邢亞君， 孔旭東， 崔曉敬， 柳 芳*

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029；2.太原市中心醫(yī)院藥劑科，山西 太原 030009；3.中日友好醫(yī)院呼吸中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二部臨床微生物與感染實(shí)驗(yàn)室，北京 100029)

雷公藤多苷是從雷公藤根中分離提取出的活性成分混合物，具有抗炎、抑制免疫作用，在類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和腎病綜合征等治療中廣泛應(yīng)用[1-2]。利福布汀是一種含有螺哌嗪基的半合成抗生素，其作用機(jī)制與利福平相同，可阻礙細(xì)菌mRNA合成，用于治療非結(jié)核分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌及幽門螺桿菌感染[3]，相較于利福平，其蛋白結(jié)合率較低，細(xì)胞內(nèi)濃度更高，分布容積更大，組織/血漿濃度比更高，同時(shí)是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導(dǎo)劑，被認(rèn)為與其他藥物聯(lián)用時(shí)的相互作用更小，可作為替代藥物[4-6]，但它可造成骨髓抑制、葡萄膜炎、多關(guān)節(jié)痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。目前，國內(nèi)尚無雷公藤多苷聯(lián)合利福布汀引起不良反應(yīng)的報(bào)道，故本研究對1例雷公藤多苷聯(lián)合利福布汀致白細(xì)胞減少的病例進(jìn)行分析，以期為臨床相關(guān)用藥方案的調(diào)整提供參考。

1 資料與方法

1.1 藥學(xué)問診 患者女，60歲，2021年6月11日就診，血象檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞1.50×109/L，醫(yī)師咨詢是否與用藥相關(guān)，藥師通過藥學(xué)問診得知其病情及用藥信息，診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(難治活動)、肺非結(jié)核分枝桿菌病，目前進(jìn)行抗風(fēng)濕、抗非結(jié)核分枝桿菌、保肝治療。患者使用醋酸潑尼松、來氟米特、雷公藤多苷片進(jìn)行抗風(fēng)濕治療已有二年余，其間血象檢查結(jié)果指標(biāo)正常，2020年11月因肺部非結(jié)核分枝桿菌感染入院，后使用大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、乙胺丁醇的三聯(lián)治療，血常規(guī)檢測未見異常。2021年6月1日，因患者主訴胳膊疼痛，曾考慮利福平作為強(qiáng)肝藥酶CYP 3A4誘導(dǎo)劑，可能會影響抗風(fēng)濕效果，故調(diào)整為利福布汀。經(jīng)藥師分析，白細(xì)胞減少可能與雷公藤多苷與利福布汀合用相關(guān)，故建議停用雷公藤多苷片，同時(shí)將利福布汀改為利福平。2021年6月17日，患者停用來氟米特、雷公藤多苷片，使用鹽酸小檗胺、利可君片對癥治療，復(fù)查血象顯示白細(xì)胞2.32×109/L。2021年6月23日，停用利福布汀，延續(xù)利福平，并調(diào)整三聯(lián)治療頻次為隔天1次，3 d后復(fù)查血象顯示白細(xì)胞6.08×109/L。

1.2 用藥重整 發(fā)生不良反應(yīng)前1個(gè)月，患者治療過程見表1。

表1 患者發(fā)生不良反應(yīng)期間治療過程

1.3 文獻(xiàn)回顧 查詢PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬方、CBM、VIP數(shù)據(jù)庫，時(shí)間截至2021年6月，關(guān)鍵詞“Rifabutin”“Leukopenia”“Leucopenia”“White Blood Cell”“利福布汀”“白細(xì)胞減少”“白細(xì)胞”，將題目、摘要或全文包含關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，納入所有關(guān)于利福布汀引起白細(xì)胞減少的病例報(bào)道，排除動物、細(xì)胞等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，提取相關(guān)信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 討論

2.1 白細(xì)胞減少關(guān)聯(lián)分析 藥物相互作用會影響體內(nèi)代謝，不良反應(yīng)發(fā)生率也會因合用藥物而改變。目前，尚無針對聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，交互作用的不良反應(yīng)大多是靠數(shù)據(jù)挖掘，故本研究中不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)分析是從單藥入手，再分析合用藥物產(chǎn)生的影響。

本研究推斷，白細(xì)胞減少可能由雷公藤多苷與利福布汀合用所致。從利福布汀入手，根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價(jià)方法，結(jié)合患者血常規(guī)指標(biāo)及用藥情況，包括(1)用藥與不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系？有，在使用利福布汀10 d后血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞減少;(2)反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？符合，白細(xì)胞減少是利福布汀已知的不良反應(yīng)，其說明書明確發(fā)生概率約為10%，為常見；(3)停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？是，在停用利福布汀3 d后白細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)正常；(4)再次使用藥品是否還會出現(xiàn)同樣反應(yīng)事件？否，停藥后未再服用；(5)反應(yīng)事件是否可用合并用藥作用、患者病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。在發(fā)生白細(xì)胞減少的之前的半個(gè)月里，患者未使用其他療法，治療方案唯一的調(diào)整是將利福平改為利福布汀。

