彭玲 盧鳳美 張輝 黃蓉 薛超 呂婷 劉東璞

(佳木斯大學基礎醫(yī)學院微生態(tài)-免疫調節(jié)網(wǎng)絡與相關疾病重點實驗室,黑龍江 154007)

應激作為一種非損傷性刺激，能夠較好地模擬人類生活中“無法控制”的生活狀態(tài)，使人們出現(xiàn)焦慮樣行為、記憶障礙和內臟敏感性。Lugovic-Mihic等〔1〕通過調查2019冠狀病毒疾病(COVID-19)大流行和薩格勒布地震對特應性皮炎(AD)患者心理應激水平和疾病狀況，發(fā)現(xiàn)了災難和不良事件作為一種應激源會導致AD惡化、也會擴大患者的心理問題。Komorita等〔2〕也證明了在地震后的急性、亞急性期，心力衰竭和靜脈血栓栓塞的發(fā)生率顯著增加。盡管目前已經(jīng)證明了在持續(xù)的應激作用下，確實會對各臟器產(chǎn)生影響，但其具體的影響機制還有待探討，因此，本文對應激造成各臟器的影響進行總結，并探討其發(fā)生的機制。

1 應激對大腦的影響

Khana等〔3〕通過慢性輕度應激(CMS)大鼠模型發(fā)現(xiàn)了應激對大腦的不同區(qū)域都會產(chǎn)生影響。①海馬。慢性應激誘導的腎上腺類固醇激增改變了海馬的細胞功能和可塑性，導致成年齒狀回樹突萎縮、樹突棘缺失和神經(jīng)發(fā)生抑制，由于樹突和軸突物質的丟失及膠質細胞的變化，是導致海馬體積損失的最可能因素，因此這些細胞變化導致海馬體積損失。研究證明了應激誘導海馬中間神經(jīng)元數(shù)量的變化，在特定的海馬亞區(qū)，表達小白蛋白、生長抑素、鈣視網(wǎng)膜蛋白和神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元數(shù)量減少。應激還降低了原發(fā)性腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達及BDNF樹突轉運，這可能導致應激誘導的樹突萎縮。②前額葉皮質(PFC)。慢性應激可減少人類和嚙齒類動物體內PFC體積，這種體積減少的細胞基礎很可能是樹突物質的丟失，但應激誘導的膠質細胞增殖減少也可能是原因之一。研究還表明，應激誘導的前額葉(PrL)和邊緣下(IL)皮質錐體神經(jīng)元頂端樹突萎縮，PrL和IL皮質Ⅱ層神經(jīng)元密度降低及PrL和IL皮質Ⅰ/Ⅱ層體積減少。③其他新皮質區(qū)。應激導致了運動和聽覺皮質區(qū)域的顯著微觀結構改變，發(fā)現(xiàn)了應激使大鼠的聽覺皮層細胞外擴散率顯著降低，這可能是由于神經(jīng)軸突密度水平的中度增加，還觀察到應激暴露大鼠的運動皮質顯著變薄。④杏仁核。在應激暴露后，杏仁核有助于長期儲存情緒喚醒和恐懼相關記憶，而海馬和PFC與應激誘導的記憶恢復和工作記憶損傷有關，海馬顯著的樹突萎縮和伴隨的突觸萎縮及杏仁核的肥大可能是這種對比記憶模式的重要基礎。與海馬相反，慢性應激暴露后杏仁核中BDNF表達增加。⑤大腦其他區(qū)域。韁核：韁核是一個小型的、進化上保守的大腦結構，位于上丘腦，在厭惡性加工中起著核心作用，應激易感大鼠內側韁核的生長抑素-2受體顯著上調。伏隔核：伏隔核位于腹側紋狀體，是介導獎賞和動機的大腦回路中腦皮質邊緣系統(tǒng)的關鍵元件，應激誘導的快感減退與伏隔核中的樹突肥大和中等棘狀神經(jīng)元的棘密度增加有關。視交叉上核：視交叉上核是下丘腦(視交叉正上方)的一小群神經(jīng)元，通過與許多其他大腦區(qū)域的廣泛相互作用，控制著晝夜節(jié)律的許多方面，在應激狀態(tài)下，視交叉上核的分子節(jié)律振幅降低，這與情緒相關行為直接相關。

