炎癥因子與先天性心臟病患兒肺動(dòng)脈高壓關(guān)系的研究進(jìn)展

孫曄，楊蕊華

(山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)心血管風(fēng)濕科，太原 030000)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)作為嬰幼兒先天畸形的常見(jiàn)類型，其病因復(fù)雜，多認(rèn)為與遺傳、射線輻射等因素有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期前3個(gè)月內(nèi)感染風(fēng)疹病毒會(huì)增加胎兒患CHD的風(fēng)險(xiǎn)[1]。據(jù)報(bào)道，新生活嬰的CHD發(fā)病率為0.4%～1%，且近年來(lái)發(fā)病率逐年升高[2]。CHD發(fā)展過(guò)程中，心排血量的減少、心臟負(fù)荷的加重以及肺循環(huán)血流量的增加，導(dǎo)致肺平均動(dòng)脈壓升高，從而引發(fā)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)[3]。而PH會(huì)促使肺小動(dòng)脈反射性收縮，進(jìn)一步導(dǎo)致心回血量增加，從而加重CHD患者的心臟負(fù)擔(dān)，增加右心衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。同時(shí)，PH為無(wú)法治愈的進(jìn)行性疾病，CHD患兒并發(fā)PH需長(zhǎng)期接受治療。據(jù)報(bào)道，未接受治療的PH患兒5年生存率僅為34%[5]。有報(bào)道認(rèn)為，CHD患兒PH的發(fā)生機(jī)制與肺血管炎癥反應(yīng)相關(guān)[6]。CHD患者血管血流量減少會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺血壞死，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子釋放，而炎癥因子會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少一氧化氮、前列環(huán)素等擴(kuò)血管因子生成，從而促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致PH發(fā)生[7]。有報(bào)道指出，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子均參與肺血管炎癥反應(yīng)，促進(jìn)PH的發(fā)生與發(fā)展[8]?，F(xiàn)就炎癥因子與CHD患兒PH關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)未來(lái)針對(duì)性干預(yù)以預(yù)防PH發(fā)生。

1 CHD患兒PH的發(fā)生機(jī)制

目前，CHD并發(fā)PH的機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與肺血管壁重構(gòu)、血管收縮、血栓形成等有關(guān)[9-12]。CHD血流動(dòng)力學(xué)異常會(huì)刺激血管內(nèi)壁，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)多種縮血管因子釋放，增強(qiáng)肺血管反應(yīng)性，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮功能紊亂，增加肺血管重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)[9]。同時(shí)，肺血管收縮因子與舒張因子表達(dá)失衡，肺循環(huán)血流量增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)膠原纖維、彈力纖維等細(xì)胞外基質(zhì)生成，而此類基質(zhì)會(huì)沉積在肺動(dòng)脈壁，造成肺血管內(nèi)膜增厚，肺血管重構(gòu)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在肺血管內(nèi)血栓形成過(guò)程中，炎癥因子起重要推動(dòng)作用[11]。CHD所致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死會(huì)促使炎癥因子生成，而炎癥因子會(huì)刺激、損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞失調(diào)，從而導(dǎo)致血栓調(diào)節(jié)素、P-選擇素等物質(zhì)分泌增加，凝血活性提高，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致PH[12]。此外，CHD血管長(zhǎng)期缺氧會(huì)刺激促紅細(xì)胞生成素生成，血液黏稠度增加，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，引發(fā)PH[13]。

2 炎癥因子與CHD患兒PH的關(guān)系

與CHD患兒PH有關(guān)的炎癥因子較多，如IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)等，不同炎癥因子雖發(fā)揮作用的機(jī)制不同，但多種炎癥因子可能協(xié)同發(fā)揮作用，促進(jìn)PH發(fā)生。因此，分析各炎癥因子與CHD患兒PH的關(guān)系十分重要，或可對(duì)CHD患兒PH的預(yù)防、治療方案的擬定及治療效果的檢測(cè)有重要意義。

