乳腺癌患者紫杉類藥物治療所致神經(jīng)病理性疼痛與血清IL-6水平的相關(guān)性研究

劉淑娟， 劉夢瑩， 陳一濤， 蘇烏云， 曹冉華， 常麗娟， 竇 佳， 王 薇

2020年發(fā)布的最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌是女性中最常見的癌癥，是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。對于大多數(shù)乳腺癌患者，常規(guī)藥物化療仍然是其主要的治療方法。紫杉類藥物是一種微管結(jié)合劑，可以顯著提高乳腺癌患者的治愈率和存活率，廣泛用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤?；煂?dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是紫杉類藥物治療時并發(fā)的一種嚴(yán)重的副作用，主要是感覺性的異常，隨著藥物累積劑量的增加而惡化。周圍NP的典型癥狀包括雙側(cè)肢體麻木、刺痛、誘發(fā)疼痛以及手和腳受到機(jī)械和冷刺激時的自發(fā)性疼痛[2]。這些癥狀嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量。盡管在實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)中已經(jīng)研究了多種神經(jīng)保護(hù)方法，但由于其病因尚未完全闡明，因此對于化療引起的神經(jīng)毒性，至今尚無有效的防治方法。因此，確定NP的機(jī)制及影響因素對于制定預(yù)防和治療策略以及提高癌癥患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。周圍神經(jīng)退行性變或小纖維神經(jīng)病變被公認(rèn)為NP發(fā)生的潛在機(jī)制。近年來，諸多臨床和實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)支持促炎細(xì)胞因子/趨化因子在疼痛性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生和維持中的關(guān)鍵作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)急性炎癥后白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和趨化因子配體2(chemokine ligand 2,CCL2)表達(dá)上調(diào)，且與患者報告的疼痛強(qiáng)度呈正相關(guān)[4]。表明炎癥細(xì)胞因子可能是NP常見臨床癥狀和體征的促因，并在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還可能導(dǎo)致化療引起的疼痛性感覺異常。有研究發(fā)現(xiàn)，在NP進(jìn)展過程中，促炎性細(xì)胞因子IL-6是所有免疫炎癥介質(zhì)中與疼痛相關(guān)性最高的一個因子[5]。IL-6是單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)和促進(jìn)免疫反應(yīng)，在機(jī)體發(fā)生感染、惡性腫瘤時均可升高[6]。目前臨床上對于免疫細(xì)胞及炎性因子的研究較多，但將IL-6作為預(yù)測NP發(fā)生標(biāo)志物的研究較少。基于此，本研究選取紫杉類藥物治療的乳腺癌患者，并分析患者治療前血清IL-6水平與用藥后發(fā)生NP的相關(guān)性，以判斷IL-6是否可以作為NP的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2021年1月至2022年9月于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受紫杉類藥物治療的24例乳腺癌患者的臨床資料。24例患者均為女性，年齡35～92(62.62±1.99)歲。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲，預(yù)計(jì)生存期>6個月；(2)經(jīng)組織和(或)細(xì)胞學(xué)檢查明確為乳腺癌；(3)血常規(guī)、肝腎功能正常，無其他神經(jīng)系統(tǒng)及疼痛性疾??；(4)卡氏評分>80分；(5)患者或監(jiān)護(hù)人自愿簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異?；颊撸?2)接受過其他致神經(jīng)毒性藥物治療的患者；(3)因腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤導(dǎo)致神經(jīng)壓迫，有神經(jīng)感覺異常的患者；(4)既往有糖尿病或尿毒癥伴發(fā)相關(guān)周圍神經(jīng)病變、可能引起末梢神經(jīng)感覺異常的患者；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)精神疾病患者及其他不能配合治療的患者。

1.3方法

1.3.1 治療方法 24例患者均接受紫杉類藥物治療，包括紫杉醇(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20073210，規(guī)格30 mg)175 mg/m2靜脈滴注；多西他賽(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20041129，規(guī)格40 mg)75 mg/m2靜脈滴注；白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格100 mg)260 mg/m2靜脈滴注。21 d為1個周期，至少治療4個周期。

