陳夢綺,范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是慢性肝病最常見的病因,影響全球25%的人口。 盡管當前NAFLD 患病率仍在不斷增高,但公眾對該病的認知有限,僅5%NAFLD 患者知道自己患病。 12% ^14%以上NAFLD 患者為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),25%左右NASH 患者可發(fā)展為進展期肝纖維 化、 肝 硬 化, 甚 至 肝 細 胞 癌( hepatocellular carcinoma,HCC)。 在美國,NASH 已成為HCC 的首要病因和肝臟移植的第二大適應證。 NAFLD 與代謝心血管危險因素互為因果,肥胖和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者NASH 及其相關(guān)肝纖維化發(fā)病風險增加2 ^3 倍。 此外,NAFLD 還是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨立危險因素,冠心病和腦卒中是NAFLD 患者死亡的首要原因,肥胖、胰島素抵抗、T2DM、高血壓、血脂異常進一步增加了NAFLD 患者心血管疾病風險。 2022 年,美國肝臟疾病研究協(xié)會分別與美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合制定并發(fā)表了“基于初級保健和內(nèi)分泌科醫(yī)生的非酒精性脂肪性肝病診斷和治療臨床實踐指南”和“非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病風險的科學聲明”[1,2]。 本文介紹這兩份指南和共識的基于循證醫(yī)學的臨床實踐建議。

1 NAFLD 的診斷[1]

1.1 哪些NAFLD 患者是臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)和肝硬化的高風險人群? 臨床醫(yī)生應將有肥胖和/或代謝綜合征組分、糖尿病前期或T2DM,以及影像學檢查發(fā)現(xiàn)的脂肪肝和/或血液轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高6 個月的成人視為“高風險”人群。 這些高危人群需要篩查NAFLD 和進展期肝纖維化。 接受減肥手術(shù)的患者應評估有無NASH 及其嚴重程度,并考慮在減肥手術(shù)時行肝活檢組織學檢查,術(shù)前評估提示存在中或高風險臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)者,必須行肝活檢檢查。

1.2 哪些血液學檢測(診斷套餐和特定生物標志物)能用于診斷NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化(F2 ^F4)? 臨床醫(yī)生應使用肝纖維化預測工具評估NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化風險,首選的無創(chuàng)評估工具是基于4 因子的纖維化指數(shù)(fibrosis-4 index,FIB-4)。 對于FIB-4 指數(shù)中度或高度升高的“高危”人群,建議酌情通過振動控制瞬時彈性成像(FibroScan)行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)或增強肝纖維化(enhanced liver fibrosis,ELF)試驗進一步評估肝纖維化。

1.3 哪些影像學檢查能用于診斷NAFLD 患者臨床顯著肝纖維化(F2 ^ F4)風險? 臨床醫(yī)生在評估NAFLD 患者肝纖維化程度時,應通過肝臟瞬時彈性成像檢測LSM,以發(fā)現(xiàn)進展期慢性肝病和預測肝臟相關(guān)結(jié)局。 其他可供選擇的影像學方法有剪切波彈性成像(未被充分驗證)和/或磁共振彈性成像,后者成本高和可及性差,現(xiàn)僅用于某些特殊情況。

1.4 糖尿病患者是否都需要篩查NAFLD 相關(guān)臨床顯著肝纖維化? 對于T2DM 患者,即使肝酶水平正常,臨床醫(yī)生也應考慮使用FIB-4 指數(shù)篩查臨床顯著肝纖維化。 對于1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者,只有合并肥胖、代謝綜合征組分、血液轉(zhuǎn)氨酶升高(>30 U/L)或影像學檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝時,臨床醫(yī)生才考慮使用FIB-4 指數(shù)篩查NAFLD 相關(guān)臨床顯著肝纖維化。 臨床醫(yī)生應通過FIB-4 指數(shù)、LSM 和/或ELF 試驗,對有代謝心血管危險因素和/或血清轉(zhuǎn)氨酶升高(>30 U/L)的T2DM 或T1DM患者進行肝纖維化風險分層評估。

