奧曲肽預(yù)防胰十二指腸切除術(shù)后胰漏的研究進(jìn)展

徐 煜，張軍峰，花 榮

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科，上海 200127）

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)是胰頭及壺腹周圍腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年，隨著外科手術(shù)學(xué)的發(fā)展、圍術(shù)期治療方案的進(jìn)步，PD術(shù)后死亡率從20世紀(jì)七八十年代統(tǒng)計(jì)的25%～30%降低到現(xiàn)在的5%以內(nèi)[1-4]。術(shù)后胰漏是導(dǎo)致PD術(shù)后死亡的常見原因之一，發(fā)生率介于3%～45%[5]。因此，尋找預(yù)防PD術(shù)后胰漏的手段對(duì)進(jìn)一步降低圍術(shù)期死亡率具有重要臨床意義和價(jià)值。目前，生長抑素及其類似物被絕大多數(shù)醫(yī)療單位用于預(yù)防胰腺術(shù)后胰漏的發(fā)生，但是否有效，存在爭議，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

術(shù)后胰漏的概念、危險(xiǎn)因素及預(yù)防現(xiàn)狀

一、術(shù)后胰漏的概念

根據(jù)國際胰腺外科研究組(International Study Group on Pancreatic Surgery,ISGPS)2016年更新的標(biāo)準(zhǔn)[6]，術(shù)后胰漏被定義為術(shù)后第3天或之后任何可測量的引流液淀粉酶高于每個(gè)機(jī)構(gòu)正常引流液淀粉酶值上限的3倍，且與臨床直接相關(guān)。與2005年公布的標(biāo)準(zhǔn)相比，ISGPS 2016版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)術(shù)后胰漏與臨床進(jìn)展或臨床癥狀的直接相關(guān)性，并將原本的嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行修改[7]，分為“生化漏”(即原本的A級(jí)術(shù)后胰漏)和與臨床相關(guān)的術(shù)后胰漏(即原本的B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏)。同時(shí)，對(duì)B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x:B級(jí)術(shù)后胰漏需術(shù)后特殊治療，引流管放置超過3周，通過內(nèi)鏡或經(jīng)皮穿刺引流重新放置；C級(jí)術(shù)后胰漏指需再次手術(shù)或術(shù)后胰漏所致單器官或多器官功能衰竭和(或)因此致死[6]。

在臨床，2005版標(biāo)準(zhǔn)A級(jí)術(shù)后胰漏的定義及其是否應(yīng)納入術(shù)后胰漏發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)一直存在較大爭議，導(dǎo)致將其納入統(tǒng)計(jì)與不納入統(tǒng)計(jì)的臨床研究得出的術(shù)后胰漏發(fā)生率大不相同[6-7]。2016版標(biāo)準(zhǔn)解決這一爭議，使術(shù)后胰漏發(fā)生率的評(píng)估和胰腺手術(shù)效果的比較更規(guī)范精準(zhǔn)，對(duì)臨床試驗(yàn)的開展有很大幫助[6-7]。但大范圍的臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)，2016版標(biāo)準(zhǔn)也存在缺陷。首先，B級(jí)術(shù)后胰漏的診斷要求病人總引流管置管≥21 d，時(shí)間上存在滯后性[8]。另外，在嚴(yán)重程度分級(jí)上存在主觀性。2016版標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度分級(jí)很大程度基于治療策略，如術(shù)后特殊治療和再次手術(shù)分別是B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但該標(biāo)準(zhǔn)未明確術(shù)后特殊治療和再次手術(shù)的指征，是否采用術(shù)后特殊治療或再次手術(shù)取決于術(shù)者的選擇，可能引起嚴(yán)重程度分級(jí)方面的分歧[9-10]。

二、術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素

術(shù)后胰漏的發(fā)生受病人、疾病和手術(shù)相關(guān)因素等影響。20世紀(jì)90年代和本世紀(jì)初的研究已對(duì)術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素有較完整的認(rèn)識(shí)。近年的研究進(jìn)一步完善了術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素界定。

