左瑞敏,胡海潮,陳志帆（青海制藥有限公司,青海 西寧 810006）

鹽酸丁丙諾啡是嗎啡、蒂巴因類衍生物，為具有激動和拮抗活性的混合型鎮(zhèn)痛藥。由于它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片μ受體和κ受體具有非常強的親和力，以及解離速度遲緩，因而與嗎啡相比，具有作用時間長、劑量小、成癮性小等特點。注射給藥其鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的25-40倍，哌替啶的330倍。藥效維持時間為6-8小時。肌內(nèi)注射0.3mg的丁丙諾啡與10mg的嗎啡具有同等的鎮(zhèn)痛藥效。丁丙諾啡0.3mg與哌替啶100mg等效。臨床推薦劑量為0.15-0.3mg，用于各類手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、燒傷后疼痛、脈管炎引起的肢痛及心絞痛和其他內(nèi)臟痛，是安全、強力、長效的鎮(zhèn)痛新藥。

鹽酸丁丙諾啡是英國雷斯特·科爾曼公司的產(chǎn)品，1982年載入英國馬丁大藥典，作為英國醫(yī)院首選的鎮(zhèn)痛藥，在美國、法國、印度、德國等國家普遍用于臨床，用于解除中度和劇烈的疼痛[1]。1997年，青海制藥廠研制與生產(chǎn)的鹽酸丁丙諾啡及其制劑，榮獲國家科技進步獎三等獎，國家醫(yī)藥管理局科技進步獎二等獎。

1 丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛機制及藥理學特點

丁丙諾啡為阿片受體激動-拮抗劑，其藥理作用有鎮(zhèn)痛作用、呼吸抑制平頂效應，無免疫抑制，主要在肝臟代謝，從膽汁排泄，糞便中排出。在臨床應用上，丁丙諾啡除廣泛用于癌痛、神經(jīng)痛及術(shù)中與術(shù)后疼痛等疼痛的治療外，還用于阿片成癮者的戒毒治療。

1.1 鎮(zhèn)痛藥效學 丁丙諾啡是強效阿片類鎮(zhèn)痛藥。人體研究結(jié)果顯示[2]，丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用隨著劑量的增大而作用更持久，在較大的劑量范圍內(nèi)對人體的鎮(zhèn)痛作用呈線性量效關(guān)系，無鎮(zhèn)痛平頂效應。與完全μ阿片受體激動劑嗎啡、芬太尼等比較，丁丙諾啡不但不產(chǎn)生痛敏反應，而且其抗痛覺敏感效應的持續(xù)時間長于其鎮(zhèn)痛作用的時間，研究人員認為這與丁丙諾啡的κ阿片受體拮抗活性有關(guān)。在用阿片類藥物治療慢性疼痛過程中使用丁丙諾啡相對來說既安全又有效，與其他μ阿片激動劑合并用藥也可以達到較為滿意的鎮(zhèn)痛效果。丁丙諾啡在治療疼痛中表現(xiàn)出的有效性和安全性使其在臨床中得到廣泛應用。

1.2 呼吸抑制平頂效應——安全性高 丁丙諾啡有較弱的呼吸抑制效應，其呼吸抑制有平頂效應，與嗎啡等阿片受體激動劑有重要區(qū)別。丁丙諾啡與芬太尼呼吸抑制作用的比較研究表明其存在呼吸抑制作用的升限效應，其呼吸抑制不隨給藥劑量的增加而加深。給予芬太尼的志愿者在鎮(zhèn)痛劑量3μg·kg-1時出現(xiàn)呼吸不穩(wěn)，其中1名受試者在給予芬太尼500μg·70kg-1后出現(xiàn)長時間呼吸暫停；而給予丁丙諾啡的志愿者在劑量達到3μg·kg-1后，出現(xiàn)呼吸抑制的平頂效應，以600μg·70kg-1給藥后也沒有出現(xiàn)呼吸抑制[3]。有效鎮(zhèn)痛劑量范圍內(nèi)丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用無平頂效應，而呼吸抑制有平頂效應，因此臨床上用丁丙諾啡鎮(zhèn)痛有很高的安全性。以丁丙諾啡3μg·kg-1和6μg·kg-1對兩組志愿者（每組10例）進行治療的結(jié)果表明，劑量從3μg·kg-1增加到6μg·kg-1，鎮(zhèn)痛作用顯著增強，而呼吸抑制作用無變化[4]。

