汪星輝，王鳳玲，胡 娟，孟祥云

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院(合肥市第二人民醫(yī)院)藥學(xué)部，安徽 合肥 230011)

腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤領(lǐng)域最前沿的癌癥治療手段，包括程序性死亡受體1(PD-1)在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)可顯著改善惡性腫瘤患者的預(yù)后。ICIs可引起正常組織器官的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。其中，心臟毒性尤其是免疫性心肌炎的發(fā)生率小于1%，但尤為兇險(xiǎn)，總體死亡率可達(dá)50%，需給予高度關(guān)注和重點(diǎn)監(jiān)測。本文通過對1例食管癌患者治療致免疫性心肌炎的病例進(jìn)行分析，以加深對免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的認(rèn)識，探討臨床藥師可能發(fā)揮的作用，為該類疾病安全、有效、合理地診療提供思路和參考。

1 臨床資料

患者，男，74歲，體重50 kg，食管鱗癌術(shù)后2年余、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移8個(gè)月余。2018年6月初患者無明顯誘因下出現(xiàn)進(jìn)食梗噎感，查胃鏡活檢病理：鱗狀細(xì)胞癌，于2018年6月27日行“食管癌根治術(shù)”，術(shù)后病理：低分化鱗形細(xì)胞癌。2018年8月5日起予“紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑”方案行4周期術(shù)后輔助化療。2018年12月3日開始行“食管癌術(shù)后輔助放療”。2020年4月復(fù)查胸腹部CT：肝左葉異常密度影，較治療前明顯增大,考慮轉(zhuǎn)移，于2020年4月14日和5月21日予“紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑”方案行2周期化療。2020年7月因復(fù)查CT評估病情進(jìn)展調(diào)整治療方案，于7月19日予“特瑞普利單抗240 mg d1+阿帕替尼0.25 g，每天1次”方案行第1周期免疫治療。2020年8月15日患者入院，擬按同方案行第2周期免疫治療。入院查體無異常，無任何不適主訴，體溫36.5 ℃，脈搏74次/分，呼吸18次/分，血壓109/67 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病史、藥物過敏史及家族遺傳病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：心肌酶譜：血清肌鈣蛋白I(cTnI)弱陽性(-+)，高敏肌鈣蛋白T(cTnT)167 ng/L↑，肌酸激酶同工酶(CK-MB)22.53 ng/mL↑，肌紅蛋白(Myo)409.7 ng/mL↑；B型利鈉肽前體(NT-proBNP)335.6 pg/mL↑；血生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)55.1 U/L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)92.7 U/L↑，鉀3.33 mmol/L↓；血常規(guī)、凝血功能和尿常規(guī)基本正常。心電圖檢查：竇性心律。入院診斷：(1)食管鱗癌術(shù)后pT3N1M0 ⅢA期，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(肝臟)Ⅳ期；(2)心肌損傷。

2020年8月15日患者入院后心肌酶譜檢查異常，心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)偏高，心電圖檢查示：竇性心律，正常心電圖。結(jié)合病史和用藥史，考慮為PD-1抑制劑特瑞普利單抗導(dǎo)致的免疫相關(guān)性心肌炎。根據(jù)相關(guān)管理指南，暫停第2周期免疫治療，8月15-17日給予注射用甲潑尼龍(40 mg，靜脈滴注，每天1次)抗炎、輔酶Q10(10 mg，口服，每天2次)保護(hù)心肌治療，同時(shí)予異甘草酸鎂(200 mg，靜脈滴注，每天1次)保肝、奧美拉唑(20 mg，靜脈滴注，每天1次)護(hù)胃等對癥支持治療。8月17日患者出院后改口服潑尼松片(每次50 mg，每天1次)和輔酶Q 10片(每次10 mg，每天2次)改善心肌損傷。8月21日復(fù)查心肌酶譜示：心肌肌鈣蛋白I(cTnI)弱陽性(-+)，心肌肌鈣蛋白T(cTnT)364.5ng/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)30.55 ng/mL，肌紅蛋白(Myo)669.6 ng/mL，N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)913 pg/mL，心肌標(biāo)志物等指標(biāo)較治療前升高，患者于8月22日再次入院治療。從8月23日起加大甲潑尼龍劑量至120 mg抑制免疫炎癥、輔酶Q10(每次10 mg，口服，每天2次)營養(yǎng)心肌，同時(shí)輔以保肝、護(hù)胃、營養(yǎng)等對癥支持治療，持續(xù)4 d，期間心電圖監(jiān)測顯示結(jié)果正常。8月25日心肌酶譜檢查示：cTnI陽性+，cTnT 205.5 ng/L，CK-MB 16.5 ng/mL，Myo 273.4 ng/mL，NT-proBNP 564.4 pg/mL，各項(xiàng)指標(biāo)水平較前下降。8月26日行二維超聲心電圖檢查監(jiān)測心功能，未發(fā)現(xiàn)異常。8月27日起下調(diào)甲潑尼龍劑量至60 mg，進(jìn)一步抗炎治療3 d。8.29復(fù)查心肌酶譜：cTnI弱陽性-+，cTnT 94.9 ng/L，CK-MB 10.93 ng/mL，Myo 170.8 ng/mL，NT-proBNP 283.2 pg/mL，指標(biāo)進(jìn)一步下降，超聲心電圖示結(jié)果正常，治療有效，出院后改口服潑尼松片(每次50 mg，每天1次)和輔酶Q10片(每次10 mg，每天2次)維持治療，定期復(fù)查直至指標(biāo)正常。