根據(jù)現(xiàn)有的研究分析，影響PD術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素大致可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后因素。術(shù)前因素包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)高、術(shù)前總膽紅素水平高、術(shù)前血清白蛋白水平低、肌酐清除率下降、糖尿病等[11-12]。術(shù)中因素包括胰腺質(zhì)地、胰管直徑、腫瘤的惡性程度、手術(shù)方式的選擇、吻合方式的選擇、術(shù)中出血量、術(shù)中休克、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)等[13-16]。術(shù)后因素包括藥物干預(yù)如生長抑素類似物的預(yù)防性使用等[17]。BMI、術(shù)中出血量、腫瘤的惡性程度、胰腺質(zhì)地和胰管直徑已被證實(shí)與術(shù)后胰漏發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，并被納入術(shù)后胰漏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[11-14]。其他危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后胰漏的影響仍存在爭議。

三、術(shù)后胰漏預(yù)防的現(xiàn)狀

目前預(yù)防術(shù)后胰漏的手段包括改進(jìn)手術(shù)技術(shù)、器械使用、藥物使用等，但發(fā)生率仍為3%～45%[5]。Tewari等[18]分析研究PD病例(150例)得出結(jié)果，Blumgart胰空腸吻合術(shù)降低術(shù)后胰漏的發(fā)生率。Adachi等[19]分析胰體尾部切除病例(71例)，闡明早期(即引流管置管后第1天)拔除引流管與晚期(即引流管置管后第5天及以后)拔除引流管相比，術(shù)后胰漏的發(fā)生率較低(0比16%，P＜0.001)，但由于該試驗(yàn)中引流液淀粉酶水平≥10 000 U/L的病人均使用加貝酯、奧曲肽和抗生素，故存在混雜因素，其結(jié)果的可靠性需深入研究。Pessaux等[20]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)(158例)的入選標(biāo)準(zhǔn)為胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑＜3 mm，分析得出使用支架外引流可降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率[26%(支架外引流組)比42%(非支架組)，P=0.034]。由此可見，目前仍無統(tǒng)一手段降低術(shù)后胰漏的發(fā)生，探索具有指南意義的預(yù)防措施刻不容緩。

奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏的臨床研究回顧

以奧曲肽等八肽生長抑素類似物為代表的生長抑素及其類似物于20世紀(jì)80年代發(fā)明后，最先應(yīng)用于急性胰腺炎的治療。鑒于其對(duì)胰腺腺體外分泌具有強(qiáng)大的抑制作用，從20世紀(jì)90年代起嘗試用于預(yù)防和治療術(shù)后胰漏。在全球范圍內(nèi)，各胰腺中心開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，從循證醫(yī)學(xué)的角度評(píng)估奧曲肽用于預(yù)防術(shù)后胰漏的效果。但目前無指南明確推薦應(yīng)用奧曲肽預(yù)防術(shù)后胰漏。其是否能有效預(yù)防PD術(shù)后胰漏的發(fā)生一直存在爭議，全球范圍內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論并不一致[21-22]。2005年是奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏研究的分水嶺。2005年前術(shù)后胰漏無統(tǒng)一的定義，在主流醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中可以查到26種不同的定義[23]。國際胰瘺研究組(International Study Group of Pancreatic Fistula,ISGPF)于2005年首次對(duì)胰漏進(jìn)行定義，使此類臨床研究有了統(tǒng)一的基線標(biāo)準(zhǔn)。2005年前，早期的生長抑素類藥物及其類似物預(yù)防術(shù)后胰漏的隨機(jī)對(duì)照臨床研究大都在歐洲的大型胰腺疾病中心開展，結(jié)果多為生長抑素類藥物或其類似物能有效預(yù)防術(shù)后胰漏。2005年后，相關(guān)臨床試驗(yàn)大都在北美的胰腺醫(yī)學(xué)中心開展，亞洲及澳大利亞也有不少胰腺中心進(jìn)行研究?；?005版術(shù)后胰漏標(biāo)準(zhǔn)，不同胰腺中心得出結(jié)果有差異，但大多為生長抑素類藥物或其類似物預(yù)防術(shù)后胰漏無效[7,17,24-33]。

