黃甫達，許佐明，覃忠衛(wèi)

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院肛腸科，廣西 百色 533000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）病死率在所有腫瘤中居第三位[1]。約20%的CRC患者發(fā)現(xiàn)時已是Ⅳ期，失去了根治切除的機會。個別單個轉(zhuǎn)移性病灶的CRC患者可以接受手術(shù)切除和局部消融治療，但大多數(shù)彌散性病灶患者的病情無法治愈，需要全身治療[2]。CRC的發(fā)病率在不久的將來將會提高，這主要是由于人口老齡化的加劇。超過75%的CRC患者和超過85%的死亡CRC患者年齡在65歲以上[3-4]。Ⅳ期CRC患者的總生存期（overall survival，OS）隨著診斷年齡的增長而逐漸縮短，其中60歲以下患者3年生存率為23%～31%，80歲以上患者3年生存率為5%～11%[5]。因此，未來Ⅳ期CRC的治療是一個挑戰(zhàn)，為患者贏得更高的生存效益，需要進行個體化治療[6]。雖然在過去的十年中，在Ⅳ期CRC的治療方案中引入新機制的藥物相對較少，但在其分子特性方面已經(jīng)有了相當大的進展[7]。其研究成果對Ⅳ期CRC患者個體化治療方案的制訂發(fā)揮了重要作用。本文就放化療、靶向治療、免疫治療在Ⅳ期CRC中的研究進展進行綜述。

1 放療

放療是Ⅳ期CRC的輔助治療方法之一。電離輻射可導致靶細胞基因組DNA雙鏈斷裂，導致CRC細胞死亡。目前臨床上針對Ⅳ期CRC患者的放療技術(shù)主要是三維適形放射治療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），3D-CRT與二維放療技術(shù)對比在局部控制率、生存率方面均有明顯優(yōu)勢，且白細胞減少和全身反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8-9]。同時，放療劑量也與疾病的預后有關(guān)系[10]。陶金華等[11]在一項研究中對Ⅳ期CRC患者進行45.0～50.4 Gy的劑量照射[目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議標準劑量為45 Gy]，發(fā)現(xiàn)放療劑量越高，預后越好。眾所周知，隨著放療劑量增加，必然也會引起不良反應(yīng)加重。然而，此項研究對487例局部進展期直腸癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，全部患者使用60 Gy劑量治療，均表現(xiàn)出可接受的早期不良反應(yīng)，病理學完全緩解率為20.4%，3級或更高級別的不良反應(yīng)發(fā)生率僅占10.3%[11]。這表明CRC患者在個體可接受放射劑量極量內(nèi)，增加劑量可以改善預后。除此之外，黃成溢和朱驥[12]在一項對直腸癌患者進行放化療的研究中發(fā)現(xiàn)，晚期直腸癌患者接受放化療聯(lián)合方案比單純放療方案的預后更好。

2 化療

對于Ⅳ期CRC，大部分患者首診時已失去了手術(shù)機會，需行化療以轉(zhuǎn)化降期從而得以行手術(shù)治療或者延長生存期。因個體差異，在化療方案的選擇上目前很難達到統(tǒng)一。楊小冬等[13]使用吉西他濱單藥治療多線化療后的晚期CRC，研究結(jié)果表明，吉西他濱組患者獲得了良好的療效。其原因可能是CRC患者經(jīng)多線化療后各器官功能均受損，而吉西他濱因其不良反應(yīng)少，使患者更能耐受。但對于更多的患者來說，雙藥聯(lián)合、三藥聯(lián)合甚至四藥聯(lián)合帶來的收益會更多，雖然同時不良反應(yīng)也會更多。雙藥聯(lián)合方案氟尿嘧啶+伊立替康（FOLFIRI）方案、氟尿嘧啶+奧沙利鉑（FOLFOX）方案、卡培他濱+奧沙利鉑（CapeOx）方案為經(jīng)典化療方案，均能很好地改善5年生存率[14]。近年來，有研究表明，三藥聯(lián)合方案氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康（FOLFOXIRI）方案比雙藥聯(lián)合方案效果更好、安全性更高，是Ⅳ期患者的新選擇[15]。Bellio等[16]對FOLFOXIRI方案的臨床療效進行觀察研究發(fā)現(xiàn)，與雙藥聯(lián)合方案對比，在中位生存期、轉(zhuǎn)移病灶R0切除率、無進展生存期等方面更有優(yōu)勢。石慧和夏秋燕[15]對40例晚期CRC患者行FOLFOXIRI方案治療，證實三藥聯(lián)合方案對Ⅳ期CRC患者有確切療效，且安全性良好，但三藥聯(lián)合帶來更大收益的同時，也帶來比雙藥聯(lián)合方案更大的不良反應(yīng)，包括腹瀉、神經(jīng)炎、白細胞減少等。與此同時，有研究報道，與單用氟尿嘧啶系列方案相比，醛氫葉酸聯(lián)合氟尿嘧啶系列方案治療Ⅳ期結(jié)腸癌可獲得更佳的生存效益[16]。另外在改善化療藥物不良反應(yīng)方面，楊慶偉和彭世龍[17]發(fā)現(xiàn)中藥華蟾素膠囊可以有效改善CapeOx方案帶來的不良反應(yīng)。除全身靜脈化療之外，局部的腹腔熱灌注化療也常用于晚期患者治療[18-20]。如CRC根治術(shù)中行雷替曲塞腹腔灌注化療，患者耐受良好，操作簡便，可有效預防腹膜轉(zhuǎn)移或復發(fā)，近期療效滿意[21]。