1.3 保護免疫系統(tǒng)——無免疫抑制 丁丙諾啡是一個無免疫抑制效應的阿片類藥物。

丁丙諾啡與嗎啡對比：Gomez-Flores[5]等的研究結(jié)果顯示，丁丙諾啡在大鼠中腦導水管周圍灰質(zhì)急性給藥不引起脾NK細胞、T細胞和巨噬細胞等功能改變，而嗎啡顯著抑制上述細胞功能。

丁丙諾啡與芬太尼對比：Martucci[6]等和Sacerdote[7]比較丁丙諾啡和芬太尼慢性給藥對免疫系統(tǒng)功能的影響，結(jié)果也表明，丁丙諾啡對NK細胞活性、淋巴細胞增殖、白細胞介素2和γ干擾素等分泌沒有明顯影響，而芬太尼可顯著降低免疫細胞活性和細胞因子分泌。

丁丙諾啡、芬太尼與嗎啡對比：Franchi[8]等研究丁丙諾啡（0.1mg/kg）、芬太尼（0.1mg/kg）和嗎啡（10mg/kg）對大鼠下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、NK活性和腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果顯示，嗎啡和芬太尼可激活非手術(shù)大鼠HPA軸，升高血漿皮質(zhì)酮水平，降低NK細胞活性，增強腫瘤轉(zhuǎn)移能力，而丁丙諾啡無類似作用。在手術(shù)大鼠模型中，丁丙諾啡能減輕手術(shù)引起的血漿皮質(zhì)酮水平升高、NK活性降低、腫瘤轉(zhuǎn)移增強等應激反應，而給予嗎啡和芬太尼的大鼠可加劇手術(shù)的應激反應。提示丁丙諾啡能夠保護機體免遭手術(shù)應激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)功能改變，在癌癥患者術(shù)后用藥有可能減輕由手術(shù)應激引起的免疫抑制，避免手術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移。

丁丙諾啡與曲馬多對比：Hugunin等[9]對曲馬多和丁丙諾啡引起的大鼠免疫因素的變化進行了研究。與丁丙諾啡處理組相比，給藥48h，接受曲馬多的假剖腹手術(shù)組大鼠血液中性粒細胞水平顯著降低，提示丁丙諾啡有保護大鼠免疫系統(tǒng)的功能。

1.4 治療藥物成癮 丁丙諾啡適用于各種阿片類依賴者的脫毒治療，臨床上用于阿片成癮者的治療。主要優(yōu)點包括：起效較快，不易引起呼吸抑制，更少產(chǎn)生欣快感，產(chǎn)生較輕的戒斷癥狀和較好的治療效果[10]。

1.5 體內(nèi)代謝——老年及腎功能受損患者的首選鎮(zhèn)痛藥物 丁丙諾啡是高親脂性物質(zhì)，吸收后迅速分布到腦及其他組織中，分布容積1.5-7.8L/kg，與血漿蛋白結(jié)合率為96%。30min達血藥濃度峰值，在體內(nèi)存在腸肝循環(huán)，90min達第2次峰值，半衰期約2.75h。丁丙諾啡主要在肝臟代謝，代謝物3-葡萄糖醛酸結(jié)合物、N-去烷基化丁丙諾啡及其結(jié)合物由膽汁排泄，原型則通過糞便排出，腎功能降低的患者用藥不發(fā)生藥物蓄積。因此，丁丙諾啡是老年及腎功能受損患者的首選鎮(zhèn)痛藥物[11-12]，臨床應用時無需調(diào)整用藥劑量與時間間隔。

2 麻醉誘導期及術(shù)中應用

丁丙諾啡可應用于全身麻醉誘導期。麻醉誘導時靜脈注射丁丙諾啡，可抑制氣管插管反應，減輕芬太尼、舒芬太尼等引起的咳嗽。麻醉誘導時或術(shù)中靜脈輸注丁丙諾啡，可減少術(shù)后痛覺過敏。用于超前鎮(zhèn)痛，安全有效，可有效抑制圍術(shù)期的應激反應，減輕術(shù)后疼痛。與局麻藥聯(lián)用，延長神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間，顯著提高鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物使用。

