王顯文 陳謙明 江潞

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，成都 610041

放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mu‐cositis，RIOM）是放射線電離輻射所引起的急性或慢性口腔黏膜損傷，臨床常見于頭頸部腫瘤接受放射治療的患者，是放射治療常見的并發(fā)癥。RIOM 常因對患者的生活質量造成明顯影響，從而阻礙放射治療的進程，甚至終止治療，因而成為臨床備受關注的放射治療并發(fā)癥。RIOM 主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛和潰瘍，患者疼痛明顯且常伴有繼發(fā)性感染和全身癥狀，放射治療后引發(fā)的口腔黏膜非典型性血管增生未見報道。本文報道1例頜面部惡性腫瘤放射治療后發(fā)生口腔黏膜非典型性血管增生的病例，結合病例的診治經(jīng)過及既往文獻報道，討論繼發(fā)于放射治療的非典型性血管增生的發(fā)生機制并探討其治療方案。

1 病例報道

患者，女性，63 歲，出現(xiàn)腭部、舌部糜爛伴疼痛3 年，出現(xiàn)口內黏膜紅色丘疹病損1 年。3 年前患者因左舌癌行“原發(fā)灶擴大切取+淋巴清掃術+股前外游離皮瓣移植術”，病理診斷為左舌口腔鱗狀細胞癌，術后行頜面部放射治療。放射治療時，患者口腔黏膜開始出現(xiàn)反復糜爛疼痛，診斷為“放射性口炎”并進行藥物治療。具體用藥包括口服強的松和免疫調節(jié)劑（中成藥），局部使用減輕炎癥、促進愈合的中西藥口腔制劑聯(lián)合2%碳酸氫鈉溶液含漱。放射治療結束后癥狀仍反復，1年前口內黏膜出現(xiàn)廣泛紅色丘疹樣病損?；颊叽_診干燥綜合征10 余年（未規(guī)律用藥）。否認外傷史、家族史及藥敏史。

臨床檢查：舌背、雙側舌腹、硬腭、軟腭黏膜大面積充血，黏膜表面完整，黏膜下可見廣泛毛細血管增生；舌背前份絲狀乳頭萎縮；口內濕潤度差，擠壓3 對大唾液腺未見明顯唾液排泌（圖1）。

圖1 口內檢查Fig 1 Intraoral examination

實驗室檢查：血常規(guī)、血糖、肝腎功、凝血及血沉均未見明顯異常。

組織病理檢查：右側舌腹病損活檢示血管畸形，伴表面上皮瘤樣增生及輕度異常增生（圖2）。

圖2 舌黏膜組織病理學檢查 蘇木精-伊紅染色Fig 2 Histopathological examination of tongue mucosa hematoxylin-eosin staining

輔助檢查：窄帶成像檢查示舌背、雙側舌腹、硬腭、軟腭黏膜下血管增生（圖3）。

圖3 口腔黏膜病損窄帶成像檢查Fig 3 Narrow-band imaging examination of oral mucosal lesions

診斷：RIOM（非典型性血管增生）。

處置：在抗炎、抗感染、緩解癥狀的治療原則下，采用局部藥物治療與全身治療相結合的方案。局部采用復方硼砂含漱液含漱、氟康唑含化的方法治療細菌及真菌感染；口服沙利度胺利用其抗炎、免疫調節(jié)、抑制血管生成及抗腫瘤作用進一步控制炎癥減輕癥狀。1月后患者復診自訴口內疼痛明顯緩解，臨床查體發(fā)現(xiàn)患者口腔黏膜充血程度較初診時減輕，黏膜下仍見廣泛血管增生，口內濕潤度差。

2 討論

綜上結合病史與臨床表現(xiàn)，將該病例診斷為以非典型性血管增生為主要表現(xiàn)的RIOM。雖然患者同時伴有10 余年干燥綜合征病史，但在既往干燥綜合征病例報道中，未見繼發(fā)皮膚或黏膜上非典型性血管增生的改變。干燥綜合征作為一種自身免疫性疾病，具有系統(tǒng)性血管損傷的特征，往往在病損早期即出現(xiàn)了內皮細胞的功能障礙，也是繼發(fā)心血管系統(tǒng)病變及中樞神經(jīng)血管炎的基礎所在[1]。針對干燥綜合征損傷血管病理機制主要包含以下幾方面：其一為由于內皮細胞長期暴露于氧化應激狀態(tài)中，使得血管抗氧化保護機制耗盡，出現(xiàn)了內皮細胞受損伴功能障礙，從而導致內皮細胞凋亡[2]；其二為干燥綜合征患者存在的血脂異?？蛇M一步加速動脈血管的硬化[3]，在干燥綜合征繼發(fā)的腦血管炎性病變中，主要是由于單核細胞炎癥所致血管壁纖維素壞死及血管壁纖維化所致[4]，干燥綜合征所造成的皮膚黏膜上血管炎性病損主要表現(xiàn)為紫癜、蕁麻疹損害等[5]，可能與血清中高丙種球蛋白血癥有關，大量自身抗體沉積與血管壁淋巴細胞浸潤相關[6]。針對本病例，患者的病變出現(xiàn)于接受放射治療后，故10 余年干燥綜合征病史的存在并非為導致患者出現(xiàn)非典型性血管增生的直接病因，而是作為輔助因素，在患者接受放射治療后進一步加重了血管內皮細胞所受損傷，促進了血管增生的出現(xiàn)。