3 靶向治療

3.1 靶向Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型

在中國CRC診療規(guī)范中，推薦對臨床確診的復發(fā)或Ⅳ期CRC患者行KRAS基因檢測，以指導腫瘤靶向治療。在Ⅳ期CRC中，目前針對KRAS野生型的Ⅳ期CRC常用靶向藥物主要有針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向藥。隨著抗VEGF和EGFR單克隆抗體的出現(xiàn)，CRC患者的OS增加了3年。貝伐珠單抗是美國第一個獲批上市能夠精確靶向VEGF的抗血管生成藥物，它通過與內(nèi)皮細胞表面的受體競爭性結(jié)合VEGF，減少微血管的生成，抑制腫瘤進展與轉(zhuǎn)移[22-23]。EGFR是參與細胞增殖調(diào)控的關(guān)鍵成分，下調(diào)EGFR磷酸化水平，可抑制細胞增殖能力。如西妥昔單抗和帕尼單抗，通過與配體競爭性結(jié)合EGFR，阻斷EGFR磷酸化和相關(guān)激酶激活，進而抑制CRC進展[24]。

3.2 靶向KRAS突變型

研究發(fā)現(xiàn)，在KRAS突變型Ⅳ期CRC中，KRAS基因可以顯著上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）來增加葡萄糖的攝取[25]。此外，突變的KRAS通過上調(diào)天冬酰胺合成酶（asparagine synthetase，ASNS）的表達水平致使細胞適應(yīng)谷氨酰胺耗竭，進而促進天冬酰胺的合成[26]。另一項研究也表明，KRAS突變的CRC細胞中具有高水平的脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS），通過促進脂質(zhì)氧化支持細胞呼吸，從而在代謝應(yīng)激情況下獲得生存優(yōu)勢[27]。由于這些特性，靶向干預相關(guān)代謝途徑的藥物應(yīng)運而生，如針對葡萄糖代謝的抑制劑在KRAS突變型CRC細胞中顯示出積極地反應(yīng)，包括缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抑制劑（IDF-1774）、GLUT1抑制劑（WZB117）等[28]。B?ttger等[29]也報道了維生素C對KRAS和鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）突變的CRC細胞的選擇性靶向作用。

3.3 靶向其他靶點

在CRC中靶向人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）也是近年來研究的熱點。在2%～11%的Ⅳ期CRC病例中觀察到HER2擴增，其中在左側(cè)結(jié)腸和直腸癌中更常見；此外，基因檢測HER2陽性被認為是對EGFR靶向治療產(chǎn)生耐藥性[30]。盡管已經(jīng)看到HER2拮抗劑在難治性Ⅳ期CRC中的臨床益處，但其在整體治療模式中的作用仍有待確定。

靶向腫瘤抑制基因（如p53）也一直是研究關(guān)注點。世界上第一個獲準上市的p53藥物是重組人p53腺病毒，應(yīng)用于鼻咽癌。由于p53復雜的信號通路，仍然沒有有效的p53藥物應(yīng)用于CRC臨床治療。

3.4 靶向其他通路

針對CRC對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）誘導的凋亡具有高度抗性，有學者提出使用糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）來克服這種抗性。用2-DG處理CRC細胞可增強死亡受體5（death receptor 5，DR5）的表達，從而使這些細胞對TRAIL誘導的細胞死亡敏感；由于2-DG優(yōu)先被高度糖酵解的CRC細胞吸收，這種組合治療被證明可選擇性地殺死腫瘤細胞[31]。另外研究發(fā)現(xiàn)，線粒體電子傳遞復合物Ⅰ的表達間接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號級聯(lián)，進而抑制CRC的增殖[32]。二甲雙胍同樣被證實在CRC中消耗三磷酸腺苷從而抑制細胞增殖[33]。