2.1 預注丁丙諾啡3μg·kg-1能有效預防芬太尼、舒芬太尼引起的咳嗽反射 在全身麻醉誘導過程中，使用阿片類藥物后經(jīng)常出現(xiàn)咳嗽現(xiàn)象。然而，在既往研究中，這一現(xiàn)象是復雜的，高變異性的。芬太尼或舒芬太尼在全身麻醉誘導時的劑量、注射速度、注射順序等各不相同，使用不同的藥物進行預處理可以緩解阿片類藥物引起的咳嗽。

一項隨機、雙盲研究[13]，將100例患者隨機分為對照組（n=53）和丁丙諾啡組（n=47），年齡20-72歲，選取擇期全身麻醉手術(shù)。患者在靜脈注射芬太尼前5min接受丁丙諾啡3μg·kg-1或等容積的0.9%生理鹽水（2ml）。觀察麻醉誘導期注射芬太尼后患者咳嗽的發(fā)生率及反射程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁丙諾啡組發(fā)生咳嗽低于對照組。結(jié)論：預注丁丙諾啡3μg·kg-1能有效預防芬太尼引起的咳嗽反射。

另一項隨機、雙盲研究[14]，將90例患者隨機分為對照組（n=40）和丁丙諾啡組（n=50）。患者在靜脈注射舒芬太尼前5min接受丁丙諾啡3μg·kg-1或等容積的0.9%生理鹽水（2ml），進行觀察。結(jié)論：預注丁丙諾啡3μg·kg-1能有效預防舒芬太尼引起的咳嗽反射，且對麻醉效果無明顯影響。

2.2 丁丙諾啡0.15mg用于超前鎮(zhèn)痛，安全有效，可有效抑制圍術(shù)期的應激反應，減輕術(shù)后疼痛 一項隨機、雙盲對照研究[15]，60例于全身麻醉下行脊柱內(nèi)固定術(shù)患者，隨機分為超前鎮(zhèn)痛（P）組，于手術(shù)開始前30min靜脈緩慢注射丁丙諾啡0.15mg；在手術(shù)結(jié)束時靜脈注射生理鹽水10ml；后鎮(zhèn)痛（C）組，手術(shù)開始前30min靜脈注射生理鹽水10ml，于手術(shù)結(jié)束時靜脈緩慢注射丁丙諾啡0.15mg。兩組患者術(shù)后均接PCIA鎮(zhèn)痛泵。術(shù)后不同時間點觀察視覺模擬評分（VAS）。并于麻醉前（T0）、術(shù)后6h（T1）、術(shù)后12h（T2）分別測定皮質(zhì)醇（Cor）、C反應蛋白（CRP）。結(jié)果，P組與C組均能在術(shù)后產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，P組在術(shù)后2h、6h、12h、24h、48h VAS評分顯著低于C組（P＜0.05），24h內(nèi)各時點PCIA有效按壓次數(shù)P組明顯少于C組（P＜0.05），與T0時比較，兩組T1和T2時血清CRP、Cor的濃度均升高（P＜0.05）；與C組比較，P組T1和T2時血清CRP、Cor的濃度均降低（P＜0.05）。研究結(jié)論：丁丙諾啡超前鎮(zhèn)痛，可有效抑制圍術(shù)期的應激反應，減輕術(shù)后疼痛。

另一項研究[16]，將80例ASAI-Ⅱ級擇期子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)患者于硬-腰聯(lián)合麻醉后隨機分為兩組：超前鎮(zhèn)痛組（A組）40例，于手術(shù)切皮前10min經(jīng)硬膜外導管注入含鹽酸丁丙諾啡0.15mg的生理鹽水4ml；對照組（B組）40例，于手術(shù)切皮前10min經(jīng)硬膜外導管注入生理鹽水4ml，觀察術(shù)后4h、8h、12h、24h、48h兩組患者的視覺模擬評分（VAS），各時段自控硬膜外鎮(zhèn)痛（PCEA）有效按壓次數(shù)和不良反應。研究結(jié)論：鹽酸丁丙諾啡硬膜外超前鎮(zhèn)痛能有效減輕子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)的術(shù)后疼痛。對新生兒Apgar評分無明顯的影響，因此鹽酸丁丙諾啡應用于子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)的超前鎮(zhèn)痛是安全、有效、可行的。