1.5 哪些NAFLD 患者應該轉(zhuǎn)診至消化內(nèi)科或肝病科治療? 對于血液轉(zhuǎn)氨酶(ALT 或AST)水平持續(xù)升高和/或影像學檢查診斷的脂肪肝患者,如果存在中風險(FIB-4 為1.3 ^2.67,LSM 為8 ^12 kPa,或ELF 試驗為7.7 ^9.8)或高風險(FIB-4>2.67,LSM> 12 kPa,或ELF 試驗>9.8)臨床顯著肝纖維化就應轉(zhuǎn)診給消化內(nèi)科或肝病科醫(yī)生,進一步作血液學和影像學檢查,甚至肝活檢。 有腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張、肝臟合成功能障礙等晚期慢性肝病表現(xiàn)的NAFLD 患者也應及時請消化內(nèi)科和肝病專科進一步診治。

1.6 哪些兒童和青少年應該篩查NAFLD 及其合并癥? 患有肥胖癥或T2DM(T1DM 例外)的任何年齡的兒童和青少年都應通過血清ALT 篩查NAFLD。多囊卵巢綜合征的青春期女孩亦可通過血清ALT 篩查NAFLD。 對于空腹血糖>100 mg/mL 或糖化血紅蛋白(A1c)介于5.7% ^6.4%之間(糖尿病前期)的NAFLD 兒童和青少年,建議使用口服糖耐量試驗篩查糖耐量異?；騎2DM。

1.7 哪些檢測方法可用于診斷兒童NAFLD? 具有NAFLD 高危風險的兒童須常規(guī)檢測血清轉(zhuǎn)氨酶。可根據(jù)超聲波或磁共振-質(zhì)子密度脂肪分數(shù)等影像學檢查或肝活檢診斷兒童NAFLD,同時需要排除威爾遜病、線粒體疾病和藥物等其他原因引起的脂肪肝。 目前,用于成人晚期肝纖維化診斷的肝纖維化預測工具和特有的生物標志物不能應用于兒童,因為它們不準確或需進一步驗證。

2 NAFLD 治療[1]

2.1 成人NAFLD 患者應如何治療代謝心血管危險因素及其并發(fā)癥? 臨床醫(yī)生必須根據(jù)現(xiàn)有的相關(guān)指南,規(guī)范治療NAFLD 患者并存的肥胖癥、代謝綜合征、糖尿病前期/糖尿病、血脂異常、高血壓和心血管疾病。

2.2 成人NAFLD 患者應該如何改變生活方式(飲食干預和鍛煉)? 臨床醫(yī)生應建議病態(tài)肥胖和NAFLD 患者通過改變生活方式以減少至少5%體質(zhì)量,最好減重10%及以上。 根據(jù)個體化風險評估,體

質(zhì)量減輕越多越有利于代謝心血管和肝臟疾病的康復。 應該建議患者進行增強體質(zhì)和改善代謝和心臟健康的體育活動,需要制定一個有規(guī)劃的減肥方案,盡可能根據(jù)患者的生活方式和喜好量身定制減肥方案。 臨床醫(yī)生必須建議NAFLD 患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),通過限制飽和脂肪、淀粉和添加糖等減少常量營養(yǎng)素含量以引起能量負平衡,并采用地中海飲食等更健康的飲食模式。

