胰腺癌嗜神經侵襲與神經重塑的研究歷史和治療現狀

衛(wèi)積書，黃詩朦

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210029）

胰腺癌導致的神經改變包括胰腺支配神經的侵襲性改變和非侵襲性改變，即嗜神經侵襲與神經重塑。嗜神經侵襲是指神經三層包膜(神經外膜、神經束膜、神經內膜)中任意一層被胰腺癌細胞侵犯或癌細胞在神經外周包繞超過1/3周長，是癌細胞與神經纖維的直接接觸[1-2]。神經重塑是指胰腺組織癌變時其支配神經出現神經肥大、密度增加以及神經炎癥等改變，是相關神經受腫瘤微環(huán)境影響而發(fā)生的間接性改變[3]。上述兩類神經改變與胰腺癌生物學行為及臨床表現有密切關聯。本文回顧胰腺癌嗜神經侵襲與神經重塑的研究史，從外科手術、疼痛治療及神經阻斷等方面闡述其在胰腺癌研究及治療中的現狀與趨勢。

研究概況

有文獻報道，在頭頸部癌病理切片首次發(fā)現惡性腫瘤侵犯神經的現象，當時主要為形態(tài)學研究[4]。1930年，有研究開創(chuàng)性地提出癌細胞可能具備某些嗜神經特性[5]，即存在神經與癌細胞間的趨化作用。但限于當時的研究條件，該論點未得到充分證實，僅作為一項假說。胰腺癌研究由于手術標本數量限制，其相關神經受腫瘤侵犯的深入探索起步較晚。上世紀70年代以來，隨著相關技術的發(fā)展，對胰腺癌嗜神經侵襲不再局限于單純形態(tài)學研究[6-7]。1995年，Kayahara等[8]提出腫瘤對胰外神經侵犯的5種模式:①直接侵入胰外神經；②腫瘤沿神經外膜層內連續(xù)生長；③沿神經分支生長；④腫瘤細胞從神經節(jié)細胞的生長錐入侵；⑤從相鄰淋巴結入侵。1996年，Nakao等[9]的研究表明，腫瘤對胰外神經叢的侵犯是重要的預后因素。129例根治性切除中發(fā)生胰外神經叢侵犯者無一例生存超過3年。上述兩項研究是胰腺癌嗜神經侵襲研究的重要理論基礎。2003年，Yi等[10]的研究認為，胰腺癌細胞對胰內神經的侵犯在胰外神經受侵過程中起誘導作用，這一觀點可能有更重要的理論意義。目前對胰腺癌神經侵犯的研究集中于其機制，主要發(fā)現為施萬(Schwann)細胞對胰腺癌嗜神經侵襲有重要的橋梁作用[11]。

胰腺癌神經重塑研究起步相對較晚。2009年，Ceyhan等[12]對546例各類胰腺疾病組織標本進行研究，發(fā)現胰腺導管腺癌和慢性胰腺炎組織中出現神經炎性改變和神經密度增加，且神經病變嚴重程度與預后負相關。此外，胰腺癌細胞神經侵襲與神經病理學改變及腹痛密切相關。同年，該研究團隊提出“神經重塑”的概念，即胰內神經發(fā)生的形態(tài)學與神經遞質改變以及免疫細胞對神經炎性浸潤。主要包括如下:常規(guī)病理染色表現為神經炎性改變和神經密度增加；交感腎上腺素能、副交感膽堿能、神經祖細胞分化的免疫組織化學染色表現為胰內神經中的交感腎上腺素能神經支配顯著減少，而副交感膽堿能神經支配則無顯著改變；胰內神經炎性改變與癌細胞侵襲嚴重時，胰內神經的腎上腺素能神經和膽堿能神經均顯著減少[13]。該研究顯示胰內神經重塑與預后密切相關。如神經重塑現象嚴重，提示預后不良[12-13]。2019 年，Iwasaki等[14]的研究發(fā)現，相對于正常胰腺組織，胰腺癌的胰內神經密度增加，但腫瘤核心區(qū)表現為神經密度降低。組織距腫瘤核心距離越近，神經稀疏越明顯，且神經稀疏嚴重程度與病人不良預后顯著關聯。此現象是神經重塑的特殊表現，其機制目前不明。