國內(nèi)另有研究表明[17]，丁丙諾啡在老年急腹癥患者手術(shù)中應用可以穩(wěn)定生命體征指標，還可以減輕創(chuàng)傷性應激反應和術(shù)后疼痛，還可減少術(shù)后靜脈自控藥物用量，且安全性較高。

2.3 丁丙諾啡0.6mg可減少術(shù)后痛覺過敏 痛覺過敏是手術(shù)后常見的現(xiàn)象，尤其是在術(shù)后早期。術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生可能是由于手術(shù)痛感引起的神經(jīng)系統(tǒng)敏化，也可能是圍手術(shù)期使用阿片類藥物的不良反應。痛覺過敏通常被認為是手術(shù)組織和神經(jīng)創(chuàng)傷的結(jié)果，而阿片類藥物引起的痛覺過敏是一種矛盾的反應，患者在手術(shù)過程中接受阿片類藥物治療疼痛，在手術(shù)后可能對某些疼痛刺激變得更加敏感。

國外一項單中心、雙盲、前瞻性、隨機、主動對照試驗研究[18]“低劑量丁丙諾啡輸注預防重大肺部手術(shù)瑞芬太尼輸注患者的術(shù)后痛覺過敏”。64名在全身麻醉和重大肺部手術(shù)期間接受瑞芬太尼輸注的患者被隨機分配接受丁丙諾啡靜脈輸注。圍手術(shù)期輸注丁丙諾啡組（n=32，輸注劑量25μg·h-1持續(xù)24h，即0.6mg）或嗎啡組（n=32，輸注劑量834μg·h-1，即20mg，0.3mg丁丙諾啡iv與10mg嗎啡iv等效鎮(zhèn)痛）。每次輸注藥物由對研究方案不知情的護士在彈性體輸注器（流速：2ml·h-1）中制備，兩種藥物均以0.9%的NaCl稀釋，最終丁丙諾啡濃度為12.5μg·ml-1，嗎啡濃度為417μg·ml-1。在麻醉誘導時開始輸注藥物，并在24h后停藥。輸液沒有標簽。結(jié)果：丁丙諾啡治療的患者發(fā)生痛覺過敏的風險顯著低于未治療的對照組（27% VS 87%）。對照組與治療組相比，在手術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)了明顯的痛覺過敏或異常性疼痛區(qū)域。從拔管到首次服用嗎啡的劑量，丁丙諾啡治療組的平均時間是嗎啡治療組的兩倍：18min vs 9min（P=0.002）。術(shù)后30min，接受嗎啡的患者第一次鎮(zhèn)痛挽救劑量的危險比高于使用丁丙諾啡的患者（P=0.009）。該RCT研究表明，圍術(shù)期低劑量丁丙諾啡輸注可有效預防和減輕重大肺部手術(shù)瑞芬太尼輸注患者手術(shù)切口周圍術(shù)后痛覺過敏，減小術(shù)后痛覺過敏區(qū)域，降低術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生風險，具有一定臨床意義。可能的機制是丁丙諾啡的κ-阿片受體拮抗作用，通過強啡肽介導機制阻斷中樞NMDA受體活性。