Adachi等[26-27]臨床試驗(yàn)得出結(jié)果，加貝酯、奧曲肽和碳青霉烯三聯(lián)用藥有效降低PD及胰體尾切除術(shù)后胰漏的發(fā)生。Li等[29]通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析研究15例病人(其中奧曲肽 10例，帕瑞肽1例，伐普肽1例，生長抑素3例)，得出結(jié)果，預(yù)防性使用生長抑素類藥物及其類似物有效降低胰腺切除術(shù)后胰漏的發(fā)生率，但無有效證據(jù)證明其能降低術(shù)后死亡率。張雷華等[29]將胰腺質(zhì)地軟和胰管直徑≤3 mm作為高危因素進(jìn)行研究(n=184)，得出結(jié)果，高危組預(yù)防使用奧曲肽有效降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，而低危組則不能。但該試驗(yàn)存在缺陷，胰腺質(zhì)地主要依靠手術(shù)醫(yī)師主觀判斷?？兹鸬萚30]的研究也得出類似的結(jié)論，如病人伴有胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑＜3 mm、BMI＞25 kg/m2、糖尿病等術(shù)后胰漏高危因素，奧曲肽顯著降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率；而對(duì)伴有術(shù)前血清總膽紅素水平＞171 μmol/L、術(shù)前血清白蛋白水平＜30 g/L和無高危因素的病人，奧曲肽則不能降低其發(fā)生率。

但是，El Nakeeb等[31]RCT研究將胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑＜3 mm的病人隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，得出結(jié)果，奧曲肽不能有效降低PD術(shù)后胰漏發(fā)生率 (19.2%比21.2%，P=0.807)、胃排空延遲發(fā)生率(P=0.472)和早期術(shù)后死亡率(P=0.727)。You等[32]RCT研究中，所有行PD的惡性或良性腫瘤病人均采用胰空腸吻合術(shù)及負(fù)壓外支架引流，分析得出結(jié)果，預(yù)防性使用奧曲肽不能有效抑制殘余胰腺的外分泌，也不能降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率。Yeo等[13]的研究也得出類似結(jié)論。211例病人均行PD和胰腸吻合術(shù)，最后得出結(jié)果，預(yù)防性使用奧曲肽不能減少PD術(shù)后胰漏的發(fā)生(奧曲肽組11%比對(duì)照組9%)。Adiamah等[17]對(duì)12個(gè)RCT臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，得出結(jié)果，預(yù)防性使用生長抑素及其類似物(生長抑素14、帕瑞肽、伐普肽、奧曲肽)不能有效降低包括術(shù)后胰漏在內(nèi)的PD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Garg等[33]對(duì)8個(gè)RCT臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析也得出相似結(jié)果，預(yù)防性使用奧曲肽不能降低PD術(shù)后胰漏(P=0.49)和胃排空延遲(P=0.38)的發(fā)生率。