此外，研究證明了應激會導致大腦中MicroRNAs(miRNA)變化。應激可以改變大腦不同區(qū)域的miRNA表達。慢性束縛應激導致大鼠大腦的兩個應激反應區(qū)域(海馬CA1區(qū)和杏仁核中央核)的miRNA水平發(fā)生顯著變化，其中大多數(shù)的變化是減少。相反，Rinaldi等〔4〕觀察到急性和反復應激后PFC中miRNA表達水平增加。Higuchi等〔5〕首次證明海馬miRNA在慢性應激誘導的抑郁樣行為和神經(jīng)可塑性的發(fā)展中起著關鍵作用。

2 應激對心血管的影響

應激可導致心血管和自主神經(jīng)發(fā)生變化，包括：血壓和心率升高、心臟自主神經(jīng)失衡、壓力反射障礙及心臟和血管功能障礙。Kloner等〔6〕通過大量調查發(fā)現(xiàn)，應激會引起心源性猝死、應激性心肌病、心力衰竭、腦卒中、心律失常、高血壓等疾病的發(fā)生，此外，Lacey等〔7〕通過調查發(fā)現(xiàn)，嚴重應激會導致心碎綜合征的發(fā)生。這種疾病也稱為應激性心肌病(SCM)，其特征是出現(xiàn)類似冠心病的癥狀，通常與經(jīng)歷過嚴重應激有關。各種應激源，包括重大地震等，都可能會造成這種疾病的發(fā)生。其機制主要與兒茶酚胺的釋放有關。兒茶酚胺可增加需氧量(增加心率、血壓和心室收縮力)，同時有可能通過收縮一些血管床來減少氧氣輸送，導致冠狀動脈痙攣、動脈粥樣硬化斑塊破裂及增加血栓形成的傾向(增加血小板聚集和減少溶栓)，這種供氧/供氧方式的不平衡會導致心肌缺血、心肌梗死，也會導致致命性室性心律失常。Schwartz等〔8〕研究也發(fā)現(xiàn)，急性應激，無論是由工作壓力還是地震引起的，都會導致斑塊破裂、心肌梗死。主要是由于急性應激可增強交感神經(jīng)輸出、高凝狀態(tài)和內皮功能障礙，可能導致易損斑塊破裂，促進血栓形成，造成急性心肌梗死。

3 應激對肝臟的影響

肝臟是人體應激機制的調節(jié)中心，應激增加了許多肝臟疾病的風險，如肝炎、肝纖維化和肝硬化等。Guo等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，在應激狀態(tài)下，會造成肝臟中的鐵蓄積，影響肝臟的鐵代謝，從而使患肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌的風險增加。Corona-Pérez等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，應激會加劇肝硬化和纖維化，其機制主要與氧化應激和11β-羥基類固醇脫氫酶(HSD)-1的高活性有關，應激促進了肝臟中大量糖原、炎癥、輕度纖維化、氧化應激和11β-HSD-1的活性增強。此外，Spiers等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，應激增強了特定的肝臟抗炎途徑，并調節(jié)枯否細胞極化，從而誘導整體促炎反應，其機制與M2巨噬細胞極化標記物的表達和趨化因子受體CXCR2信號的影響有關。此外，新型冠狀病毒導致的應激也會引起肝臟損傷。Li等〔12〕通過大量調查研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肝損傷頻繁發(fā)生，通常表現(xiàn)為血清轉氨酶的短暫升高，然而，患者很少出現(xiàn)肝衰竭和明顯的肝內膽汁淤積，除非預先存在晚期肝病。其潛在機制可能與應激和全身炎癥反應有關，在嚴重 COVID-19患者的心理壓力條件下，缺氧/復氧、枯否細胞過度激活和氧化應激、腸道內毒素血癥及交感神經(jīng)和腎上腺皮質系統(tǒng)的激活等，都會造成應激性肝損傷。

