胡國仕 胡艷芬 羅琰

1 臨床資料

患者,男,61 歲,因“呼之不應(yīng)伴抽搐8 h 余”入院。患者1年前因“頭外傷”后有抽搐情況,出現(xiàn)了意識喪失,伴四肢強(qiáng)直抽動、口吐白沫、雙眼上翻及大小便失禁,持續(xù)約1～2 min 后停止,逐漸神志清楚,不能回憶發(fā)病過程,在本院神經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)出院,出院后未規(guī)律用藥。本次患者于8 h 前無明顯誘因出現(xiàn)呼之不應(yīng)伴全身抽搐、口吐白沫、面色青紫、雙眼上翻及大小便失禁,隨后到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,但患者仍有間斷抽搐,最長時間可達(dá)3 min 左右,患者病情危重,由當(dāng)?shù)鼐茸o(hù)車急診送入本院。因患者病情較重,隨后收住呼吸重癥病房。入院查體：精神差,意識不清,體溫(T)：36.5 ℃,脈搏(P)：156 次/min,人工氣囊輔助呼吸,血氧飽和度(SpO2)：98%,血壓(BP)：100/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約3 mm,左側(cè)對光反射存在,右側(cè)對光反射遲鈍。唇舌肢端無發(fā)紺,頸軟,無抵抗,頸靜脈無充盈,胸廓無畸形,雙側(cè)呼吸動度一致,無增強(qiáng)及減弱,雙肺語顫等強(qiáng),無增強(qiáng)及減弱,雙肺叩診清音,雙肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕性啰音。心率(HR)：156 次/min,律不齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。臨床診斷：①癲癇持續(xù)狀態(tài)；②呼吸衰竭；③肺炎,右側(cè)胸腔積液。

2 治療方法及結(jié)果

2.1 初始治療方案 患者入院后收住呼吸重癥病房,持續(xù)氣管插管機(jī)械通氣,通過靜脈泵入注射用鹽酸瑞芬太尼、鹽酸右美托咪定、丙泊酚乳狀液鎮(zhèn)靜；靜脈注射苯巴比妥鈉、持續(xù)泵入咪達(dá)唑侖注射液和鼻飼丙戊酸鈉(VPA)控制癲癇癥狀；靜脈給予美羅培南控制感染和鹽酸氨溴索和多索茶堿祛痰、平喘等對癥支持治療。對癥支持治療后,患者各項指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn),但入院第5 天,患者出現(xiàn)癲癇再次發(fā)作,立即靜脈注射苯巴比妥鈉100 mg 后,患者抽搐逐漸停止。為防止患者再發(fā)癲癇,丙戊酸鈉采用持續(xù)靜脈泵入給藥,增加了咪達(dá)唑侖的用量,治療過程中密切監(jiān)護(hù)患者情況,出現(xiàn)癥狀及時對癥處理。治療1 周后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌,降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)及中性粒細(xì)胞比值(NEUT%)均明顯上升,聽診雙肺有濕性啰音。因患者病情反復(fù),考慮目前患者的致病菌可能會發(fā)生改變,根據(jù)患者痰培養(yǎng)及目前情況,臨床藥師建議停用美羅培南,給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+注射用替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療。主要原因為：①嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類藥物天然耐藥,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對嗜麥芽窄食單胞菌有效率高；②初始治療給予丙戊酸鈉和咪達(dá)唑侖控制患者癲癇癥狀,碳青霉烯類藥物對丙戊酸鈉血藥濃度的影響較大,而目前本院不能監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度,為防止患者癲癇的再次發(fā)生,需要對其抗菌藥物進(jìn)行調(diào)整；③患者感染較重,避免在治療過程中患者病情反復(fù)或產(chǎn)生耐藥菌,建議聯(lián)合給藥,參照2013年版《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》,可選用磺胺甲惡唑(SMZ)/甲氧芐啶(TMP)、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟喹諾酮類、替加環(huán)素、四環(huán)素類、粘菌素等,臨床藥師根據(jù)患者情況,建議選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) ①相關(guān)指標(biāo)：臨床藥師查房后,根據(jù)患者情況和相關(guān)檢查結(jié)果,建議調(diào)整目前抗感染治療方案,藥物更換第3 天患者體溫逐漸下降,且PCT 由0.31 ng/ml 下降至0.06 ng/ml,WBC 由23.53×109/L 下降至15.04×109/L,NEUT%由85.34%下降至76.54%,說明目前的治療有效,且治療過程中患者持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼、丙泊酚、右美托咪定、咪達(dá)唑侖和丙戊酸鈉,患者抽搐明顯減少,用藥10 d 后患者未再出現(xiàn)抽搐；②用藥療程：患者因反復(fù)住院,反復(fù)感染,存在耐藥菌的定植,所以要在體溫正常及各項檢查指標(biāo)改善后才能停藥,該患者用藥16 d 后各項檢查指標(biāo)及臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn),要求出院；③治療過程中監(jiān)護(hù)藥物相互作用及不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用 有文獻(xiàn)報道丙戊酸鈉大約97%通過尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)糖基轉(zhuǎn)移酶的葡糖醛酸化作用在肝臟代謝為丙戊酸葡糖醛酸；碳青霉烯類藥物可增強(qiáng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸化水平和增強(qiáng)丙戊酸鈉的葡萄糖醛酸(VAP-G)化,從而使得丙戊酸鈉的清除率較高,血藥濃度降低［1,2］。肝硬化患者中,葡萄糖醛酸化作用相對減弱；在疾病晚期,這種代謝途徑也可能被大大削弱。也有學(xué)者認(rèn)為在肝硬化患者中膽汁藥物的分泌會減少,這可能會減少丙戊酸鈉的排泄,所以肝硬化晚期患者美羅培南與丙戊酸鈉無相互作用［3］；此外Mori 等［4］也報道了在肝切除大鼠中碳青霉烯類藥物不會降低丙戊酸鈉的血藥濃度。