導(dǎo)致不同結(jié)論的原因

導(dǎo)致結(jié)論不同的可能原因包括以下:①各臨床試驗(yàn)中未將年齡、性別、BMI、合并癥、手術(shù)方式和吻合方式等因素，以及用藥種類、劑量、時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)一合理的分層設(shè)計(jì)[8-11,17,33]。以手術(shù)方式為例，F(xiàn)riess等[24]的RCT研究中，124例胰頭切除，55例左側(cè)切除，61例胰腸吻合，7例其他操作，未做到手術(shù)方式的統(tǒng)一。Yeo等[13]也持相同意見，認(rèn)為部分得到有效結(jié)果的研究未將不同類型的胰腺手術(shù)(如PD、胰體尾切除術(shù))單獨(dú)分析。其團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)病人均行PD和胰腸吻合術(shù)，消除了手術(shù)方式的差異，所以其團(tuán)隊(duì)得出的奧曲肽不能有效預(yù)防PD術(shù)后胰漏這一結(jié)果更可靠。另外，不論是得到有效結(jié)果的Li等[28]的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，還是得到無效結(jié)果的Adiamah等[17]的薈萃分析，都同時(shí)將生長抑素14、奧曲肽、伐普肽和帕瑞肽(生長抑素及其類似物)納入研究。雖然目前并無研究報(bào)道生長抑素及其類似物之間存在差異，但這并不排除不同生長抑素及其類似物會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不同。再者，不同研究奧曲肽的劑量(100～250 μg)和使用時(shí)間(5～10 d)不同[33]。盡管Yeo等[13]的研究使用奧曲肽劑量高達(dá)250 μg，但仍得出無效結(jié)論。因此，有必要進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床研究，明確奧曲肽不同劑量和使用時(shí)間對(duì)預(yù)防術(shù)后胰漏的影響。②試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)不同。El Nakeeb等[31]試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，需胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑＜3 mm，導(dǎo)致樣本量較小；You等[32]的試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)需采用負(fù)壓外支架引流，亦導(dǎo)致樣本量小。③2005年前術(shù)后胰漏無統(tǒng)一定義，在主流醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中可查到多達(dá)26種不同定義[23]。ISGPF在2005年才首次發(fā)布術(shù)后胰漏的定義和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。此后術(shù)后胰漏的定義和嚴(yán)重程度分級(jí)有一個(gè)在世界范圍內(nèi)被廣泛認(rèn)可和采納的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐和科研，臨床試驗(yàn)的結(jié)果較客觀可靠。④A級(jí)胰漏是否屬于術(shù)后胰漏范疇一直存在爭論，是否將其納入術(shù)后胰漏發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)得出的結(jié)論大不相同。如張鼎等[34]對(duì)13個(gè)RCT研究進(jìn)行薈萃分析，得出結(jié)果，胰腺切除術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽可降低總體術(shù)后胰漏(A級(jí)、B級(jí)和C級(jí))的發(fā)生率。但將A級(jí)術(shù)后胰漏剔除后，發(fā)現(xiàn)奧曲肽無法降低臨床相關(guān)B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏的發(fā)生。2016版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)術(shù)后胰漏與臨床進(jìn)展或臨床癥狀的直接相關(guān)性，把A級(jí)術(shù)后胰漏變更為“生化漏”，將其從術(shù)后胰漏的分級(jí)和術(shù)后并發(fā)癥中剔除[6-7]。2016版標(biāo)準(zhǔn)更合理和具可操作性。⑤無論是2005版標(biāo)準(zhǔn)還是2016版標(biāo)準(zhǔn)，都存在缺陷。嚴(yán)重程度分級(jí)均未對(duì)特殊治療或再次手術(shù)等治療策略制定具體標(biāo)準(zhǔn)。是否采用術(shù)后特殊治療或再次手術(shù)取決于術(shù)者的選擇，存在主觀性。這可能引起嚴(yán)重程度分級(jí)的分歧[9-10]，導(dǎo)致最終結(jié)論不同。

結(jié) 語

奧曲肽能否預(yù)防PD術(shù)后胰漏的發(fā)生仍有爭議。目前的研究結(jié)果有以下兩種:①預(yù)防性使用奧曲肽對(duì)減少PD術(shù)后胰漏的發(fā)生無效；②預(yù)防性使用奧曲肽有效降低胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑＜3 mm的高危病人PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率。術(shù)前是否減黃，術(shù)中吻合方式的選擇和出血量的控制，術(shù)后奧曲肽給藥方式和劑量的統(tǒng)一，總體樣本量的限制，是該試驗(yàn)?zāi)壳暗臒狳c(diǎn)問題。今后臨床研究方向?yàn)槎嘀行暮献?，確保足夠樣本量，避免統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏倚。目前無文獻(xiàn)報(bào)道該臨床研究合適的樣本量。應(yīng)制定統(tǒng)一合理的奧曲肽給藥劑量和方式，避免為追求陽性結(jié)果而高劑量給藥，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相信未來以2016版ISGPF標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn)，對(duì)術(shù)后胰漏危險(xiǎn)因素進(jìn)行合理的分層設(shè)計(jì)、規(guī)范的臨床試驗(yàn)，可能為明確奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏的有效性提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，找到降低PD術(shù)后胰漏發(fā)生率的有效手段。