2.4 延長神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間，顯著提高鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物使用 丁丙諾啡作為作用時間最長的阿片類藥物引起了學者注意，其應用于區(qū)域鎮(zhèn)痛獲得了不同的效果。一項研究[19]觀察丁丙諾啡聯(lián)合羅哌卡因行股神經(jīng)阻滯在初次膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后對疼痛控制的影響，發(fā)現(xiàn)將0.3mg丁丙諾啡聯(lián)合羅哌卡因行股神經(jīng)阻滯可減輕病人術(shù)后疼痛，并且可減少術(shù)后氨酚羥考酮的用量，有利于患者的早期功能鍛煉。本次研究結(jié)果顯示，A組（丁丙諾啡+羅哌卡因）患者使用丁丙諾啡聯(lián)合股神經(jīng)阻滯后48h內(nèi)靜息狀態(tài)VAS評分顯著低于B組（P＜0.05），活動狀態(tài)72h內(nèi)VAS評分同樣顯著低于B組（羅哌卡因）（P＜0.05），這表明使用丁丙諾啡可增加膝關(guān)節(jié)置換術(shù)股神經(jīng)阻滯早期鎮(zhèn)痛效果。早期的鎮(zhèn)痛效果可以帶來良好的功能鍛煉效果，本次研究也證實了，A組（丁丙諾啡+羅哌卡因）患者使用丁丙諾啡聯(lián)合股神經(jīng)阻滯，在術(shù)后7d的膝關(guān)節(jié)活動度（ROM）顯著大于B組（羅哌卡因）。這表明丁丙諾啡聯(lián)合股神經(jīng)阻滯對患者術(shù)后功能恢復優(yōu)于單純股神經(jīng)阻滯。本次研究表明，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用丁丙諾啡聯(lián)合羅派卡因行股神經(jīng)阻滯可顯著提高鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物使用，有利于膝關(guān)節(jié)功能鍛煉，從而達到快速康復的目的。

另一項隨機對照研究[20]，探討丁丙諾啡對臂叢麻醉患者的鎮(zhèn)痛效果。對照組采用0.25%布比卡因與1%利多卡因聯(lián)合麻醉，觀察組使用0.1mg丁丙諾啡麻醉，觀察兩組患者的麻醉起效時間、麻醉維持時間、術(shù)后9h、12h、24h患者疼痛評分。結(jié)果顯示，兩組9h、12h、24h疼痛視覺模擬評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究表明，臂叢神經(jīng)阻滯下患者采用丁丙諾啡麻醉鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)良，麻醉時間持續(xù)較長，術(shù)后一定時間內(nèi)仍然能夠起到良好的鎮(zhèn)痛效果，值得臨床推廣應用。

國內(nèi)一項研究[21]，觀察0.25%左旋布比卡因混合0.15mg丁丙諾啡用于頸叢阻滯的效果，研究結(jié)果表明0.15mg丁丙諾啡可縮短0.25%左旋布比卡因頸叢阻滯的起效時間，可能是因為頸叢阻滯與腋路臂叢阻滯相比混合藥物離硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔、脊髓更近，藥物更容易通過彌散到達硬膜外腔及脊髓所致。0.25%左旋布比卡因混合0.15mg丁丙諾啡用于頸叢阻滯，阻滯起效時間縮短，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長，無明顯的副作用，值得臨床推廣。

3 術(shù)后鎮(zhèn)痛

單獨使用丁丙諾啡可用于術(shù)后中、重度疼痛的鎮(zhèn)痛。該藥脂溶性高，肌肉或靜脈注射起效較快，維持作用時間長，一般在手術(shù)結(jié)束前給藥，并根據(jù)術(shù)中用藥情況和創(chuàng)傷程度決定使用劑量。劉銳克[22]等通過對1000例劇痛患者，肌肉注射丁丙諾啡，每日至少用藥0.3mg，根據(jù)患者用藥前后的疼痛強度，醫(yī)生判斷此藥的鎮(zhèn)痛效果：很好211例；好688例；一般88例；差13例?？梢姶怂庢?zhèn)痛效果明顯的病例占89.9%。表明丁丙諾啡具有較強的鎮(zhèn)痛活性。

3.1 經(jīng)硬膜外給藥 硬膜外腔注入嗎啡術(shù)后鎮(zhèn)痛是目前臨床上常用的鎮(zhèn)痛方法之一，但副作用明顯，尤其是惡心、嘔吐給病人增加了新的痛苦，因此應用嗎啡的鎮(zhèn)痛效果并非理想。一項隨機、對照研究[23]，比較硬膜外腔一次性注射丁丙諾啡、嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果，丁丙諾啡組病人經(jīng)硬膜外腔一次性注入0.2mg，其鎮(zhèn)痛有效率為100%，且一次性注藥可避免留管的并發(fā)癥，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間在18h以上，24h疼痛緩解率仍有85%，40%病人達48h以上都有作用，未出現(xiàn)呼吸抑制，惡心、嘔吐癥狀相比使用嗎啡明顯降低，無皮膚瘙癢發(fā)生。因此，硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛，丁丙諾啡是臨床上可以選擇的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。