臨床治療的研究與應用

目前，胰腺癌嗜神經侵襲與神經重塑在臨床治療的研究與應用主要涉及手術清掃范圍、胰腺癌止痛及去神經治療。

一、手術清掃范圍

既往研究表明，標準胰腺癌根治手術清掃范圍外的殘余腹膜后神經組織內存在腫瘤侵犯，是胰腺癌不良預后的獨立危險因素[9-10,15]。因此，部分外科醫(yī)師推測擴大清掃范圍可提高胰腺癌R0切除率，延長生存時間。該推測有一定理論基礎，但后續(xù)諸多研究表明，對腹膜后淋巴結及其他組織的擴大清掃對病人無益。近年，隨著胰腺癌與神經關系研究的進一步深入，以及對既往隨機對照研究客觀性的質疑，該推測再次引起關注[16-19]。但2014年，Jang等[20]200例隨機對照研究證實，胰腺周圍神經叢擴大清掃無顯著獲益。術后數據表明，擴大神經清掃組手術時間長，術中出血量多，并發(fā)癥發(fā)生率高，但兩組的R0切除率、中位生存期(18.0個月比19.0個月，P=0.239)差異無統計學意義。

包括上述多項隨機對照研究的結果顯示，胰腺癌根治術中，對胰外神經叢的擴大清掃不提高R0切除率，未延長生存時間。在R0切除的前提下，擴大清掃與標準根治的預后無顯著差異。因此，目前臨床已不再開展胰腺癌胰外神經叢擴大清掃的相關研究。

二、神經重塑與胰腺癌相關疼痛

相對于其他惡性腫瘤，胰腺癌疼痛現象更明顯，胰腺癌神經重塑研究正是始于對疼痛發(fā)生機制的探索。Ceyhan等[12]的研究表明，胰腺癌神經密度增加和神經肥大改變的嚴重程度與疼痛密切相關。在疼痛癥狀較輕的胰腺癌中，神經重塑現象較少見。此外，胰腺神經病變發(fā)出誘導信息，選擇性促進部分膠質細胞激活，并利用肌內神經纖維無髓鞘的優(yōu)勢輸送疼痛遞質。進一步組織學檢查表明胰腺癌出現無髓鞘肌內神經纖維增加和膠質細胞減少，因此疼痛更劇烈[21-22]。此外，亦有研究表明，神經對胰腺癌的疼痛在早期和中晚期產生截然相反的調控作用。早期胰腺癌可通過基質細胞衍生因子1介導施萬細胞產生趨化作用來減輕病人疼痛，這可能是胰腺癌發(fā)病隱匿的部分原因[22]。Damm等[23]近年發(fā)表的胰腺癌疼痛治療研究表明，63%的胰腺癌病人有疼痛癥狀，其中約30%為中度或重度疼痛。此外，病理學研究表明，腫瘤大小、胰內神經侵犯和淋巴結轉移是疼痛相關的重要危險因素，而原發(fā)性腫瘤的位置與疼痛無關[24]。Okusaka等[24]對胰腺癌生存時間與疼痛強度相關性進行研究。結果發(fā)現，無腹痛、輕度腹痛和重度腹痛者的中位生存期分別為29、19和9個月。結果顯示，疼痛是胰腺癌預后的獨立危險因素。疼痛程度越強，病人生存時間越短。此外，該研究還發(fā)現胰內神經受侵襲與腹痛發(fā)生頻率相關，但與其強度不相關[22]。對此，研究推測腫瘤對神經的侵襲一方面加重疼痛頻率，另一方面與腫瘤的轉移密切相關[25]。既往研究顯示，雖然胰腺癌疼痛癥狀明顯，但由于生存期相對較短，鎮(zhèn)痛治療并未得到足夠重視?，F有諸多疼痛管理措施的應用比例遠低于預期[26-27]。

