經(jīng)顱聚焦超聲治療腦血栓的數(shù)值仿真研究

孫天宇，張艷秋，潘 婷，張默涵，凌子超，菅喜岐

(天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，天津 300070)

0 引言

腦卒中是我國成年人致殘和致死的首要原因，且血栓性缺血腦卒中居多[1]。經(jīng)顱聚焦超聲溶栓治療是近年興起的新型療法，是將超聲波聚焦在目標(biāo)區(qū)域，利用超聲波的機械效應(yīng)、空化效應(yīng)等進(jìn)行溶栓的療法，具有無創(chuàng)、顱內(nèi)出血風(fēng)險低、可重復(fù)施治的優(yōu)勢。

1999年Westermark等[2]使用頻率為1.1 MHz的碎石機產(chǎn)生的沖擊波、壓電換能器連續(xù)超聲和脈沖超聲對體外模型的血凝塊輻照30 s，觀察到脈沖超聲輻照后血凝塊重量顯著降低(99%±2%)。2009年Maxwell等[3]使用1 MHz的換能器進(jìn)行體外實驗，當(dāng)脈沖重復(fù)頻率1 kHz峰值負(fù)壓達(dá)到-6 MPa時出現(xiàn)血栓溶解，峰值負(fù)壓在-8 MPa及以上時溶栓效率顯著。2012年Burgess等[4]使用高強度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound,HIFU)對兔栓塞性卒中模型進(jìn)行體內(nèi)溶栓實驗，結(jié)果表明溶栓率和輸入聲功率正相關(guān)。2013年Ahadi等[5]使用ExAblate4000半球形換能器在占空比50%和脈沖長度200 ms的條件下進(jìn)行體外經(jīng)離體人體顱骨實驗，結(jié)果表明隨聲輸入功率的增加，血凝塊的裂解也將增加。同一年H?lscher等[6]使用ExAblate4000半球形換能器進(jìn)行體外經(jīng)離體人體顱骨實驗，發(fā)現(xiàn)顱骨厚度越大血凝塊的溶解率越低。2015年Xu等[7]研究了占空比分別為2.3%、9%和18%時，對脈沖聚焦超聲誘導(dǎo)的溶栓效率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用9%的占空比時溶栓效率最高并且血凝塊碎片的平均直徑最小，且在這一占空比下的空化活性最強。

在臨床治療時由于人體顱骨的非均質(zhì)結(jié)構(gòu)，超聲波穿過顱骨時可能出現(xiàn)散焦、焦點偏移和顱骨處熱量沉積等問題，須通過對多陣元相控?fù)Q能器的相位控制才能實現(xiàn)在顱內(nèi)目標(biāo)靶區(qū)精準(zhǔn)聚焦。2003年Aubry等[8]在0.8～2.0 MHz范圍內(nèi)利用CT圖像的亨氏值對組織的聲學(xué)參數(shù)進(jìn)行計算。2015年張千等[9]在0.5MHz的條件下利用CT圖像的亨氏值對人體顱骨及腦組織的聲學(xué)參數(shù)進(jìn)行數(shù)值仿真研究。本文基于46歲健康男性志愿者頭顱CT圖像和82陣元隨機分布相控陣換能器建立聲場數(shù)值仿真模型，基于時間反轉(zhuǎn)法和時域有限差分法(Finite Difference Time Domain,FDTD)數(shù)值解析Westervelt聲波非線性傳播方程獲得陣元的激勵信號，并基于該信號進(jìn)行聲壓場的數(shù)值仿真。探究不同超聲激勵頻率下所需的輸入聲功率，篩選效果最佳的參數(shù)，為臨床試驗中聚焦超聲經(jīng)顱溶栓治療提供參考數(shù)據(jù)。

1 基本方程式

Westervelt聲波非線性傳播方程式[10]為

2 數(shù)值仿真模型及仿真參數(shù)

圖1為切除大小為L×L(mm×mm)的顱骨作為聲窗的開顱輻照的數(shù)值仿真模型。圖2為與圖1相對應(yīng)的經(jīng)顱輻照的數(shù)值仿真模型，在顱內(nèi)治療深度均為46 mm。82陣元凹球面換能器的曲率半徑R=80 mm、開口直徑為100 mm。FDTD法數(shù)值仿真區(qū)域為150 mm×150 mm×180 mm的立方體，數(shù)值仿真的時間步長為10 ns，數(shù)值仿真的空間步長為0.3 mm，聲軸為z軸。

