文/ Dr.Robin Meier M.Sc.Daniel Emanuele

本文作者Dr.Robin Meier就職于L.B.Bohle Maschinen + Verfahren GmbH（德國(guó)）公司；M.Sc.Daniel Emanuele系德國(guó)多特蒙德應(yīng)用科學(xué)大學(xué)理學(xué)碩士。

制藥行業(yè)正期望能從連續(xù)生產(chǎn)中獲得更多收益——通過(guò)運(yùn)用過(guò)程分析技術(shù)（PAT），制藥企業(yè)可以對(duì)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)行更為密切的監(jiān)控，從而生產(chǎn)出質(zhì)量更高的產(chǎn)品。除此之外，連續(xù)生產(chǎn)還能幫助制藥企業(yè)降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)對(duì)過(guò)程的把控能力及藥品的安全性。

顆粒干燥在連續(xù)生產(chǎn)工藝中也是非常重要的環(huán)節(jié)。這是因?yàn)樵诟稍镞^(guò)程中可以實(shí)現(xiàn)一些特定工藝，如改善流動(dòng)性、防止離析、減少灰塵等。然而，目前市面上還沒(méi)有能夠滿(mǎn)足制藥質(zhì)量要求的連續(xù)式干燥器。對(duì)于連續(xù)式干燥器來(lái)說(shuō)，顆粒在干燥器中停留的時(shí)間要短，停留的時(shí)間分布也要窄，如此才能確保精準(zhǔn)地去除有缺陷的產(chǎn)品，而不必丟棄批次中的大部分產(chǎn)品。此外，狹窄的停留時(shí)間分布還提高了連續(xù)過(guò)程中材料的可追溯性，使得從成品片劑追溯到原材料或由原材料追溯到成品片劑都變得更為簡(jiǎn)單。另外，干燥的均勻性也是對(duì)干燥器的一項(xiàng)重要考察指標(biāo)；必須確保在整個(gè)工藝過(guò)程中對(duì)于所有顆粒（尤其是大小不同的顆粒）進(jìn)行的干燥都是可重復(fù)的。

本文講述并研究了一種新型的、真正的連續(xù)式干燥器，其設(shè)計(jì)滿(mǎn)足了上述提出的所有質(zhì)量要求。該干燥器是QbCon?1的一部分——QbCon?1是一個(gè)用于研發(fā)的系統(tǒng)，它實(shí)現(xiàn)了在一個(gè)完全集成的機(jī)械和自動(dòng)化單元內(nèi)，通過(guò)濕法制粒和干燥進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的完全連續(xù)顆粒生產(chǎn)。

本文進(jìn)行了一次耐久性試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)顆粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行分析，研究了QbCon?1的制粒和干燥性能，并證明了其在連續(xù)生產(chǎn)領(lǐng)域的適用性。

1.實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

制粒粉末：由α-乳糖-水合物、微晶纖維素和聚維酮組成的粉末混合物（比例為80：17：3）；制粒液：純化水；除此之外，實(shí)驗(yàn)還采用了藍(lán)色的水溶性染料FD&C Blue No.1來(lái)評(píng)估顆粒物在干燥器中的停留時(shí)間分布。

1.2 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（QbCon? 1）概述

3種粉末在實(shí)驗(yàn)室混粉機(jī)中以15 rpm的速度混合。顆粒是在一個(gè)完全連續(xù)的過(guò)程中生產(chǎn)的。QbCon?1（如圖1所示）是一個(gè)具有完全集成的軟件和單元操作功能的系統(tǒng)，由L.B.Bohle和Gericke提供的不同組件組成：L.B.Bohle提供了液體進(jìn)料、濕法制粒、干燥以及自動(dòng)化組件，Gericke則提供了粉末進(jìn)料組件。粉末和液體的進(jìn)料、濕法制粒和干燥都可以在一個(gè)完全連續(xù)的過(guò)程步驟中進(jìn)行，而不會(huì)出現(xiàn)中斷。

圖1 能夠連續(xù)生產(chǎn)顆粒的集成系統(tǒng)QbCon? 1

在本試驗(yàn)中，使用的粉末混合物會(huì)被裝入稱(chēng)重式送粉器，并以1 kg/h的速度被加入QbCon?1雙螺桿制粒機(jī)的第一區(qū)。而制粒液則會(huì)通過(guò)一個(gè)高壓泵，由一個(gè)內(nèi)徑為0.25 mm的噴嘴送入制粒機(jī)的第二區(qū)；液體進(jìn)料速度由科里奧利流量計(jì)控制在4 g/min，系統(tǒng)最終會(huì)使顆粒的水分含量達(dá)到24%。在雙螺桿制粒過(guò)程中，粉末和液體被連續(xù)送入兩個(gè)協(xié)同旋轉(zhuǎn)的螺桿。這兩種成分會(huì)被進(jìn)行連續(xù)輸送、混合以及剪切，最終生成濕顆粒，然后離開(kāi)制粒機(jī)。