RIOM 是因放射線電離輻射引起的口腔黏膜損傷，口腔黏膜出現(xiàn)充血、糜爛或潰瘍。RIOM 是放射劑量累積的結果，一般在累積放射劑量達到15 Gy 時開始出現(xiàn)，放射劑量達到60 Gy 時癥狀嚴重。RIOM 好發(fā)于口腔的非角化黏膜，如頰黏膜、軟腭、舌腹和口底，臨床上主要見于頭頸部惡性腫瘤使用放射線治療的患者，發(fā)病率為80%～100%[7-8]。 RIOM 可 分 為 5 級 ： 0 級 ， 無 紅 腫 、 疼痛，無吞咽困難；1級，紅腫、疼痛，輕度吞咽困難，能進食固體食物；2 級，黏膜炎呈點狀分布，中度疼痛，能進半流食；3 級，黏膜炎呈片狀分布，病損區(qū)域小于等于照射區(qū)面積的50%，重度疼痛，僅能進流食；4級，黏膜炎呈片狀分布，總面積超過照射區(qū)面積的50%，伴出血壞死，需要停止放療并進行營養(yǎng)支持[9]。根據(jù)病程，RIOM 又可分為急性及慢性RIOM，急性RIOM 在放療后6個月內出現(xiàn)，是由于口腔黏膜基底細胞受輻射損傷與口腔環(huán)境改變所致，主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血水腫、糜爛伴潰瘍，覆蓋白色假膜，一般放療結束后2～4周或采取抗感染、促愈合及止痛等有效治療措施后1～2 周逐漸愈合。慢性RIOM 由急性RIOM 遷延而來或在放射治療6個月后出現(xiàn)，以廣泛的口腔黏膜萎縮充血為主，且常由于唾液腺廣泛受損并繼發(fā)真菌感染[10]。臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，RI‐OM 病程后期，有超過50%的患者發(fā)展為重型RI‐OM（3級或4級）。

研究認為RIOM的發(fā)病機制包括直接機制與間接機制，直接機制是指射線非特異性靶向上皮基底層快速增殖的細胞，導致上皮喪失自我更新能力，黏膜上皮萎縮變薄，臨床表現(xiàn)為黏膜糜爛或潰瘍；間接損傷機制是指電離輻射通過引起唾液腺的放射性損傷進而導致黏膜損傷的機制[12]。有研究[13]表明，腮腺組織所暴露的射線量達到20～30 Gy 時即可引起唾液分泌量減少或流速減慢。唾液黏度增加，唾液中免疫球蛋白（immunoglobu‐lin，Ig）G、IgA、IgM 含量降低，口腔內呈酸性環(huán)境，口腔微生態(tài)平衡被破壞，變異鏈球菌、乳酸菌、念珠菌成為優(yōu)勢菌群，進而繼發(fā)黏膜損害[10]。與此同時，放射劑量的增加損害了機體的免疫系統(tǒng)，T淋巴細胞及其亞群分布失調，多數(shù)患者外周血出現(xiàn)CD4+/CD8+細胞水平下調和自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）細胞活性下降，提示機體免疫功能紊亂，進一步促進口腔黏膜炎癥的發(fā)生和發(fā)展[12]。

本病例在接受放療治療后即開始出現(xiàn)口內黏膜反復糜爛疼痛，表現(xiàn)為急性RIOM。由于患者罹患干燥綜合征，口腔內長期缺乏唾液的清潔、抗菌及保護作用，加速了放射治療后RIOM 的發(fā)生，同時增加了病情控制的難度。隨著時間的推移，病情轉變?yōu)槁訰IOM。值得注意的是，本例RI‐OM 與既往報道病案的不同之處在于，患者的慢性RIOM 除了表現(xiàn)為廣泛的黏膜萎縮充血外，還伴有明顯廣泛的黏膜下血管增生性改變，在窄帶成像檢查中表現(xiàn)為血管增生擴張呈盤曲狀（圖3D～F），此改變屬于放療后非典型性血管病變（atypical vascular lesion，AVL）。