2 討 論

2.1患者免疫性心肌炎的臨床診斷 該患者免疫治療藥物特瑞普利單抗為2018年上市的首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗，通過阻斷T淋巴細(xì)胞的PD-1與腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合而發(fā)揮免疫作用殺傷腫瘤細(xì)胞[1]。免疫性心肌炎為PD-1抑制劑嚴(yán)重和罕見的不良反應(yīng)，發(fā)生率小于1%，但死亡率可超50%，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，免疫點(diǎn)檢查抑制劑(ICIs)介導(dǎo)的心肌炎具有發(fā)病早、無典型臨床癥狀、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，因此早期篩查和預(yù)防非常有必要。其潛在危險(xiǎn)因素包括：ICIs聯(lián)合治療、聯(lián)合應(yīng)用具有心臟毒性的抗腫瘤藥物、心血管基礎(chǔ)疾病等[2-4]。此外，徐偉仙I等[5]通過對2017年101例ICIs相關(guān)的心肌炎病例總結(jié)發(fā)現(xiàn)：從接受免疫治療到誘導(dǎo)發(fā)生心肌炎的中位時(shí)間為27 d，誘導(dǎo)時(shí)間最短為5 d，最長155 d[5]。根據(jù)2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，在使用ICIs治療期間，考慮其可能導(dǎo)致心臟毒性反應(yīng)，推薦每2～4周復(fù)查心電圖(ECG)、心肌酶譜等[6]。該患者本次入院擬行第2周期免疫治療，與第1周期免疫治療的時(shí)間間隔為25d，入院后及時(shí)完善了心肌損傷標(biāo)志物和ECG檢查，各項(xiàng)檢查時(shí)間點(diǎn)符合上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑心臟毒性管理要求。

目前，心肌炎尤其是免疫性心肌炎暫無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他輔助檢查來診斷[7]。臨床上常見心肌炎的診斷一般參考以下擬診標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)：急性胸痛、數(shù)天至3個(gè)月新發(fā)的心衰癥狀、心悸、無明顯誘因的心律失常；(2)輔助檢查：心電圖改變：室上性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變；心肌損傷標(biāo)志物：cTnT或cTnI水平上升；影像學(xué)檢查：超聲心電圖或磁共振顯示心臟結(jié)構(gòu)和功能異常；心臟磁共振檢查顯示心肌水腫。對于疑似心肌炎的診斷，需滿足以下條件：有大于或等于1個(gè)臨床表現(xiàn)并有大于或等于1項(xiàng)輔助檢查異常者；如無臨床癥狀，則需符合大于或等于2項(xiàng)輔助檢查異常者；同時(shí)均應(yīng)排除其他疾病。該患者入院時(shí)心肌酶譜結(jié)果異常：cTnI弱陽性，cTnT、CK-MB、NT-proBNP輕度升高，其中，cTnI和cTnT為心肌細(xì)胞損傷壞死的首選標(biāo)志物，提示患者存在心肌損傷；NT-proBNP是反映心功能的重要標(biāo)志物，提示心功能下降。心電圖(ECG)檢查結(jié)果正常：竇性心律。同時(shí)，患者未訴有心臟不適等臨床癥狀，且排除心臟病、心房顫動(dòng)等基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)合患者免疫治療用藥史，對照上述心肌炎診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，只有心肌標(biāo)志物1項(xiàng)輔助檢查異常，但考慮到免疫性心肌炎的非特異性、界定模糊和診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，且在用藥時(shí)間順序上與上述研究報(bào)道的免疫性心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間相吻合，因此診斷為免疫性心肌炎。阿帕替尼也具有一定的心臟毒性，但報(bào)道的多為心動(dòng)過緩、心律失常等相關(guān)不良反應(yīng)，可能在一定程度上增加了患者發(fā)生心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床藥師和醫(yī)師通過查閱相關(guān)資料，參考2019年全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)(CSCO)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》：ICIs所致心臟毒性實(shí)行分級管理，按毒性反應(yīng)輕重程度分為G1、G2、G3和G4 4個(gè)級別。該患者心肌損傷標(biāo)志物輕度異常，癥狀較輕，評估為G1級心臟毒性反應(yīng)。

