因型受試者的血清尿酸水平顯著低于A(yíng)/A基因型，且該基因多態(tài)性可能是預(yù)測(cè)我國(guó)漢族男性HUA的遺傳標(biāo)記[31]。Butler等[12]數(shù)據(jù)分析表明，SLC2A9 (rs734553)與HUA具有一定相關(guān)性。

1.3ABCG2 ABCG2是介導(dǎo)尿酸鹽分泌的重要基因，ABCG2編碼乳腺癌抵抗蛋白不僅在腎近曲小管刷狀緣膜內(nèi)表達(dá)，也在腸道和肝臟中表達(dá)[32-33]。ABCG2表達(dá)減少及功能障礙可導(dǎo)致腸道尿酸排泄減少，進(jìn)而使血尿酸水平升高[34]。Yano等[35]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病5/6腎切除大鼠的尿酸排泄量降低，但血尿酸水平未增加，而回腸的ABCG2表達(dá)顯著上調(diào)，證實(shí)了腎臟和腸道均是尿酸排泄的途徑，ABCG2不僅在腎臟中負(fù)責(zé)尿酸排泄，同時(shí)也參與腸道尿酸的排泄。ABCG2 Q141K(rs2231142)和rs10011796變體與HUA相關(guān)，Wrigley等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Q141K(rs2231142)和rs10011796 CC基因型共同出現(xiàn)人群痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加：西波利尼西亞人中，攜帶以上等位基因人群發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較西波利尼西亞HUA人群增加21.5倍，歐洲人中攜帶以上等位基因人群發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較歐洲HUA人群增加2.6倍。捷克共和國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，痛風(fēng)患者中p.Q141K(rs2231142)的頻率顯著升高，p.V12M是痛風(fēng)的保護(hù)性因素[37]。我國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2 rs2231142 SNP的T等位基因與HUA相關(guān)，這一結(jié)論再次強(qiáng)調(diào)了該基因?qū)ξ覈?guó)人群HUA的發(fā)生起重要作用[38]。

1.4SLC17A SLC17A包括SLC17A1和SLC17A3，分別編碼人鈉依賴(lài)性磷酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent phosphate transporter protein,NPT)1和NPT4，這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)鈉離子的協(xié)同作用將尿酸從腎小管上皮細(xì)胞頂面轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，是負(fù)責(zé)尿酸排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一。Sakiyama等[39]研究證明，NPT1的常見(jiàn)錯(cuò)義變體I269T(rs1165196)可增加NPT1介導(dǎo)的尿酸鹽輸出，但不會(huì)增加膜上NPT1的表達(dá)水平。Otani等[40]提出，利尿劑誘導(dǎo)的HUA是由于利尿劑減少了NPT4腎小管頂端尿酸鹽的外排。

1.5PDZK1(postsynaptic density-95,disks-large,ZO-1-domain K1) PDZK1基因并不直接參與血尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，而是通過(guò)調(diào)控多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)尿酸排泄產(chǎn)生影響[41]。PDZK1編碼包含鈉氫交換調(diào)節(jié)因子，是一種支架蛋白，目前已知能夠與尿酸排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1和NPT1相互作用影響血尿酸水平。日本的一項(xiàng)薈萃分析表明,PDZK1的常見(jiàn)變體rs12129861與痛風(fēng)易感性顯著相關(guān)[42]。對(duì)我國(guó)人群的研究則發(fā)現(xiàn)，PDZK1基因中的兩個(gè)SNP(rs12129861與rs1967017)是漢族男性痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素[43]。

1.6ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C亞家族成員4(ATP-binding cassette subfamily C member 4,ABCC4) 多藥耐藥蛋白4同樣位于腎小管細(xì)胞刷狀緣，由ABCC4基因編碼，主要通過(guò)消耗ATP使尿酸鹽從腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)入腎小管腔，通過(guò)影響尿酸鹽分泌調(diào)控尿酸的穩(wěn)態(tài)，是一種通過(guò)消耗ATP提供能量的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[44]。Tanner等[20]已經(jīng)找到新西蘭毛利人和波利尼西亞人HUA與ABCC4變體(rs4148500)相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Donepudi等[45]研究發(fā)現(xiàn)，敲除多藥耐藥蛋白4表達(dá)基因的小鼠脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織、體重及血糖均升高，因此敲除ABCC4可通過(guò)影響血糖、血脂的生成而增加尿酸鹽的重吸收。