濕顆粒離開(kāi)雙螺桿制粒機(jī)后，會(huì)通過(guò)直接連接通道落在連續(xù)干燥器的分配板上，然后立即受到熱空氣的影響，并在振動(dòng)激勵(lì)的作用下向出口方向輸送。通過(guò)空氣和振動(dòng)后，顆粒物的流化程度非常低，僅是剛好可以進(jìn)行水平輸送的程度。實(shí)驗(yàn)期間的供氣溫度和供氣量分別為80℃和20 Nm3/h。

顆粒的輸送和氣流都是獨(dú)立可調(diào)的。因此，顆粒的干燥效果可以通過(guò)調(diào)節(jié)氣流、供氣溫度以及輸送速度來(lái)控制。QbCon?1采用了基于新原理的清潔過(guò)程，其排風(fēng)的過(guò)濾器表面可以持久地避免粘連粉末。憑借此項(xiàng)技術(shù)，系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了無(wú)中斷工藝的連續(xù)制粒。最終，干燥的顆粒會(huì)通過(guò)一個(gè)氣動(dòng)閥離開(kāi)QbCon?1，在這之后，實(shí)驗(yàn)人員便可以對(duì)顆粒進(jìn)行分析和處理。系統(tǒng)也為NIR探頭或任何其他類(lèi)似的探頭準(zhǔn)備了機(jī)械接口，通過(guò)這些探頭也可以進(jìn)行在線(xiàn)質(zhì)量測(cè)定，方便實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)顆粒的質(zhì)量（如水分、活性成分含量或產(chǎn)品溫度）對(duì)工藝進(jìn)行控制。

1.3 實(shí)驗(yàn)測(cè)量參數(shù)及方法

本研究的重點(diǎn)是QbCon?1的干燥過(guò)程。針對(duì)下述過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行了長(zhǎng)期測(cè)試：在2.5 h內(nèi)，每隔一定時(shí)間取樣，對(duì)顆粒的質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行測(cè)量。

（1）殘余水分含量

顆粒的殘留水分是根據(jù)收集的樣品（約3 g）的干燥損失來(lái)確定的。為此，實(shí)驗(yàn)人員使用了一臺(tái)水分分析儀在105℃的干燥溫度下進(jìn)行了測(cè)量。測(cè)量的終止標(biāo)準(zhǔn)是顆粒在60 s內(nèi)質(zhì)量損失<1 mg。對(duì)每個(gè)樣品的分析都是一式三份。

（2）顆粒尺寸分布

實(shí)驗(yàn)人員使用了一臺(tái)光電分析儀（CPA 2-1）來(lái)研究顆粒的尺寸分布。他們通過(guò)一個(gè)自動(dòng)控制的振動(dòng)進(jìn)料器將10 s內(nèi)收集的干燥顆粒樣品送入測(cè)量區(qū)，并用一臺(tái)線(xiàn)掃描相機(jī)確定顆粒大小并自動(dòng)將其傳送到連接的軟件里進(jìn)行處理。為了方便評(píng)估，分析時(shí)將顆粒分為了呈Q3分布的10%、50%以及90%這3個(gè)大小量級(jí)。

（3）停留時(shí)間分布

實(shí)驗(yàn)人員使用ExtruVis 3測(cè)量顆粒在連續(xù)干燥器中的停留時(shí)間分布。該設(shè)備由一個(gè)工業(yè)相機(jī)、一個(gè)用于持續(xù)照亮被記錄房間的環(huán)形燈以及一個(gè)用于評(píng)估數(shù)據(jù)的特殊軟件組成。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)制粒和干燥是在無(wú)中斷或無(wú)干擾過(guò)程的情況下進(jìn)行的，進(jìn)料、制粒和干燥的關(guān)鍵工藝參數(shù)始終保持一致。

（1）殘余水分含量

殘留水分是干燥顆粒的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)。波動(dòng)過(guò)大和數(shù)值過(guò)高的殘留水分含量會(huì)導(dǎo)致下游工藝產(chǎn)生問(wèn)題，如污染篩面、片劑含量發(fā)生變化以及顆粒連續(xù)進(jìn)料困難等。圖2顯示了在連續(xù)干燥2.5 h后生產(chǎn)的顆粒的殘留水分。原材料的初始水分含量為1.28%。實(shí)驗(yàn)期間，顆粒的殘留水分含量一直在1.02%和1.38%之間波動(dòng)，平均值為1.21 ± 0.11%，結(jié)果較為一致且可重復(fù)性高。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)LOD測(cè)量殘留水分含量，這種波動(dòng)范圍就結(jié)果來(lái)說(shuō)是比較優(yōu)秀的，可以被視為波動(dòng)非常低。通過(guò)圖2，也可以看到干燥后的顆粒的水分含量很低，以至于一些顆粒的水分含量低于原材料的水分含量，證明系統(tǒng)的干燥非常有效。這一結(jié)果對(duì)于生產(chǎn)水分敏感的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)可能是非常重要的。如果認(rèn)為干燥后的殘余水分含量太低，也可以調(diào)整工藝，通過(guò)縮短干燥時(shí)間（即停留時(shí)間），降低溫度和空氣流速，以得到更高的殘余水分含量。