疼痛治療是胰腺癌綜合治療的重要組成部分，胰腺癌止痛一線方案是三階梯藥物鎮(zhèn)痛[28]。當止痛藥不能充分緩解疼痛時，可行腹腔神經節(jié)毀損術。目前，常規(guī)采用超聲內鏡或CT引導無水乙醇腹腔神經節(jié)局部注射。此外日本學者還提出，超聲內鏡引導下腹腔神經節(jié)裂解術[29-30]。2019年一項隨機對照研究在局部晚期或轉移性胰腺癌病人中，隨機行腹腔神經節(jié)無水乙醇注射或射頻消融，結果表明與無水乙醇注射相比，射頻消融在減輕胰腺癌病人的疼痛方面更有優(yōu)勢，且射頻消融組生活質量相對較高[31]。2020年，一項多中心前瞻性研究表明，胰腺癌疼痛病人如無特殊禁忌證，常見的鎮(zhèn)痛措施均可應用。一般以三階梯藥物治療為主，考慮病人預期生存時間有限，不首選腹腔神經節(jié)毀損術等有創(chuàng)止痛方式[23]。

三、神經阻斷治療胰腺癌

神經阻斷治療胰腺癌目前仍處于動物實驗和臨床試驗階段，臨床診療指南并未提及。動物實驗分為手術切斷小鼠胰腺支配神經和藥物注射，或灌注阻斷小鼠膽堿能神經。Saloman等[32]研究證實，在胰腺癌小鼠中，胰腺上皮內瘤變階段會出現胰腺神經炎癥改變及周圍神經系統與中樞神經系統神經元損害，同時胰腺腺泡來源的腫瘤細胞可沿感覺神經元侵入脊髓，并遷移到脊髓的尾端。同時，證實感覺神經元將炎癥信號從胰腺腫瘤傳遞至中樞神經系統。在胰腺癌小鼠中，腹腔注射辣椒素(膽堿能神經阻斷劑)可減少神經周圍浸潤，抑制星形膠質細胞活化和神經元損傷。與對照組相比，實驗組小鼠胰腺上皮內瘤變受阻，中位生存期延長(7.8個月比4.5個月，P=0.001)。該研究證實，胰腺腫瘤注射神經阻斷藥物具有良好的應用前景，可能是胰腺癌治療手段的有效補充。

相比于其他胰腺癌微環(huán)境研究領域，胰腺癌的嗜神經侵襲和神經重塑相對復雜且小眾。但較其他方向的研究，這種使用神經受體阻滯劑的試驗性治療，能在現階段快速行臨床試驗。雖然治療胰腺癌的有效性仍需核實，但這些神經阻滯藥物的臨床安全性已經過長期驗證，因此相對于其他新藥仍有許多優(yōu)勢。此外，如該機制能被證實，在剖腹探查時發(fā)現的不可切除胰腺癌，或可應用選擇性手術切除神經、局部直接注射神經調節(jié)劑、放置神經抑制裝置等手段治療腫瘤[33]。目前，該治療手段能否使胰腺癌病人獲益還存在較大爭議[33]。

總結與展望

相比于其他惡性腫瘤，胰腺癌具有更突出的嗜神經侵襲和神經重塑現象。這可能是由于胰腺相關神經具有特殊的解剖學結構和生理學機制。既往研究熱點主要集中于手術清掃神經和止痛方面。目前，神經在腫瘤微環(huán)境中的作用以及去神經治療腫瘤越來越得到關注。通過抑制胰腺內膽堿能神經來抑制腫瘤進展、延長生存期已在動物實驗中得到驗證，表明以神經為靶向的相關治療方式可能是未來胰腺癌研究的一個重要領域[32,34]。