根據(jù)既往研究報道，AVL 多見于乳腺癌保乳術及術后輔助放療后，也有病例報道見于經(jīng)放射治療后的良性血管瘤[13]，鏡下表現(xiàn)為位于真皮層內的血管增生性病變，由成簇擴張的薄壁血管為特點[14-15]。在頭頸部惡性腫瘤放射治療后對血管造成的損害中研究最多的是鼻咽癌放射治療后出現(xiàn)的頸動脈狹窄與斑塊形成。目前為止，AVL 在口腔中未見報道。本文首次報道了頜面部放射治療后口腔黏膜出現(xiàn)的以血管增生性改變?yōu)橹饕兓攸c的AVL。

關于在放射治療后出現(xiàn)血管增生的機制，目前研究認為主要包括3個方面（圖4）。首先，輻射可以通過多途徑調節(jié)乏氧誘導因子-1α（hypox‐ia-inducible factor-1α，HIF-1α）通路，如激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、環(huán)氧合酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）[16]、轉化生長因子β（transforming growth fac‐tor-β，TGF-β）、一氧化氮合成酶（nitric oxide syn‐thase，NOS）[17]、胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）[18]等，促進 HIF-1α 的生成，進一步促進血管內皮生長因子（vascular en‐dothelial growth factor，VEGF）生成，或直接靶向VEGF[19]，刺激血管生成。此外，輻射還可對血管系統(tǒng)本身造成影響。在輻射誘導血管損傷的早期，輻射導致血管內皮細胞損傷，此后，細胞應激狀態(tài)釋放的大量活性氧與自由基加重了細胞損傷，通過影響血管內皮因子、炎癥因子及生長因子等影響細胞增殖及調節(jié)炎癥，進而出現(xiàn)功能障礙。廣泛的內皮損傷作為血小板聚集及纖維素沉積的啟動因素，導致血管萎縮閉塞[20-22]。同時，輻射導致的血管內皮細胞損傷對于處于增殖期的血管尤其明顯，該因素進一步加重了原本因腫瘤細胞增殖所致的微環(huán)境缺氧，繼而促進了血管的生成。另外，輻射還可對淋巴組織造成影響，促進血管淋巴樣增生。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)射線照射后殘余的腫瘤細胞具有更高的細胞增殖指數(shù)Ki-67、促血管生成基因明顯上調、微血管密度增高[23-24]，說明經(jīng)輻射后殘余腫瘤細胞具有更豐富的血管生成。

圖4 電離輻射導致血管增生的可能機制Fig 4 Possible mechanisms of radiation induced vascular proliferation

針對RIOM的治療的主要目標在于緩解患者黏膜疼痛，減輕黏膜炎癥，促進病損愈合。目前常用于RIOM的治療藥物根據(jù)作用機制可以分為以下幾類：1）有助于清除活性氧的抗氧化劑，如氨磷汀、維生素E、谷氨酰胺、鋅補充劑等；2）可抑制炎癥及細胞因子產(chǎn)生的，如姜黃、可樂定口腔貼片、己酮可可堿、鹽酸芐達明等；3）蜂蜜、蘆薈膠及中藥作為多靶點天然制劑，有一定抗炎及促進免疫的作用。除了藥物治療外，低水平的激光療法及口腔冷凍療法，也有助于促進損傷組織的再生并預防感染[25]。該病例的治療，主要采用局部藥物治療與全身藥物治療相結合的方案。局部治療以抗細菌真菌感染為目的，采用復方硼砂含漱液漱口、氟康唑局部含化；全身治療選用沙利度胺。研究[26-28]表明，沙利度胺通過對核因子κB 通路以及腫瘤壞死因子-α 的作用，可有效降低放射治療患者RIOM的發(fā)生率及嚴重程度，推遲其發(fā)生時間，減輕炎癥反應。從本例患者的治療效果看，可以認為沙利度胺在一定程度上起到了減輕RIOM患者口腔黏膜炎癥并緩解癥狀的作用。

總之，RIOM 作為頭頸部腫瘤放療常見并發(fā)癥，其預防和治療對于患者全身治療方案的順利推行和預后均具有積極作用，遺憾的是目前缺乏有效的預防和治療方案，通過此病案報道，希望給臨床醫(yī)師認識和診斷不同形式的RIOM 提供資料，同時為實現(xiàn)更好的RIOM 臨床治療效果提供參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。