另有國內(nèi)研究[24]，觀察不同劑量鹽酸丁丙諾啡應用于術(shù)后患者硬膜外自控鎮(zhèn)痛的效果和不良反應，發(fā)現(xiàn)應用容量100mL、流速為2mL·h-1的鎮(zhèn)痛泵進行丁丙諾啡PCEA，以0.45mg劑量鎮(zhèn)痛效果最佳，且患者不良反應少。

3.2 經(jīng)靜脈給藥 一項隨機、對照研究[25]，觀察鹽酸丁丙諾啡用于剖宮產(chǎn)后靜脈鎮(zhèn)痛的效果和不良反應，選擇擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)患者200例，隨機分為舒芬太尼組（n=100，舒芬太尼0.04μg·kg-1·h-1）和鹽酸丁丙諾啡組（n=100，鹽酸丁丙諾啡1μg·kg-1·h-1），手術(shù)結(jié)束時連接術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（PCIA）。PCIA參數(shù)：首次負荷劑量為0ml，背景輸注劑量為2.0ml·h-1，PCIA單次負荷劑量0.5ml，鎖定時間15min，總?cè)萘?00ml。結(jié)果顯示，等效劑量的舒芬太尼和鹽酸丁丙諾啡對剖宮產(chǎn)術(shù)后均具有良好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，均達到了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的目的，鎮(zhèn)靜效果滿意。兩組患者術(shù)后生命體征平穩(wěn)，血流動力學變化穩(wěn)定，應激反應小。舒芬太尼組和鹽酸丁丙諾啡組兩組間術(shù)后4h、8h、48h視覺模擬評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、心率、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明舒芬太尼和丁丙諾啡兩者間4h、8h、48h時的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果、心血管及應激反應無差異，兩者作用效果等效。兩組均未發(fā)生心血管事件及呼吸抑制。因此，研究表明，鹽酸丁丙諾啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛，有較理想的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，具有生命體征平穩(wěn)、血流動力學穩(wěn)定、不良反應少、安全性能及患者滿意度高等優(yōu)點。

3.3 經(jīng)皮下鎮(zhèn)痛 一項研究[26]，觀察丁丙諾啡皮下自控鎮(zhèn)痛用于開胸手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛效果及不良反應。將40例擇期行開胸手術(shù)患者隨機分為皮下鎮(zhèn)痛組和硬膜外鎮(zhèn)痛組，觀察術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及不良反應。PCEA組藥液配制為：0.75%布比卡因15mL+丁丙諾啡0.6mg+芬太尼0.2mg+氟哌利多2.5mg+0.9%生理鹽水78mL；PCSA組在術(shù)后于上臂三角肌處置入22號靜脈留置針的外套管，3M膠布固定后接鎮(zhèn)痛泵，藥液配制為：2%利多卡因10mL+丁丙諾啡0.9mg+芬太尼0.1mg+氟哌利多2.5mg+0.9生理鹽水86mL。兩組給藥模式均為：背景劑量2.0mL/h，沖擊量0.5mL/次，鎖定時間15min，鎮(zhèn)痛48h。研究表明，丁丙諾啡皮下自控鎮(zhèn)痛能安全有效地用于開胸手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，且副作用少，不失為老年開胸患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的一種較好的鎮(zhèn)痛途徑。

另一項研究[27]，探討丁丙諾啡聯(lián)合地佐辛皮下患者自控鎮(zhèn)痛的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。擇期手術(shù)患者643例實施皮下PCA。鎮(zhèn)痛藥：S組（153例）為丁丙諾啡（0.034-0.036）mg·kg-1＋0.75%左旋布比卡因20ml＋雷莫司瓊0.6mg，用0.9%氯化鈉稀釋至150ml；P組（490例）在上述配方中增加地佐辛10mg。研究表明，丁丙諾啡組用于皮下鎮(zhèn)痛的效果與丁丙諾啡聯(lián)合地佐辛皮下PCA鎮(zhèn)痛效果均比較滿意，加用地佐辛可減少丁丙諾啡用量及其相關(guān)不良反應。