圖1 開顱輻照數(shù)值仿真模型(單位：mm)Fig.1 Numerical simulation model of craniotomy irradiation(unit:mm)

圖2 經(jīng)顱輻照數(shù)值仿真模型(單位：mm)Fig.2 Numerical simulation model of transcranial irradiation(unit:mm)

基于志愿者CT圖像的亨氏值H計算頭顱組織的密度、聲速、衰減系數(shù)等聲學(xué)參數(shù)，其計算公式為[8]

其中：Φ為介質(zhì)孔隙率，ρwater、cwater、αwater分別為水的密度、聲速和衰減系數(shù)，ρbone、cbone、αbone分別為皮質(zhì)骨的密度、聲速和衰減系數(shù)。其他各項數(shù)值仿真參數(shù)如表1所示[11]。激勵陣元的脈沖信號如圖3所示，其中T為脈沖重復(fù)周期，T1為正弦信號所占時間長度(即脈沖寬度)，T1/T為占空比?；跁r間反轉(zhuǎn)法將該激勵信號以虛擬點聲源的形式設(shè)置在擬聚焦的目標(biāo)靶點，數(shù)值仿真虛擬點聲源的聲壓信號傳播到每個陣元的聲壓信號，通過自相關(guān)和互相關(guān)法獲取對應(yīng)陣元的相位和輸入聲強的幅值補償系數(shù)，將獲得對應(yīng)陣元相位差的幅值補償系數(shù)與點聲源信號相結(jié)合作為對應(yīng)陣元的激勵信號[12]。

表1 數(shù)值仿真參數(shù)表Table 1 Simulation parameters

圖3 脈沖信號波形Fig.3 Pulse signal waveform

3 結(jié)果

3.1 聲窗尺寸的影響

以圖1所示的數(shù)值仿真模型為例，在脈沖重復(fù)周期T=0.2ms、脈沖寬度T1=0.02ms、占空比T1/T=10%、輻照時間t=0.2 s、f=0.8 MHz和輸入聲功率為60W的條件下，不同聲窗尺寸L×L時形成焦點處負(fù)壓如表2所示。由表2可知，當(dāng)聲窗尺寸大于等于85 mm×85 mm時，聲窗基本對超聲波的傳播沒有影響。

表2 不同開口大小及焦點處負(fù)壓Table 2 Negative pressures at focus for different opened windows

3.2 顱骨的影響

以圖1中聲窗尺寸為85 mm×85 mm的開顱模型和圖2中的經(jīng)顱模型為例，在相同脈沖信號和不同超聲激勵頻率的條件下形成焦點處-6 MPa時焦域聲壓分布、聲軸(z軸)上的聲壓分布、聲壓最大的焦點處垂直z軸的x軸上的聲壓分布如圖4所示，圖5為焦點處-8 MPa時的聲壓分布圖。圖4(c)、4(d)及圖5(c)、5(d)中，黑色實線為經(jīng)顱軸向聲壓，灰色虛線為開顱軸向聲壓。由圖4、5可知，隨著超聲激勵頻率的增大，負(fù)壓焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經(jīng)顱和開顱模型中分別形成-6 MPa和-8 MPa的焦域長軸和短軸長度幾乎相等，經(jīng)顱聚焦形成的旁瓣較強。形成焦點處最大負(fù)壓分別為-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率曲線和形成最大負(fù)壓位置曲線如圖6所示。由圖6可知，相同頻率情況下焦點處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于開顱的輸入聲功率，約為開顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點處負(fù)壓達(dá)到-6 MPa或-8 MPa時所需輸入聲功率先減少后增加，激勵頻率為0.8 MHz時所需輸入聲功率均最小，開顱時達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經(jīng)顱時達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W；0.5～0.6 MHz時焦點向換能器方向前移，其他頻率時均在偏離設(shè)定焦點80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點。

圖4 焦點聲壓為-6 MPa時經(jīng)顱和開顱的焦域聲壓分布圖Fig.4 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-6 MPa

圖5 焦點聲壓為-8 MPa時經(jīng)顱和開顱的焦域聲壓分布圖Fig.5 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-8 MPa

圖6 焦點負(fù)聲壓達(dá)到要求所需的輸入聲功率和焦點位置隨頻率變化曲線Fig.6 Variation curves of the required input acoustic power for the special negative pressure level at focus and the focus position with frequency