1.3.2 分組方法 根據(jù)化療后疼痛程度分為A組(無痛9例)、B組(輕度疼痛6例)、C組(中度疼痛5例)和D組(重度疼痛4例)。四組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[A組(58.88±3.44)歲，B組(61.83±3.13)歲，C組(70.22±5.65)歲，D組(63.00±1.65)歲；F=0.418，P=0.742]。疼痛程度采用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)進(jìn)行評估[7]：0分，無痛；1～3分，有輕微疼痛，能忍受，不影響生活和工作；4～6分，患者疼痛明顯，并影響睡眠，尚能忍受，影響工作和生活；7～10分，患者有劇烈的疼痛，影響食欲和睡眠，嚴(yán)重影響工作和生活。

1.3.3 檢測方法 于治療前采集患者空腹肘正中靜脈或貴要靜脈血5 ml，3 000 r/min離心20 min，取分離出的血清0.5 ml，通過流式熒光法測定IL-6水平。流式熒光檢測試劑盒購自江西賽基生物技術(shù)有限公司。血清IL-6正常范圍為0～5.3 pg/ml(本院參考值)。

1.4觀察指標(biāo) 觀察患者就診時及每次接受紫杉類藥物治療后的感覺神經(jīng)癥狀，包括四肢麻木或針刺樣、刀割樣、燒灼樣、電擊樣疼痛，手和腳受到機(jī)械和冷刺激時的自發(fā)性疼痛及痛覺過敏(即輕微的觸摸即可引起劇烈的疼痛)[8]。如出現(xiàn)以上癥狀則為發(fā)生NP。

2 結(jié)果

2.1四組治療前血清IL-6水平比較 四組治療前血清IL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=45.658，P<0.01)；與A組比較，C組、D組IL-6水平較高(P<0.05)；與B組比較，C組、D組IL-6水平較高(P<0.05)；與C組比較，D組IL-6水平較高(P<0.05)。見表1。

表1 四組治療前血清IL-6水平比較

2.2治療前血清IL-6水平與NP發(fā)生情況比較 治療前IL-6升高組患者化療后NP發(fā)生率顯著高于IL-6正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前血清IL-6水平與NP發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3治療前血清IL-6水平與VAS評分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，治療前血清IL-6水平與VAS評分呈正相關(guān)(r=0.855，P<0.01)。見圖1。

圖1 治療前血清IL-6水平與VAS評分散點(diǎn)圖

2.4治療前血清IL-6水平預(yù)測NP發(fā)生的效能分析結(jié)果 以紫杉類藥物治療乳腺癌發(fā)生NP的情況作為狀態(tài)變量，ROC曲線分析結(jié)果顯示，治療前IL-6水平可有效預(yù)測NP的發(fā)生[AUC(95%CI)：0.881(0.747～1.000)，P=0.002]，最佳臨界值為8.010 pg/ml。其對應(yīng)的靈敏度為0.800，特異度為0.778。見圖2。

圖2 治療前血清IL-6水平預(yù)測紫杉類藥物治療乳腺癌所致NP的ROC曲線圖

3 討論

3.1對于乳腺癌患者來說，無論是在新輔助化療、輔助化療還是晚期化療中，紫杉類藥物都是首選藥物之一。然而，由紫杉類藥物誘發(fā)的NP對于臨床醫(yī)師和癌癥患者來說，都是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，會導(dǎo)致患者機(jī)體功能喪失，生活質(zhì)量顯著下降，甚至?xí)?dǎo)致治療停止[9]。目前，紫杉類藥物誘發(fā)NP的潛在機(jī)制尚不完全清楚。許多研究已確定細(xì)胞因子/趨化因子是NP中傷害感受器及其纖維致敏的可能因素[10]。已知外周傷害感受器直接對細(xì)胞因子、趨化因子和其他炎癥介質(zhì)作出反應(yīng)[11]。白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、緩激肽和神經(jīng)生長因子通過增加傷害感受器外周末梢的Na+和Ca2+電流，引發(fā)動作電位放電，從而導(dǎo)致膜興奮性增加，痛閾和外周敏化降低。遠(yuǎn)端肢體的疼痛感可歸因于小的有髓Aδ纖維或無髓C纖維功能障礙[12]。因此，通過促炎性細(xì)胞因子和趨化因子使未受損的鄰近神經(jīng)纖維(傷害感受器)或感覺神經(jīng)元增敏，可能在癌癥患者化療引起的疼痛性周圍神經(jīng)病變的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Kampan等[13]研究顯示，IL-6作為一種功能比較廣泛的促炎細(xì)胞因子，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，在炎性反應(yīng)中有重要的作用，參與炎癥的啟動和調(diào)節(jié)，可能參與了多西他賽所致神經(jīng)性疼痛[14]。另有研究證實(shí)硼替佐米誘導(dǎo)的NP與IL-6水平相關(guān)，IL-6水平增高導(dǎo)致NP的發(fā)生[15]。任秀華等[16]研究顯示，血清IL-6水平升高可激活疼痛誘導(dǎo)酶環(huán)氧化酶-2(cyclooxgenase-2，COX-2)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌前列腺素E2，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體疼痛。因此，推斷炎性細(xì)胞因子和趨化因子的升高可能是化療引起疼痛性周圍神經(jīng)病變的重要因素。