有研究顯示：美羅培南可通過吸收、分布、代謝和排泄致丙戊酸鈉血藥濃度下降［5］。目前藥物相互作用的發(fā)生時間仍存在爭議,一些學(xué)者的研究認(rèn)為碳青霉烯類藥物降低丙戊酸鈉血藥濃度的程度和發(fā)生時間未能完全確定；而一些學(xué)者的研究則認(rèn)為不論碳青霉烯類藥物給藥途徑如何,在給藥后24 h 內(nèi)開始發(fā)生藥物的相互作用,且90%受試者的丙戊酸鈉血清濃度均低于治療水平［6］。Park 等［6］和Haroutiunian 等［7］的研究指出目前無法通過測定丙戊酸鈉血藥濃度或調(diào)整劑量來降低藥物之間的相互作用,增加丙戊酸鈉劑量并不逆轉(zhuǎn)藥物濃度的下降,丙戊酸鈉血藥濃度的下降與美羅培南的日劑量無關(guān),在碳青霉烯類藥物停用7 d后,才能逐漸恢復(fù)丙戊酸鈉血藥濃度。目前關(guān)于癲癇發(fā)作的Meta分析顯示：癲癇發(fā)生率低,碳青霉烯類藥物是β-內(nèi)酰胺類藥物中發(fā)生率最高的一類藥物,且亞胺培南和美羅培南之間無差異［8］,這與之前多位學(xué)者的報道有所不一致［9］。碳青霉烯類藥物引起癲癇發(fā)作的潛力可能與它們的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)直接相關(guān),內(nèi)酰胺環(huán)與γ-氨基丁酸(GABA)受體的結(jié)合后,從而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作［10］。大劑量治療,尤其是在腎功能不全,既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；虬d癇發(fā)作史的患者中,會增加癲癇發(fā)作活動的可能性。?íma 等［11］指出如果需要向丙戊酸鈉治療的患者使用碳青霉烯類藥物,則其他抗驚厥藥似乎是合適的,因為丙戊酸鈉劑量的增加很可能不足以達(dá)到治療性血清濃度,Thongplew 等［12］的文獻(xiàn)中指出碳青霉烯相關(guān)的癲癇發(fā)作最好用苯二氮類藥物治療,然后再使用其他可增強(qiáng)GABA 傳遞的藥物,此外還有使用左乙拉西坦控制癲癇的報道。

多篇文獻(xiàn)報道由于碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉之間的藥物相互作用,導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度顯著下降,因此應(yīng)盡可能避免合并使用；當(dāng)選擇合用碳青霉烯類藥物時,臨床醫(yī)生應(yīng)警惕碳青霉烯類藥物引起的癲癇發(fā)作［13］。

3.2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、β-內(nèi)酰胺類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 據(jù)文獻(xiàn)報道頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)率發(fā)生較低,約為2.9%,主要表現(xiàn)為抽搐、不自主抖動等。

注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后約70%～90%的頭孢哌酮和約38%的舒巴坦與血紅蛋白結(jié)合,約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮經(jīng)腎臟排泄,其余的頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄。據(jù)文獻(xiàn)報道,舒巴坦的藥動學(xué)與腎功能相關(guān),連續(xù)用藥后易引起藥物蓄積,血液中的藥物濃度隨之升高,部分藥物可通透血腦屏障,阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA,從而誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［14］。

β-內(nèi)酰胺類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在與GABA相似的部分,β-內(nèi)酰胺環(huán)可與GABA 受體結(jié)合,而GABA 可致頭痛、抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［15-17］。此外也有文獻(xiàn)報道：長期使用β-內(nèi)酰胺類藥物也可致維生素B12吸收減少而出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀,應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別［18］。

該患者肝、腎功能正常,且目前致病菌已明確為嗜麥芽窄食單胞菌,根據(jù)患者情況、2013年《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》及本院藥品儲備情況,臨床藥師建議給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療,并根據(jù)相關(guān)的實驗室指標(biāo)及患者的臨床表現(xiàn)給予適當(dāng)?shù)寞煶獭＝酉聛淼膶嶒炇覚z查患者的血象、PCT、CT 檢查及患者的臨床表現(xiàn)均逐漸好轉(zhuǎn),經(jīng)過16 d 的抗感染治療,患者感染控制較好,要求出院。

嗜麥芽窄食單胞菌是一種廣泛存在于自然界,需氧,有少量極性鞭毛的一種條件致病菌,毒力較弱,較易引起免疫力低下宿主及長期住院患者的感染。該病例有反復(fù)住院史,病情好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)反復(fù),深部痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌,說明嗜麥芽窄食單胞菌的幾率較高,臨床藥師參與查房后,建議調(diào)整目前治療方案,患者病情好轉(zhuǎn)后出院。通過該病例說明臨床藥師通過結(jié)合自身的專業(yè)知識和患者的具體情況,可與醫(yī)護(hù)人員一起為患者提供和設(shè)計安全、有效和合理的給藥方案。對于該患者,臨床藥師從藥物的選擇、藥物不良反應(yīng)的防治及藥物相互作用三方面切入,參與臨床實踐,并根據(jù)患者自身情況實施藥學(xué)監(jiān)護(hù),在合理用藥中發(fā)揮重要作用,為藥物治療的合理性、安全性、有效性提供了有力的保障。