4 應激對肺臟的影響

肺臟內富含巨噬細胞，應激時氧自由基或炎性因子使巨噬細胞發(fā)生活化，巨噬細胞活化后又會釋放活性氧和其他炎癥因子，造成肺臟損傷，因此，肺臟是應激時最易受損的器官之一〔13〕。應激時肺泡壁增厚，肺泡腔及間質內炎性浸潤，肺內毛細血管中度淤血，造成肺臟受損。Rosa等〔14〕研究證明了在應激狀態(tài)下，尤其是在產(chǎn)前和產(chǎn)后早期，會使兒童患哮喘的風險增加，其機制之一可能與胎盤有關，慢性應激可下調胎盤11-β-HSD-2，增加胎兒皮質醇暴露，增加的胎兒皮質醇激活胎兒應激反應〔即下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、兒茶酚胺和神經(jīng)營養(yǎng)素〕，誘導輔助型T細胞(TH)2細胞占優(yōu)勢(即易患哮喘的免疫表型)，并改變自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。此外，Wright等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)在圍生期發(fā)育過程中，應激引起的相關系統(tǒng)(神經(jīng)內分泌、自主神經(jīng)和免疫系統(tǒng))的破壞，可能導致兒童后期甚至成年期更容易發(fā)生呼吸道炎癥和反應，肺功能降低。其機制與早期發(fā)育中神經(jīng)內分泌功能的破壞，特別是HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能(交感神經(jīng)-雌二醇失衡)有關。

5 應激對腎臟的影響

中醫(yī)上說，腎儲存精，五臟之精由腎封閉，持續(xù)的應激而不緩解會損害腎氣和腎精，造成腎虛，腎虛會導致神經(jīng)內分泌免疫系統(tǒng)的變化，進而誘發(fā)疾病或某些疾病的易感性。Bruce等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國人在生命早期被診斷為慢性腎病(CKD)，并以比白人更快的速度發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。其原因為種族主義、貧困、焦慮和憤怒等因素作為一種持續(xù)的應激源，加強了對人生存的限制，并導致更高水平的應激狀態(tài)。其機制為持續(xù)的應激會增強交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動，增加糖皮質激素的分泌，并可能增加炎癥細胞因子的水平。這些因素導致高血壓、糖尿病和血管疾病的患病率升高，而這些疾病都是CKD進展為ESRD的主要危險因素。此外，代謝交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)物的激素——腎酶的水平較低，因此，一旦CKD發(fā)展，長期應激會導致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動不受抑制地增加，從而引發(fā)惡性循環(huán)。Hudecova等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，應激增加了腎臟疾病發(fā)生發(fā)展，如急性腎衰竭。其機制主要與激素調節(jié)有關，應激導致兒茶酚胺的合成和作用大量增加，兒茶酚胺調節(jié)腎小球細胞功能，去甲腎上腺素水平升高，并增加細胞內鈣活性，導致急性腎衰竭。

6 應激對胃腸的影響

Jiang等〔18〕研究證明應激可誘導結腸超敏大鼠的迷走神經(jīng)活動，增強內臟的超敏反應。應激會導致胃出血和潰瘍，腸黏膜充血，水腫，炎細胞增多等改變，人們會出現(xiàn)腹部不適、疼痛、腹瀉或便秘。其機制與機體的神經(jīng)內分泌功能紊亂，迷走神經(jīng)興奮性增高有關。也與5-羥色胺(HT)的分泌有關，5-HT是調節(jié)胃腸功能的關鍵單胺類神經(jīng)遞質之一，含有5-HT的腸內分泌細胞在腸黏膜中大量存在，并對管腔壓力和各種化學信號等刺激作出反應。局部產(chǎn)生的5-HT與黏膜傳入神經(jīng)元和肌間神經(jīng)元上的多種受體結合，啟動分泌運動反應，可引起胃竇收縮、惡心和嘔吐及腸分泌增加，最終導致腹瀉〔19〕。Deng等〔20〕通過建立束縛應激實驗表明，在束縛應激狀態(tài)下，5-HT通過微生物-腸道-大腦軸使大腦和腸道發(fā)生交互作用。5-HT位于胃腸道和大腦中，在胃腸道分布較多。應激時，5-HT把信號從腸道發(fā)送到外部神經(jīng)元和特定受體，通過微生物-腸道-大腦軸來調節(jié)大腦活動。