4 免疫治療

4.1 細胞毒性 T淋巴細胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA 4）

CTLA4作為免疫檢查點之一，可通過抑制CTLA4表達來激活T細胞免疫應(yīng)答。部分免疫抑制劑是以CTLA4為靶點，旨在阻斷CTLA4蛋白的表達，從而允許CD28與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）結(jié)合并刺激T細胞免疫反應(yīng)，激活下游免疫信號并破壞CRC細胞[34]。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準CTLA4免疫檢查點抑制劑Ipilimumab用于Ⅳ期CRC治療。

4.2 程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD 1，也稱PD- 1）及其配體

與CTLA4類似，正常條件下PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）相互作用（PD-1通路）的主要作用是阻止免疫反應(yīng)，該通路可限制T細胞效應(yīng)器反應(yīng)，這種免疫穩(wěn)態(tài)對于保護機體免受自身免疫和嚴重炎癥非常重要[35]。然而，觀察到PD-1的過表達允許CRC細胞免疫逃逸。針對PD-1通路的治療策略產(chǎn)生了許多檢查點抑制劑，其藥理均旨在阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合，以恢復效應(yīng)T細胞的激活、增殖、功能和下游免疫信號，從而破壞CRC細胞[36]。目前FDA批準可用于治療Ⅳ期CRC的PD-1/PD-L1抑制劑有Pembrolizumab和Nivolumab。

4.3 其他免疫治療

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）作為一種新型的精準免疫療法，原理是將特定腫瘤抗原受體與T細胞融合。在CRC中，CAR-T靶向癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳥苷酸環(huán)化酶2C（guanylate cyclase 2C，GUCY2C）、腫瘤相關(guān)糖蛋白72（tumor-associated glycoprotein 72，TAG72）、上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）、自然殺傷細胞2族成員D配體（natural killer group 2 member D ligand，NKG2DL）、主要組織相容性復合體Ⅰ類相關(guān)鏈A/B（major histocompatibility complex class I-chain related A/B，MICA/MICB）和UL-16結(jié)合蛋白 3（UL-16 binding protein 3，ULBP3）。但是只有當這些靶點在Ⅳ期CRC組織中高表達，而在其他正常組織中低表達時，CAR-T細胞治療才能有效。正常條件下，這些分子在正常細胞膜上以較低或檢測不到的水平存在，然而在應(yīng)激、惡性轉(zhuǎn)化和感染的情況下，可出現(xiàn)高表達[37]。由于存在局限性，目前仍然沒有藥物被批準用于CRC的免疫治療中；此外，還有腫瘤疫苗和細胞因子都是具有前景的CRC免疫治療方法。

5 小結(jié)與展望

對于絕大部分診斷為Ⅳ期CRC患者來說，已失去了手術(shù)治愈的機會，放療及藥物治療為目前主要治療策略，其治療的目的為延長生存期，提高生活質(zhì)量。但在臨床上患者之間存在個體差異，因此需要制訂個體化治療方案。結(jié)合最新中國CRC診療規(guī)范及NCCN指南，針對Ⅳ期CRC患者建議行化療或聯(lián)合原發(fā)灶放療，化療方案包括CapeOx、FOLFIRI、FOLFOX 及 FOLFOXIRI方案，均為Ⅳ期CRC的一線化療方案。放療技術(shù)則推薦3D-CRT技術(shù)，相比二維放療技術(shù)具有更好的劑量覆蓋性、均勻性、適形性，并降低放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。同時檢測KRAS、HER2基因狀態(tài)，選擇是否聯(lián)合靶向治療，在靶向藥物問世之后，靶向藥物的特殊作用機制能有效輔助細胞毒性藥物對細胞進行殺滅。目前用于Ⅳ期CRC的靶向藥物主要有抗VEGF和EGFR兩類，但對于KRAS突變型Ⅳ期CRC患者，不推薦使用抗EGFR類靶向藥物，因為在KRAS突變型CRC細胞中，EGFR在無活化信號的刺激下仍可處于激活狀態(tài)。同樣HER2陽性的Ⅳ期CRC患者也不建議使用抗EGFR類靶向藥物，因其對抗EGFR類靶向藥物耐藥。由于近年來對PD-1/PD-L1、CTLA4免疫檢查點的深入研究，已取得了矚目的突破，CTLA4、PD-1/PD-L1等抑制劑在臨床上的應(yīng)用，在一定程度上延長了Ⅳ期CRC患者的生存期。

雖然放化療、靶向治療及免疫治療對Ⅳ期CRC有著顯著的治療效果，但其存在的不良反應(yīng)也同樣值得深思。如何既延長生存期又提高生活質(zhì)量，一直以來都是醫(yī)學工作者不斷探索的方向。精準靶向免疫治療可能成為未來治療Ⅳ期CRC的最佳選擇，隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，未來可期。