4 神經(jīng)痛

目前對神經(jīng)病理性疼痛的治療以減輕病人疼痛及改善生活質(zhì)量為主，但由于阿片類鎮(zhèn)痛藥物的耐藥性及普遍存在的呼吸抑制、嗜睡、惡心嘔吐等不良反應，大部分病人的疼痛并未得到及時有效的治療。丁丙諾啡屬于阿片受體部分激動劑，其對μ受體、κ受體、δ受體及ORL-1都有一定的親和力。臨床治療神經(jīng)病理性疼痛時，在一線用藥的基礎上，聯(lián)合應用丁丙諾啡不僅可以達到較滿意的鎮(zhèn)痛效果以提升病人生活質(zhì)量，在一定程度上還可以減少一線用藥劑量及不良反應的發(fā)生。

目前已有研究[28]表明，丁丙諾啡不僅不會改變靜息巨噬細胞的形態(tài)、存活及凋亡，也不會影響其抗原呈遞功能，還可以抑制M1巨噬細胞中多種細胞因子的mRNA和蛋白質(zhì)水平，增強Ym1和Fizz1（可參與炎癥反應的調(diào)節(jié)）在M2巨噬細胞中的表達。此外，丁丙諾啡還可以抑制干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）的表達，抑制DNA與IRF5的結(jié)合，下調(diào)IRF5通路并限制M1巨噬細胞表型。而已有研究顯示IRF5可以促進炎性巨噬細胞的極化。由此可見，丁丙諾啡除了阿片類鎮(zhèn)痛藥本身具有的鎮(zhèn)痛作用外，還可以通過抑制炎性因子的表達和炎性細胞的極化改善神經(jīng)病理性疼痛。

丁丙諾啡目前多聯(lián)合神經(jīng)病理性疼痛一線藥物用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、癌性神經(jīng)病理性疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)病、脊柱退變相關(guān)疼痛、中樞痛及創(chuàng)傷后神經(jīng)病理性疼痛、幻肢痛、HIV性神經(jīng)病變等神經(jīng)病理性疼痛的治療。

5 癌痛鎮(zhèn)痛，防止術(shù)后腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移

丁丙諾啡是較理想的癌痛鎮(zhèn)痛藥。丁丙諾啡對各類癌癥疼痛具有良好鎮(zhèn)痛作用，試驗表明，丁丙諾啡每次劑量0.15-0.3mg，每6-8小時1次或每日1-2次，肌肉注射，可使95.16%的晚期癌癥中度疼痛患者得到緩解，完全緩解占82%[29]。

一項隨機、對照研究[30]，40例胃癌切除術(shù)患者擇期手術(shù)，隨機分為丁丙諾啡組（A組20例）和芬太尼組（B組20例），A組使用丁丙諾啡輸注劑量為0.3μg（kg·h-1）行術(shù)后鎮(zhèn)痛，追加劑量為0.3μg·kg-1；B組使用等劑量芬太尼。分別在術(shù)前、術(shù)后24h、術(shù)后72h取血進行T細胞亞群、NK細胞及血漿細胞因子γ-INF、IL-10測定。結(jié)果顯示，兩組手術(shù)過程、鎮(zhèn)痛效果相似。與芬太尼組相比，丁丙諾啡組更利于免疫指標的恢復。丁丙諾啡對術(shù)后T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的下降較芬太尼鎮(zhèn)痛組有保護作用。丁丙諾啡組T3時IL-10可較快恢復至術(shù)前水平。研究表明，胃癌患者術(shù)后存在細胞介導免疫抑制，選擇丁丙諾啡術(shù)后鎮(zhèn)痛對免疫恢復較芬太尼更有利，保護手術(shù)所導致的細胞介導免疫抑制，有利于防止術(shù)后腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