2.1IL-6 IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等生成，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化過(guò)程，且可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[14]。據(jù)報(bào)道，IL-6通過(guò)與IL-6受體結(jié)合，促使B淋巴細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)炎癥性疾病[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在PH發(fā)生過(guò)程中，IL-6會(huì)刺激肺血管平滑肌細(xì)胞，提高平滑肌細(xì)胞增殖活性，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞釋放炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集形成炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)，且IL-6通過(guò)激活酪氨酸激酶、受體酪氨酸激酶信號(hào)通路，促使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為血管平滑肌細(xì)胞，增加平滑肌細(xì)胞數(shù)量，加速肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，促進(jìn)肺血管重構(gòu)[16]。同時(shí)，IL-6會(huì)促使肺動(dòng)脈肌型化，損傷肺血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，造成血管內(nèi)膜閉塞性病變，導(dǎo)致肺管腔狹窄、肺血管阻力升高，引發(fā)PH[17]。李雪英等[18]研究指出，IL-6是導(dǎo)致PH發(fā)生及血液高凝的重要因素。張艷梅和金強(qiáng)[19]的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)藥物干預(yù)下調(diào)PH大鼠肺組織中的IL-6可改善肺小血管肌化程度，降低肺動(dòng)脈壓力，抑制血管重構(gòu)。IL-6在PH發(fā)生過(guò)程發(fā)揮重要作用，但其他促炎因子在PH發(fā)生過(guò)程中的作用是否高于IL-6尚未明確。此外，上述研究均為觀察IL-6促炎作用對(duì)PH的影響，未來(lái)仍需深入研究以明確IL-6與CHD患兒PH的關(guān)系。

2.2TNF-α TNF-α是一種由肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放的炎癥因子，其可促進(jìn)IL-6、IL-8等前炎癥因子釋放，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[20]。據(jù)報(bào)道，TNF-α對(duì)肺循環(huán)具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，其過(guò)表達(dá)會(huì)增強(qiáng)肺血管反應(yīng)性，抑制肺血管平滑肌釋放前列腺素，促進(jìn)血小板活化和肺血管收縮；TNF-α還可誘導(dǎo)外周血巨噬細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶9/12等生成，促使平滑肌細(xì)胞分裂原與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放，加速血管平滑肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，引發(fā)PH[21]。寧巧明等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與CHD患者PH的發(fā)生密切相關(guān)，且PH程度越重，TNF-α水平越高。張俊志等[23]研究表明，先天性體-肺分流PH大鼠血漿及肺組織中TNF-α的表達(dá)顯著升高，且TNF-α參與肺血管重構(gòu)過(guò)程，未來(lái)可考慮將TNF-α作為判斷先天性體-肺分流PH嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物之一。綜上可知，TNF-α升高不僅會(huì)引發(fā)PH，還可能會(huì)促使疾病進(jìn)展，加重病情，可考慮通過(guò)檢測(cè)TNF-α水平評(píng)估PH嚴(yán)重程度。未來(lái)仍需開(kāi)展進(jìn)一步的研究，探討TNF-α與CHD患兒PH的關(guān)系及TNF-α預(yù)測(cè)PH發(fā)生的效能，以輔助評(píng)估PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3CRP CRP是由肝細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，具有激活補(bǔ)體、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬功能的作用，可清除機(jī)體壞死、凋亡的細(xì)胞組織及入侵的微生物。通常情況下，CRP水平較低，但在感染或組織損傷刺激下，血漿CRP水平顯著升高[24]。CRP作為反映機(jī)體炎癥及組織損傷程度的標(biāo)志物之一，起初并不認(rèn)為其參與PH的發(fā)展，但近年研究發(fā)現(xiàn)，CRP過(guò)表達(dá)可增加腎小球膜細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；CRP還可激活核因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)血管收縮因子釋放，促使肺動(dòng)脈血管收縮[25]。同時(shí)，CRP可直接與細(xì)胞膜結(jié)合，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低一氧化氮合酶活性，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖及內(nèi)膜新生，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，引發(fā)PH[26]。蘇建軍和韓允[27]的研究顯示，CHD合并PH患兒血清CRP水平顯著升高，且患兒CRP水平與肺動(dòng)脈舒張壓、肺動(dòng)脈收縮壓及肺動(dòng)脈平均壓均呈正相關(guān)。陳雨華等[28]研究指出，PH患兒血清CRP的水平較高，且CRP診斷小兒PH有一定應(yīng)用價(jià)值，CRP閾值為6.6 mg/L時(shí)，診斷PH的受試者工作特征曲線下面積為0.983。綜上可知，CRP水平與PH有關(guān)，未來(lái)可能作為診斷、評(píng)估PH嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)之一。但上述研究并未比較CHD合并PH患兒與單純CHD患兒血清CRP水平的差異，且未直接闡述CRP對(duì)PH發(fā)生的影響，研究結(jié)果仍存在一定局限性，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究CRP在PH發(fā)生過(guò)程中的作用。