3.3 輻照時間的影響

在開顱和經(jīng)顱模型中超聲激勵頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對應(yīng)輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時，不同輻照時間時形成的焦點位置在-6～-8 MPa的焦域面積如表3所示。由表3可知，焦點位置和焦域面積與輻照時間無關(guān)，開顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

表3 不同輻照時間的條件下經(jīng)顱和開顱模型的焦點位置和焦域面積Table 3 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different irradiation times

3.4 占空比的影響

在開顱和經(jīng)顱模型中超聲激勵頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對應(yīng)輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時，不同占空比時形成的焦點位置和焦域聲壓在-6～-8 MPa的焦域面積如表4所示。由表4可知，焦點位置和焦域面積與占空比無關(guān)，開顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

表4 不同占空比的條件下經(jīng)顱和開顱模型的焦點位置和焦域面積Table 4 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different pulse duty factors

4 結(jié)論

本文基于82陣元凹球面隨機分布相控?fù)Q能器，結(jié)合志愿者頭顱CT圖像掃描數(shù)據(jù)和水體、腦組織的相關(guān)參數(shù)，建立聚焦超聲經(jīng)顱溶栓治療的數(shù)值仿真模型，得到以下結(jié)果：

(1)在顱內(nèi)治療深度為46 mm、顱骨處的開口直徑為73.68 mm且聲窗尺寸≥85 mm×85 mm時，聲窗對超聲波的傳播幾乎無影響。

(2)相同頻率情況下焦點處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率大于開顱的輸入聲功率，約為開顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點處負(fù)壓達(dá)到-6 MPa或-8 MPa時所需輸入聲功率先減少后增加，激勵頻率為0.8 MHz時所需輸入聲功率均最小。此時顱骨的平均厚度接近其一個波長(4 mm)，透聲系數(shù)最大，與聲學(xué)原理相一致。開顱時達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經(jīng)顱時達(dá)到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W。

(3)0.5～0.6 MHz時焦點向換能器方向前移，其他頻率時均在偏離設(shè)定焦點80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點。

(4)隨著超聲激勵頻率的增大，焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經(jīng)顱和開顱模型中形成的焦域形狀、大小相近，經(jīng)顱聚焦形成的旁瓣較強。

(5)占空比為10%～50%且輻照時間小于0.6 s時，焦點位置和焦域面積與輻照時間和占空比無關(guān)，且開顱模型中形成的焦域面積略大于經(jīng)顱模型中形成的焦域面積。

基于上述結(jié)果得到以下結(jié)論：

(1)頻率相同時焦點處形成的負(fù)壓越大所需輸入聲功率越大，經(jīng)顱所需輸入聲功率約為開顱時的1.5倍。

(2)頻率越大焦域面積越小但焦域處的旁瓣增多，頻率相同時經(jīng)顱和開顱的焦域形狀、大小相近但經(jīng)顱時的旁瓣較強。

(3)占空比為10%～50%且輻照時間小于0.6 s時，占空比和輻照時間對焦點位置和焦域面積沒有影響。

(4)經(jīng)顱聚焦治療所需輸入聲功率約為開顱的1.5倍。

5 討論

在實際臨床應(yīng)用中由于顱骨的缺失、病變等無法進(jìn)行經(jīng)顱治療的情況發(fā)生，為此，研究并建立開顱和經(jīng)顱兩個模型，對比數(shù)值仿真分析了兩種情況下形成的焦域特性。臨床治療時熱損傷也是需要考慮的問題，在這里以經(jīng)顱骨模型中超聲頻率最大1.0 MHz、輻照時間最長0.6 s、輸入功率最大270 W及占空比50%的情況為例，基于Pennes生物熱傳導(dǎo)方程[12-15]數(shù)值仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)焦點處的最高溫升約2℃，不會出現(xiàn)熱損傷。

本文僅以一名志愿者的頭顱CT數(shù)據(jù)為例建立相控陣超聲換能器開顱和經(jīng)顱數(shù)值仿真模型，發(fā)現(xiàn)激勵頻率在0.8 MHz顱骨厚度接近其波長時所需輸入聲功率最低，針對不同志愿者頭顱的差異性及其顱骨厚度與曲率等的相關(guān)性和不同治療深度的研究正在進(jìn)行之中。