3.2生物標(biāo)志物通常作為診斷和預(yù)測預(yù)后工具用于臨床實(shí)踐中，以識別疾病并監(jiān)測疾病活動和治療反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，細(xì)胞因子、趨化因子及其受體參與紫杉類藥物誘導(dǎo)的疼痛性周圍神經(jīng)病變的發(fā)展[11]。因此，化療后細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)特征可能會對NP的發(fā)展帶來新的見解，并可能有助于制定有效的NP預(yù)防或治療策略。但是，目前沒有生物標(biāo)志物可用于評估NP的程度或預(yù)測NP發(fā)生。神經(jīng)學(xué)家大多依賴臨床檢查和電生理研究作為NP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有些信息無法從臨床檢查和電生理學(xué)中獲得，特別是當(dāng)神經(jīng)損傷局限于遠(yuǎn)端肢體時，如NP的情況。神經(jīng)電生理測試僅限于評估大直徑纖維，因此與體檢或患者報告的感覺異常和麻木感相關(guān)性較差。神經(jīng)電生理學(xué)發(fā)現(xiàn)的變化可能滯后于NP癥狀的出現(xiàn)[17]。另外這種方法的應(yīng)用需要專業(yè)人員和專業(yè)設(shè)備，而這些設(shè)備往往很難獲得，并且這些檢測可能會引起不適，增加患者管理成本[18]。對血液樣本中易于獲取且可靠的生物標(biāo)志物開展研究，無疑有助于癌癥患者接受神經(jīng)毒性治療的臨床管理和安全。因此，找到敏感的細(xì)胞因子和趨化因子作為候選生物標(biāo)志物來預(yù)測NP的發(fā)生，提供了在臨床前和臨床環(huán)境中進(jìn)行先發(fā)制人的機(jī)會。如果NP可以通過出現(xiàn)癥狀前的治療被阻斷或減弱，則更有可能實(shí)施全面和更積極的化療方案，并且這將提高癌癥患者的生存率及生活質(zhì)量。因此，找到一種有效的生物學(xué)指標(biāo)來預(yù)測NP的發(fā)生，為個體化治療提供臨床依據(jù)，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策，以防止NP的發(fā)生、發(fā)展尤為重要。

3.3目前，關(guān)于哪些指標(biāo)可以預(yù)測NP的發(fā)生及其嚴(yán)重程度的相關(guān)研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)患者用藥前血清IL-6水平與使用紫杉類藥物化療后發(fā)生神經(jīng)痛的程度呈正相關(guān)，化療前血清IL-6水平高的患者更容易發(fā)生NP。提示我們對治療前患者血清IL-6水平的檢測和評估有助于臨床識別有高風(fēng)險進(jìn)展為疼痛性神經(jīng)病變的患者，盡早施行臨床干預(yù)治療，并為制定干預(yù)和治療NP的治療靶點(diǎn)提供額外的理論依據(jù)。

3.4本研究仍存在一些局限性：首先，未檢測患者化療后的血清IL-6水平，未能比較化療前后IL-6的變化，以及研究這些變化與患者化療療效的相關(guān)性。其次，本研究樣本量相對較小，需要更多的臨床樣本驗(yàn)證，干預(yù)IL-6是否能在不影響抗腫瘤療效的同時，有效預(yù)防和減少紫杉醇誘導(dǎo)的NP癥狀的發(fā)生及發(fā)展。此外，血清IL-6影響NP的具體機(jī)制，還需要進(jìn)行基礎(chǔ)研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)化療前患者血清IL-6水平可作為預(yù)測紫杉類藥物治療乳腺癌所致NP的血清學(xué)指標(biāo)，促炎因子IL-6可能是臨床實(shí)踐中預(yù)防或治療化療引起的疼痛性周圍神經(jīng)病變的一個重要靶點(diǎn)。在患者化療前及早給予相關(guān)干預(yù)措施有望阻止NP的發(fā)生和進(jìn)展。