回顧患者合用的藥物，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素、乙胺丁醇、來氟米特、醋酸潑尼松均不影響利福布汀代謝。雷公藤多苷片對CYP 3A4酶存在強(qiáng)抑制作用[8-9]，而利福布汀經(jīng)CYP 3A4酶代謝，同時(shí)也是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導(dǎo)劑，兩者合用時(shí)利福布汀會出現(xiàn)血藥濃度升高、藥理作用、毒性增強(qiáng)的現(xiàn)象，而雷公藤多苷會降低，導(dǎo)致患者白細(xì)胞減少發(fā)生率及抗風(fēng)濕治療失敗率增加。另外，停用雷公藤多苷6 d后再停用利福布汀，發(fā)現(xiàn)9 d后患者血象恢復(fù)正常，考慮白細(xì)胞減少可能是由二藥合用所致。

2.2 雷公藤多苷片對血液系統(tǒng)影響和藥物相互作用 雷公藤多苷片對血液系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、貧血、再生障礙性貧血[10]，同時(shí)該成分經(jīng)肝臟代謝，當(dāng)與CYP 3A誘導(dǎo)劑合用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率降低[11]。雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯甲是雷公藤多苷片活性成分，其中前者大劑量下在體外、動物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出強(qiáng)效的CYP 3A4抑制作用[12]。因此，當(dāng)雷公藤多苷片在與其他經(jīng)CYP 3A4代謝藥物合用時(shí)，可能會引起體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

2.3 利福布汀對血液系統(tǒng)影響和藥物相互作用 利福布汀導(dǎo)致白細(xì)胞減少的文獻(xiàn)有29篇，其中英文20篇，中文9篇[13-41]，根據(jù)文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、利福布汀劑量、合并用藥、白細(xì)胞減少例數(shù)(占比)和處理方面進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見表2。由此可知，2篇文獻(xiàn)包括利福布汀單獨(dú)使用數(shù)據(jù)，白細(xì)胞減少占比分別為7%、3%[14,18]；3篇文獻(xiàn)使用大劑量利福布汀(600 mg/d)，其中1篇為個(gè)案報(bào)道，另外2篇不良反應(yīng)占比分別為43%、31%，若600 mg利福布汀給藥頻次為每周一、三、五，則不良反應(yīng)占比為14%[15-16,24]。利福布汀可造成溶血、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、淋巴細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多等，文獻(xiàn)[16]報(bào)道，其服用劑量越大，給藥間隔越短，發(fā)生白細(xì)胞降低的概率越大，與其相關(guān)的白細(xì)胞減少存在2種模式，發(fā)生較快，且持續(xù)較久，以及逐漸下降，若停藥處理，血象均能恢復(fù)至正常范圍[15,32]。

表2 利福布汀引起白細(xì)胞減少的文獻(xiàn)報(bào)道

利福布汀較少單獨(dú)使用，大多數(shù)與其他藥物聯(lián)用，29篇文獻(xiàn)中1篇合用唑類抗真菌藥[14]，7篇合用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[15-17,21-22,24,40]，6篇合用質(zhì)子泵抑制劑[23,25-26,29,32-33]，1篇合用大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥[35]，1篇合用炔雌醇[20]，均可發(fā)生相互作用。利福布汀是CYP 3A4酶的底物，其代謝受細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑或抑制劑的影響，故與相關(guān)抑制劑聯(lián)用時(shí)需要適當(dāng)減少劑量，反之則根據(jù)情況增加劑量，如300 mg/d利福布汀與200 mg/d氟康唑合用時(shí)，后者作為CYP 3A4抑制劑，可使前者AUC、Cmax分別升高82%、88%[42]；與1 g/d克拉霉素合用時(shí)，后者作為CYP 3A4酶抑制劑和底物，可使后者AUC降低50%，自身AUC升高75%。

利福布汀作為利福菌素中的弱CYP 3A4誘導(dǎo)劑，對其他藥物產(chǎn)生的影響較小，相對而言更有優(yōu)勢，但它主要經(jīng)CYP 3A4代謝，受其他藥物的影響較大，故白細(xì)胞減少等常見不良反應(yīng)應(yīng)引起重視。因此，當(dāng)選用利福布汀治療時(shí)可根據(jù)臨床療效適當(dāng)調(diào)整用量，同時(shí)監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)指標(biāo)，從而保證用藥安全有效。

2.4 可能影響利福布汀代謝的中藥

蘇木、大黃、五味子、羌活、白芷、肉桂、丁香、牡丹皮醇提物對CYP3A4活性的抑制作用較強(qiáng)[43]，而人參皂苷Rd、槲皮素(銀杏、貫葉連翹和人參)、梔子苷、金絲桃苷、半枝蓮提取物、吳茱萸提取物、牛蒡子提取物、止咳橘紅顆?？梢种破浠钚訹44-47]，當(dāng)它們與利福布汀合用時(shí)均會增加血藥濃度，故需密切監(jiān)護(hù)相關(guān)指標(biāo)，從而保證相關(guān)藥物治療的安全有效。由于對中藥藥動學(xué)方面的研究較少，通常在說明書中沒有明確，導(dǎo)致在發(fā)生藥物相互作用時(shí)較難厘清，故需查閱相關(guān)文獻(xiàn)來做出判斷，視情況調(diào)整藥物用量。

綜上所述，中西藥聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，臨床藥師可參與其中來保障患者用藥安全。