2.3 哪些藥物已被證實對NAFLD 或NASH 相關(guān)肝臟及代謝和心血管疾病有效? 吡格列酮和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受體激動劑被推薦用于T2DM 和肝活檢證實的NASH 患者的治療。 當基于血液轉(zhuǎn)氨酶升高和無創(chuàng)檢查高度懷疑存在NASH 時,臨床醫(yī)生必須考慮使用吡格列酮和/或GLP-1 受體激動劑治療T2DM。 為了T2DM 和NAFLD 患者的代謝和心臟獲益,臨床醫(yī)生必須考慮GLP-1 受體激動劑、吡格列酮或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 (sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑治療糖尿病。 然而,沒有證據(jù)表明SGLT-2 抑制劑對NASH 的治療有益。 由于缺乏療效證據(jù),不建議使用二甲雙胍、阿卡波糖、二肽基肽酶IV 抑制劑和胰島素治療NASH(對肝臟炎癥壞死無改善作用),但可根據(jù)臨床需要繼續(xù)用于NAFLD或NASH 患者T2DM 的治療。 無糖尿病的NASH 患者可以考慮使用維生素E 治療,但目前沒有足夠證據(jù)推薦其治療合并T2DM 或晚期肝纖維化的NASH患者。 由于缺乏臨床療效的有力證據(jù),目前不推薦其他藥物用于治療NASH。

2.4 哪些減肥藥物已被證明對成人NAFLD 或NASH相關(guān)肝臟及代謝和心血管疾病治療有益? 減肥目標為減重5%以上且最好10%以上(體質(zhì)量減輕越多,肝臟組織學以及心臟和代謝獲益越大)。 對于合并肥胖的NAFLD 或NASH 患者,臨床醫(yī)生應推薦減肥藥物作為生活方式干預的輔助治療,因為僅通過改變生活方式難以有效實現(xiàn)這一減肥目標。 臨床醫(yī)生必須考慮減肥藥物(首選西莫魯肽2.4 mg/wk 或利拉魯肽3 mg/d)治療作為體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)>27 kg/m2的NAFLD 或NASH 患者生活方式干預的輔助治療,以促進代謝心血管健康,防治T2DM、心血管疾病以及肥胖的其他并發(fā)癥。

2.5 減肥手術(shù)對成人NAFLD 或NASH 相關(guān)肝臟和代謝心血管疾病有什么影響? 對于BMI>35 kg/m2(亞洲人群>32. 5 kg/m2)的NAFLD,特別是合并T2DM 的患者,臨床醫(yī)生應考慮將減肥手術(shù)作為治療NAFLD 和改善心臟代謝健康的措施之一。 對于BMI介于30 ^34.9 kg/m2(亞洲人群27.5 ^32.4 kg/m2)的NAFLD 患者,也可考慮減肥手術(shù)治療。 對于合并代償期肝硬化的NASH 患者,臨床醫(yī)生需謹慎推薦減肥手術(shù)治療,應高度個體化且在經(jīng)驗豐富的醫(yī)院進行治療。 由于證據(jù)有限和潛在的危害,不建議減肥手術(shù)用于失代償期肝硬化患者。 由于證據(jù)不足,暫不建議給NAFLD 患者做內(nèi)鏡下減肥和代謝手術(shù)以及應用經(jīng)口咽下裝置減重。

2.6 兒童NAFLD 如何選擇生活方式、藥物或手術(shù)干預,治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病藥物對兒童NAFLD 有什么治療效果? 臨床醫(yī)生應建議NAFLD 患兒改變生活方式,一線治療措施包括節(jié)制飲食,減少熱量和糖的攝入以及增加體育鍛煉,從而增強體質(zhì)。 臨床醫(yī)生可以考慮應用GLP-1 受體激動劑治療肥胖和T2DM 兒童,這對兒童NAFLD 也有好處。