2.4內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素-1作為促血管收縮因子，通過(guò)與靶細(xì)胞膜上的內(nèi)皮素受體結(jié)合，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶與鈣離子通道，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，引起血管收縮[29]。報(bào)道指出，內(nèi)皮素-1通過(guò)誘導(dǎo)Ras、C-myc等基因表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、分裂，且可促使肺成纖維細(xì)胞遷移至肺動(dòng)脈血管外膜，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)；此外，內(nèi)皮素-1還可促進(jìn)醛固酮分泌，增加肺循環(huán)血量與肺循環(huán)容量，加重肺負(fù)荷，引發(fā)PH[30]。楊海娟和許澤輝[31]研究顯示，內(nèi)皮素-1水平與PH患兒肺動(dòng)脈收縮壓有關(guān)，隨著肺動(dòng)脈收縮壓的升高，患兒血清內(nèi)皮素-1水平顯著升高。綜上可知，內(nèi)皮素-1表達(dá)增加可能促進(jìn)患兒病情進(jìn)展，導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮壓升高，未來(lái)可考慮將內(nèi)皮素-1作為評(píng)估PH病情進(jìn)展的指標(biāo)。李加新等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CHD合并PH患兒血清內(nèi)皮素-1水平高于單純CHD患兒及健康兒童，且內(nèi)皮素-1水平與CHD合并PH患兒肺動(dòng)脈壓力有關(guān)，而肺動(dòng)脈壓會(huì)隨著內(nèi)皮素-1水平的升高而升高。由此可知，內(nèi)皮素-1參與CHD患兒PH的形成與發(fā)展，但上述研究并未分析內(nèi)皮素-1預(yù)測(cè)CHD患兒PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，且未明確內(nèi)皮素-1的臨界值，無(wú)法為臨床早期針對(duì)性地干預(yù)PH提供可行性參考，因此，未來(lái)仍需開(kāi)展針對(duì)內(nèi)皮素-1預(yù)測(cè)CHD患兒PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)效能的相關(guān)研究，以進(jìn)一步明確內(nèi)皮素-1對(duì)預(yù)防CHD患兒PH發(fā)生的指導(dǎo)意義。

2.5血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Hcy是一種新型炎癥因子，是蛋氨酸與半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物。通常情況下Hcy在體內(nèi)會(huì)被分解、代謝，維持在低水平，但血管損傷或其他因素會(huì)影響Hcy代謝，導(dǎo)致Hcy水平堆積升高[33]。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy利用自身氧化作用可促進(jìn)過(guò)氧化氫自由基、羥自由基等物質(zhì)生成，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低一氧化氮活性，阻滯前列腺素合成，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)障礙[34]。另有研究指出，Hcy可阻止精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，造成一氧化氮合酶解偶聯(lián)，引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，且會(huì)促使血管平滑肌細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚，血管舒張功能減弱，血管壓力增加；Hcy還可促進(jìn)膠原基質(zhì)生成，造成動(dòng)脈血管壁重構(gòu)，血管彈性系數(shù)降低，從而增加體循環(huán)阻力，導(dǎo)致肺動(dòng)脈升高，引發(fā)PH[35]。董彥博等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy是影響左向右分流型CHD發(fā)生PH的重要因素，Hcy水平與肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)。楊榮松等[37]研究指出，CHD合并PH患兒有高Hcy傾向，且通過(guò)檢測(cè)血清Hcy水平可判斷患兒病情嚴(yán)重程度。綜上可知，Hcy水平升高會(huì)促使CHD并發(fā)PH，并加重疾病進(jìn)展，未來(lái)可通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察Hcy水平評(píng)估疾病進(jìn)展情況，且可將Hcy作為CHD合并PH患兒的治療靶點(diǎn)，通過(guò)下調(diào)Hcy水平遏制疾病進(jìn)展。但上述研究均未分析Hcy鑒別PH病情嚴(yán)重程度的價(jià)值，且未分析Hcy預(yù)測(cè)CHD患兒PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果存在局限性，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