圖2 在2.5 h的連續(xù)干燥過(guò)程中顆粒的殘余水分含量（每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量3次，圖中顯示的是平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

（2）顆粒尺寸分布

除了殘余水分含量外，保持一致的顆粒尺寸分布對(duì)于顆粒的進(jìn)一步加工來(lái)說(shuō)也意義重大。圖3顯示了顆粒在10%、50%以及90%的量級(jí)下的尺寸分布?？梢钥吹剑?jīng)過(guò)連續(xù)的制粒和干燥過(guò)程，顆粒的尺寸分布非常一致。在10%和50%的量級(jí)下，顆粒的尺寸波動(dòng)非常低（平均值分別為298 μm和726 μm）。在90%量級(jí)下，波動(dòng)呈現(xiàn)雙螺桿制粒的典型特征：雖然在這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，其波動(dòng)的絕對(duì)差值最高，但實(shí)際上的整體波動(dòng)是最小的，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差僅為6%。因此，在90%量級(jí)下的波動(dòng)（平均值為1805 μm）是可以接受的。此外，為了獲得更窄的尺寸分布，過(guò)大的顆粒通常會(huì)在干燥步驟后被單獨(dú)分類(lèi)。

圖3 在2.5 h的連續(xù)干燥過(guò)程中，不同量級(jí)的顆粒的尺寸分布

（3）停留時(shí)間分布

顆粒物在干燥器中的停留時(shí)間決定了潮濕的顆粒物暴露在干燥氣流中的時(shí)間。因此，恒定的停留時(shí)間分布對(duì)于保持穩(wěn)定的干燥結(jié)果來(lái)說(shuō)是非常重要的。盡管僅憑上述殘留水分含量和顆粒尺寸分布的測(cè)量結(jié)果已經(jīng)能夠判斷本實(shí)驗(yàn)中顆粒的停留時(shí)間是恒定的，但對(duì)連續(xù)干燥器中的停留時(shí)間進(jìn)行更為詳細(xì)的測(cè)量仍是非常必要的，因?yàn)檫@有助于研究工藝的放大過(guò)程，以及解決如何在完全連續(xù)的過(guò)程中對(duì)有問(wèn)題的材料進(jìn)行卸料的問(wèn)題。圖4顯示了耐久實(shí)驗(yàn)開(kāi)始、中間時(shí)段和結(jié)束時(shí)顆粒在干燥器中的停留時(shí)間分布?？梢钥吹?，這3條曲線(xiàn)幾乎是一致的，3次試驗(yàn)的平均停留時(shí)間分別為57 s、61 s以及63 s，這對(duì)連續(xù)干燥來(lái)說(shuō)是非常短暫的。在如此短的停留時(shí)間里，顆粒的殘留水分含量仍非常低，這表明在系統(tǒng)中，干燥空氣高效地流經(jīng)了顆粒。

圖4 當(dāng) t=0 min（紅色）、t=75 min（黑色）和t=150 min（藍(lán)色）時(shí)，顆粒在連續(xù)干燥器中的停留時(shí)間分布

3.結(jié)語(yǔ)

本文在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上對(duì)一個(gè)連續(xù)生產(chǎn)和干燥顆粒的新系統(tǒng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了這種使用流化床的新型干燥工藝有著巨大的潛力。由于顆粒在系統(tǒng)中的停留時(shí)間很短，并且停留時(shí)間分布較窄，所以即使是在不同的顆粒尺寸量級(jí)下，系統(tǒng)也能實(shí)現(xiàn)顆粒的持續(xù)干燥。另外，在整個(gè)工藝時(shí)間內(nèi)，顆粒的尺寸分布始終保持恒定。迄今為止，這樣的結(jié)果在連續(xù)濕法制粒領(lǐng)域是較為罕見(jiàn)的，充分證明了本系統(tǒng)的優(yōu)越性。QbCon?1采用了創(chuàng)新的干燥工藝，可以在線(xiàn)跟蹤生產(chǎn)過(guò)程，這將使其成為制藥企業(yè)引進(jìn)連續(xù)濕法制粒的理想設(shè)備。