3 NAFLD 與心血管疾病風險的關(guān)鍵信息[2]

NAFLD 很常見,全球25%成人患有NAFLD,其發(fā)病率隨著肥胖和代謝綜合征發(fā)病率的上升而增高。 大多數(shù)NAFLD 患者尚未確診。 由于血清轉(zhuǎn)氨酶(AST 和ALT)測定的敏感性和特異性較差,不能用于診斷NAFLD 和NASH。 即使在NASH 患者中,AST 和ALT 水平也可以正常。 肝活檢是診斷NAFLD 和NASH 的金標準,但手術(shù)費用高、有創(chuàng)、可能有并發(fā)癥。 FibroScan 作為非侵入性診斷技術(shù)可用于脂肪肝和纖維化的評估,但至今仍未被廣泛應用。大多數(shù)NAFLD 患者不會并發(fā)NASH、肝硬化或HCC,但確有部分NAFLD 患者肝病確實會進展。 僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難確定哪些患者會有肝病進展,影像學檢查(可能結(jié)合肝活檢)對于監(jiān)測肝病的嚴重程度和進展至關(guān)重要。 常規(guī)超聲檢查可以診斷脂肪肝,但不能量化其程度,因敏感性欠佳也不能排除脂肪肝。 NAFLD 與胰島素抵抗關(guān)系密切,可以伴有或不伴有糖尿病、肥胖(尤其是內(nèi)臟性肥胖)、代謝綜合征、動脈硬化性血脂異常(高甘油三酯血癥、游離脂肪酸增加、高密度脂蛋白膽固醇下降、小而密低密度脂蛋白膽固醇增高)。 遺傳因素(單基因或多基因)調(diào)節(jié)NAFLD 的發(fā)生及其肝病進展風險。 NASH 是終末期肝病越來越常見的病因,也是動脈硬化性心血管疾病風險增加的危險因素和重要標志,NAFLD 和NASH 與動脈硬化性心血管疾病享有許多共同的危險因素。 NAFLD 患者動脈硬化性心血管疾病風險增加的部分原因歸于并存的代謝心血管危險因素,但NAFLD 的存在較具有相同代謝心血管危險因素但沒有NAFLD 的個體動脈硬化性心血管疾病風險增加。 NAFLD 被認為會增加代謝心血管危險因素患者心血管疾病風險。

改變生活方式是治療NAFLD 的關(guān)鍵措施,需要節(jié)制飲食、增加體育活動、減輕體質(zhì)量,強烈建議患者不要飲酒。 體質(zhì)量減輕5% ^10%可以使大多數(shù)NAFLD 患者的肝脂肪變逆轉(zhuǎn),并可穩(wěn)定或減輕NASH,但5%以上的減重目標往往難以實現(xiàn)。 改善胰島素的敏感性,降低血糖和降低血清甘油三酯是額外的治療目標。 GLP-1 受體激動劑對NAFLD 有一定程度的改善作用,與患者血糖降低、體質(zhì)量減輕和主要心血管事件風險下降有關(guān)。 目前,研發(fā)中的針對NAFLD 發(fā)病機制各個步驟的新型試驗性藥物對NAFLD 的療效多不理想,藥物的毒副作用也是某些藥物研發(fā)的限制因素。 關(guān)于NAFLD 的信息手冊可用于患者的健康教育。

總之,防治NAFLD 及其相關(guān)代謝心血管疾病必須采取多學科診斷模式[3]。 內(nèi)分泌科醫(yī)生和初級保健醫(yī)生在早期發(fā)現(xiàn)NAFLD 和預防肝硬化及其合并癥方面具有得天獨厚的條件。 篩查NAFLD 應包括應用FIB-4 指數(shù)評估患者肝纖維化風險,將患者初步分為晚期肝纖維化或肝硬化的低、中或高風險人群,再通過血液生物化學標志物和/或肝臟影像學檢查進一步評估,并及時將高危人群轉(zhuǎn)診給肝病專家。如果NAFLD 患者超重或肥胖,需要通過改變生活方式減肥,以改善心臟和代謝健康,對降低心血管疾病風險至關(guān)重要。 治療NAFLD 應考慮是否要用減肥藥物輔助治療,GLP-1 受體激動劑和減肥手術(shù)已證實對NASH 有益。 吡格列酮和GLP-1 受體激動劑等降血糖藥物應該優(yōu)先用于合并NASH 的T2DM 患者,對于合并中或高風險肝硬化的NAFLD 患者尤其需要加強治療。 NAFLD 患者還應通過相關(guān)藥物有效控制高血壓和動脈硬化性血脂異常等心血管危險因素。 此外,兒童青少年NAFLD 的流行趨勢和危害亦日益加重。 當前,需要加強對兒童NAFLD 的無創(chuàng)診斷和有效防治的研究。