2.6IL-13 IL-13是由激活的T細(xì)胞、部分活化的單核細(xì)胞分泌的炎癥因子，屬于趨化因子家族，可與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互作用，激活、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，且可介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞活化與增殖，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[38]。據(jù)報(bào)道，IL-13可通過(guò)多條受體-信號(hào)通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血栓形成、肺動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、肺血管阻力增加，造成肺動(dòng)脈壓升高[39]。同時(shí)，IL-13還可協(xié)同TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等激活促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子-6磷酸化，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞中嗜酸粒細(xì)胞趨化因子配體11生成，引發(fā)成纖維細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管重構(gòu)，引發(fā)PH[40]。張玲玉和葉鵬[41]研究指出，IL-13受體系統(tǒng)失調(diào)造成的IL-13表達(dá)異常與PH發(fā)生有關(guān)，且IL-13異常表達(dá)造成的肺血管重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞肥厚可作為PH新的病理機(jī)制。上述研究雖證實(shí)IL-13可能與PH有關(guān)，但目前關(guān)于CHD合并PH患兒IL-13表達(dá)水平的相關(guān)研究較少，且有關(guān)IL-13引發(fā)PH的具體機(jī)制尚未闡明。未來(lái)仍需進(jìn)一步研究IL-13與CHD患兒PH發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為未來(lái)PH預(yù)防及治療提供新的靶點(diǎn)。

2.7IL-33 IL-33是IL-1家族的一個(gè)多功能細(xì)胞因子，主要通過(guò)結(jié)合生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞2免疫反應(yīng)，促進(jìn)多種炎癥因子生成，并調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程以及細(xì)胞的分化與生長(zhǎng)[42]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33能刺激巨噬細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白，促進(jìn)IL-13分泌，并促使IL-13介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子配體17/24等生成，引發(fā)血管炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管收縮功能異常[43]。另有研究表明，IL-33可活化巨噬細(xì)胞核因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)促炎因子人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-1β等生成，加重肺血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，引發(fā)PH[44]。郭微微等[45]研究表明，PH患者IL-33及其他炎癥因子水平顯著高于健康人，且IL-33是參與PH形成的重要炎癥因子。根據(jù)上述研究可知，IL-33介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)會(huì)促使PH發(fā)生，但此項(xiàng)研究并未分析IL-33與PH患者肺動(dòng)脈壓力的關(guān)系，無(wú)法明確IL-33是否會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，且研究中比較PH患者與健康人IL-33水平時(shí)未排除PH導(dǎo)致IL-33水平升高的因素，因此研究結(jié)果存在局限性。未來(lái)研究應(yīng)重點(diǎn)分析IL-33與CHD患兒PH發(fā)生的關(guān)系及IL-33與肺動(dòng)脈壓力的關(guān)系，并盡可能排除相關(guān)影響因素，確保研究結(jié)果的可靠性，進(jìn)一步闡明IL-33在CHD患兒PH發(fā)生中的作用機(jī)制。

3 小 結(jié)

CHD患兒PH可增加心臟負(fù)擔(dān)，增加右心衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患兒需長(zhǎng)期接受治療，即便如此PH的致殘致死率仍較高，因此尋找與CHD患兒PH發(fā)生的相關(guān)指標(biāo)十分必要。近年來(lái)炎癥因子與CHD患兒PH的關(guān)系備受關(guān)注，現(xiàn)已明確IL-6、TNF-α、CRP、內(nèi)皮素-1、Hcy、IL-13、IL-33等炎癥因子表達(dá)的增加會(huì)引發(fā)肺血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，從而促進(jìn)PH的發(fā)生與發(fā)展。炎癥因子種類較多，且作用機(jī)制不同，未來(lái)仍需開(kāi)展炎癥因子與CHD患兒PH關(guān)系的大規(guī)模臨床研究，以明確更多可能的炎癥因子，從而指導(dǎo)臨床早期預(yù)防與治療PH，進(jìn)而改善CHD預(yù)后，提高患兒生活質(zhì)量。