6 對特殊人群的疼痛治療

6.1 用于兒童鎮(zhèn)痛 一項隨機、對照研究[31]，觀察少量丁丙諾啡對小兒全麻下腹腔鏡疝氣修補術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。方法：選取全麻腹腔鏡下行疝氣手術(shù)患兒62例，年齡2-6歲，隨機分為對照組和研究組，各31例，研究組于麻醉誘導時靜脈輸注丁丙諾啡3.0μg·kg-1，對照組于麻醉誘導時靜脈輸注等容量生理鹽水，于丁丙諾啡輸注前、術(shù)后6h、12h、24h時采血測定炎癥因子、免疫功能指標，觀察并記錄疼痛與鎮(zhèn)靜評分，同時對比臨床相應指標及躁動分級程度。結(jié)果顯示，相對于對照組，研究組患兒術(shù)后血清CRP、TNF-α、Cor含量較低，且對于術(shù)后疼痛與鎮(zhèn)靜評分的降低程度更大，躁動分級程度更優(yōu)。研究表明，少量丁丙諾啡對小兒全麻下腹腔鏡疝氣修補術(shù)后具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，可以降低炎癥指標，提高免疫功能。

6.2 分娩鎮(zhèn)痛 一項研究[32]，選擇足月單胎頭位ASAI-Ⅱ級孕婦，產(chǎn)前檢查認為可經(jīng)陰道分娩并無椎管內(nèi)麻醉禁忌證，并且自愿接受鎮(zhèn)痛分娩，有助產(chǎn)士產(chǎn)程陪伴的產(chǎn)婦400例。當產(chǎn)婦宮縮規(guī)律并感到明顯腹痛時（宮口開大2-3cm），實施鎮(zhèn)痛分娩，接電子鎮(zhèn)痛泵，每小時5ml背景量持續(xù)硬膜外腔輸入，至宮口開全時停藥，設定單次劑量為3ml，鎖定時間為15min。鎮(zhèn)痛混合液的配置：0.1%羅哌卡因+0.6mg丁丙諾啡+4mg昂丹斯瓊+0.9%氯化鈉注射液共100ml。監(jiān)測產(chǎn)婦血壓、心率、脈氧飽和度，每隔15min記錄一次，用胎心監(jiān)護儀連續(xù)監(jiān)測宮縮及胎兒心率，記錄Apgar評分，觀察分娩產(chǎn)式、產(chǎn)程進展情況及下肢運動阻滯情況以及惡心嘔吐等副作用。結(jié)果顯示，麻醉平面控制在T以下，對產(chǎn)婦血液動力學無影響，監(jiān)測生命體征無變化，鎮(zhèn)痛顯效400例，顯效率100%、總有效率100%、產(chǎn)婦滿意度99%、Apgar評分（8.57±0.96），無一例使用助產(chǎn)器及產(chǎn)程延長，17例產(chǎn)婦因胎兒宮內(nèi)窘迫行剖宮產(chǎn)術(shù)，產(chǎn)婦感覺阻滯平面在T10-S4，下肢活動不受限制，所有產(chǎn)婦均無惡心、嘔吐等不良反應。研究表明，小劑量的丁丙諾啡用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛分娩具有對產(chǎn)婦生理功能干擾小、安全簡便、效果顯著，是一種安全有效的鎮(zhèn)痛分娩藥物。

6.3 用于老年患者鎮(zhèn)痛 一項研究[33]，觀察鹽酸丁丙諾啡用于前列腺術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛（PCEA）效果。264例前列腺切除術(shù)后病人，其中132例采用鹽酸丁丙諾啡治療，132例采用嗎啡治療。結(jié)果顯示，鹽酸丁丙諾啡用于PCEA鎮(zhèn)痛效果確切，且惡心、嘔吐、尿潴留發(fā)生率較嗎啡更低。研究表明，鹽酸丁丙諾啡用于前列腺術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛時止痛效果確切，且不良反應小。

鹽酸丁丙諾啡是阿片受體激動-拮抗藥，其鎮(zhèn)痛強，起效迅速，作用持久，不良反應小。丁丙諾啡雖已應用臨床多年，但隨著其藥理研究的深入，新的臨床用途仍在不斷被發(fā)現(xiàn)。本文介紹了丁丙諾啡近期藥理與臨床相關(guān)信息，以期對丁丙諾啡臨床應用的有效性和安全性有新的認識。