2.2患者免疫性心肌炎治療分析 臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對于ICIs所致心肌炎的最佳治療方法尚不明確，2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)《免疫治療的毒性管理指南》推薦心肌炎患者給予大劑量甲潑尼龍1～2 mg/kg治療。若使用糖皮質(zhì)激素藥物后未能迅速緩解，必要時(shí)加用其他免疫抑制藥物，如嗎替麥考酚酯等。2018版美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》建議暫停ICIs治療，一旦毒性反應(yīng)超過1級需永久停止免疫治療，考慮病情兇險(xiǎn)程度，需迅速給予潑尼松1～2 mg/kg[8-9]。2019年CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》推薦心肌炎確診患者立即終止ICIs治療，盡早接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療。對可能診斷為心肌炎的患者，何時(shí)開始糖皮質(zhì)激素治療須參考生化指標(biāo)(如肌鈣蛋白)，治療決策應(yīng)個(gè)體化[10]。

該患者評估為G1級心臟毒性，屬輕度異常反應(yīng)，依據(jù)CSCO管理指南可不必暫停免疫治療和干預(yù)處理，治療期間需密切監(jiān)測。但考慮到cTnT 167 ng/L，偏離正常范圍較大。國外一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，cTnT與主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生率有關(guān)，cTnT較高，MACE的發(fā)生率也較高[11]。經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診，患者暫停免疫治療，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素抗免疫炎性、輔酶Q10保護(hù)心肌對癥治療。輔酶Q10可改善心肌細(xì)胞營養(yǎng)與代謝，對缺血心肌具有一定的保護(hù)作用。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗免疫作用，可減少炎癥浸潤性組織反應(yīng)，有利于心肌炎癥水腫的消退。第一階段激素治療后復(fù)查cTnT和NT-proBNP水平均較治療前升高，提示心肌炎性反應(yīng)未改善，根據(jù)CSCO心臟毒性分級管理評估為G3級：延遲性毒性反應(yīng)或住院治療后癥狀未能完全緩解。指南推薦G3級處置方案包括完善ECG、心臟彩色多普勒超聲等檢查，永久停用ICIs，給予大劑量甲潑尼龍沖擊，持續(xù)3～5 d，治療至心功能恢復(fù)基線后，在4～6周內(nèi)激素逐漸減量維持治療[6]?；颊呃^續(xù)予甲潑尼龍抗炎治療，參考NCCN管理指南推薦劑量(2 mg/kg)，劑量調(diào)整為120 mg/d，期間行ECG、心臟彩色多普勒超聲密切監(jiān)測患者心功能且均未發(fā)現(xiàn)異常。激素沖擊治療后，患者cTnT、NT-proBNP指標(biāo)較前下降，依據(jù)指南下調(diào)甲潑尼龍階梯劑量繼續(xù)治療，心肌酶譜等指標(biāo)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，提示激素治療有效，說明了糖皮質(zhì)激素在免疫相關(guān)性心肌炎治療中可能的重要價(jià)值?；颊咦≡褐委熃Y(jié)束，改口服激素繼續(xù)維持治療，后定期復(fù)查直至指標(biāo)正常。臨床藥師根據(jù)指南建議該患者今后不再重啟ICIs治療，待情況穩(wěn)定后可選擇其他替代治療方案。

總之，免疫療法是腫瘤治療的重大突破，但隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，適應(yīng)證不斷更新，治療導(dǎo)致的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)難以避免。其中，免疫性心肌炎發(fā)生率很低，但嚴(yán)重者可危及生命，應(yīng)引起臨床醫(yī)生和臨床藥師的足夠重視和關(guān)注。目前，免疫性心肌炎的診斷和治療尚無明確的指南，心肌酶譜、超聲心電圖可用于心肌炎的初步診斷，臨床治療以大劑量糖皮質(zhì)激素控制免疫炎性反應(yīng)、對癥處理為主。免疫性心肌炎的及時(shí)識別和管理對于降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后尤為關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測腫瘤免疫治療患者心臟毒性等不良反應(yīng)，做好患者疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的管理，配合臨床醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)疾病的評估、干預(yù)和治療，降低腫瘤患者不良反應(yīng)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，延長生存期。同時(shí)，臨床藥師參與隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期不良反應(yīng)和病情變化，查閱相關(guān)資料為后續(xù)的治療提供建議，體現(xiàn)臨床藥師的價(jià)值。