1.7其他 鉀電壓門(mén)控通道亞家族Q成員1、調(diào)節(jié)因子X(jué)3、乳腺癌擴(kuò)增序列3已被確認(rèn)是與漢族痛風(fēng)相關(guān)的新基因[46]。胰島素是調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝的重要激素，葡萄糖的代謝與嘌呤的合成密切相關(guān)。鉀電壓門(mén)控通道亞家族Q成員1是電壓門(mén)控鉀離子通道的超家族，在多種器官的上皮細(xì)胞表達(dá)，包括心臟、胰腺、胃腸道等[47]。目前已證實(shí)，抑制鉀電壓門(mén)控通道亞家族Q成員1能夠顯著增加胰島素的分泌[48]。調(diào)節(jié)因子X(jué)3不僅參與胰島β細(xì)胞的發(fā)育，還是葡萄糖激酶表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，缺乏調(diào)節(jié)因子X(jué)3的圍生期小鼠表現(xiàn)出胰島β細(xì)胞明顯減少[49]。尿酸水平還受雌激素的影響，雌激素不僅通過(guò)干預(yù)糖代謝、脂代謝影響尿酸的合成，還能通過(guò)干預(yù)尿酸重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響尿酸的排泄[50]。乳腺癌擴(kuò)增序列3是雌激素受體α的共激活因子，通過(guò)影響雌激素的生成間接調(diào)控血尿酸水平[46]。

2 影響尿酸生成的基因

目前熟知的影響尿酸合成增加的兩大遺傳因素為編碼磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRPS)的PRPS1過(guò)度激活和編碼次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,HPRT)的HPRT1功能缺陷[51]。

2.1PRPS1 嘌呤和嘧啶核苷酸的合成過(guò)程起始于5-磷酸核糖，PRPS是嘌呤合成的關(guān)鍵酶，主要被位于Xq22.3上的PRPS1基因編碼[52]。PRPS1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致嘌呤合成增多，進(jìn)而形成HUA。有研究表明，PRPS1的D52H錯(cuò)義突變可能是HUA發(fā)生的機(jī)制，該突變導(dǎo)致紅細(xì)胞中磷酸核糖焦磷酸水平顯著升高[53]。Zikánová等[54]對(duì)一名非裔美國(guó)女性的家族研究證明，PRPS1的c.520G>A(p.G174R)突變導(dǎo)致ADP對(duì)PRPS1的抑制作用降低。我國(guó)有研究發(fā)現(xiàn)，X染色體PRPS1的錯(cuò)義突變體c.521(exon)G>T,p.(Gly174Val)會(huì)干擾Mg2+-ATP復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致焦磷酸合成酶1超級(jí)活躍和輕度功能喪失，而焦磷酸合成酶1可催化嘌呤和嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的磷酸核糖焦磷酸與底物[55]。

2.2HPRT1 HPRT是嘌呤合成補(bǔ)救途徑中的主要責(zé)任酶，其主要作用是催化鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為磷酸鳥(niǎo)苷和次黃嘌呤核苷酸，因此，HPRT功能缺陷可導(dǎo)致嘌呤增多，進(jìn)而形成HUA。HPRT由位于Xq26-27.2的HPRT1編碼[56]，HPRT完全缺乏可導(dǎo)致Lesch-Nyhan病，表現(xiàn)為HUA、痛風(fēng)、腎結(jié)石、智力低下、運(yùn)動(dòng)行為障礙甚至自殘行為[57]。Bayat等[58]研究顯示，HPRT1外顯子5的缺失除了會(huì)出現(xiàn)自殘行為外，還會(huì)出現(xiàn)HUA、痛風(fēng)、腎結(jié)石、智力低下、運(yùn)動(dòng)行為障礙。HPRT部分缺乏的患者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，即Kelley-Seegmiller綜合征[59]。Mishima等[60]在無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)且有家族性痛風(fēng)的某家族男性中發(fā)現(xiàn)HPRT1c.103G>A(p.V35M)錯(cuò)義突變。

3 結(jié) 語(yǔ)

HUA的發(fā)病受環(huán)境和遺傳因素的影響。關(guān)于HUA遺傳學(xué)的研究已日趨成熟，目前發(fā)現(xiàn)的影響HUA生成及排泄的基因已高達(dá)數(shù)十種。PRPS1的過(guò)度激活和HPRT1的功能缺陷導(dǎo)致生成尿酸的原料嘌呤合成增多，進(jìn)而形成過(guò)多型HUA；尿酸重吸收的基因表達(dá)增加以及排泄基因功能缺陷或表達(dá)下調(diào)是排泄減少型HUA的主要原因。這為從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)角度治療HUA與痛風(fēng)提供了新靶點(diǎn)。但HUA的形成還有外在因素的參與，目前尚缺乏針對(duì)吸煙、飲酒、高嘌呤飲食、海拔等外在環(huán)境與遺傳因素相互作用關(guān)系的報(bào)道。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)遺傳和環(huán)境因素相互作用的研究，為HUA的防治提供新的證據(jù)和思路。