7 應激對免疫功能的影響

脾臟是免疫系統(tǒng)內血液過濾器。越來越多的證據(jù)表明，應激能使脾、胸腺的糖皮質激素受體增加、腹腔巨噬細胞(MΦ)釋放H2O2功能下降、T淋巴細胞數(shù)量和增殖能力降低等。Wei等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，應激小鼠脾臟重量增加，進一步表現(xiàn)為造血干祖細胞(HSPCs)從骨髓迅速釋放到脾臟，其中脾臟HSPC發(fā)展為單核細胞、中性粒細胞和紅細胞，此外，CD11b+中性粒細胞和單核細胞也可在應激狀態(tài)下積聚在脾臟中，導致脂多糖(LPS)誘導的全身炎癥，更重要的是，從脾臟釋放的免疫細胞或細胞因子隨后可以滲透到其他器官，如大腦，從而導致大腦功能和行為的改變。Osborne等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)應激會使脾臟免疫功能失調，影響免疫應答基因的轉錄，應激還會增加去甲腎上腺素上的β3-腎上腺素受體，增加骨髓白細胞增殖和細胞因子釋放(例如，白細胞介素-6)，這些新釋放的炎性細胞以前饋模式表現(xiàn)出促炎性免疫應答基因的高表達和促炎性細胞因子的產(chǎn)生，此外，增加的去甲腎上腺素通過β3-腎上腺素能受體與骨髓基質細胞結合，以減少CXC趨化因子配體(CXCL)12的產(chǎn)生，CXCL12的功能通常是將白細胞保留在骨髓中，這種應激增強了固有免疫細胞的輸出，細胞因子的產(chǎn)生增強了動脈粥樣硬化。同時，應激會降低抗病毒作用，其機制為糖皮質激素抑制抗病毒基因程序(如干擾素調節(jié)因子)，兒茶酚胺通過刺激白細胞腎上腺素能受體抑制干擾素調節(jié)因子，從而增加感染病毒的風險因此，應激誘導的免疫失調會導致更嚴重的炎癥，同時降低免疫監(jiān)視，從而促進了疾病的發(fā)生。Jiang等〔23〕通過模擬束縛應激狀態(tài)，證明了應激促進了肝細胞癌的進展，并增加了血液和腫瘤組織中骨髓源性抑制細胞(MDSC)的百分比，脾切除術可以阻止肝癌的生長，阻斷應激誘導的MDSC增加。

8 應激對卵巢和睪丸的影響

研究表明，在應激狀態(tài)下，雌性動物表現(xiàn)為卵母細胞發(fā)育能力降低，產(chǎn)仔數(shù)量減少等。Pletzer等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，在男性中，應激后睪酮顯著降低，睪酮水平在20 min后處于最低水平，但直到應激后35 min才恢復到基線水平，其機制可能與性激素和應激激素之間的相互作用有關。Han等〔25〕在實驗中證明了應激使大鼠體重減輕，發(fā)情周期延長，并改變了卵巢和子宮的器官系數(shù)和形態(tài)，發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素mRNA的表達降低，而促性腺激素受體mRNA的表達增加，卵巢與子宮中雌激素受體mRNA的表達也降低，其機制可能與下丘腦-垂體-卵巢軸的內分泌調節(jié)有關。Lautarescu等〔26〕通過研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前應激會影響后代的大腦和行為，還會導致發(fā)育方面發(fā)生變化。例如，早產(chǎn)的風險增加，女孩月經(jīng)初潮提前及端粒長度縮短，提示壽命縮短。研究還報告了產(chǎn)前應激會使免疫功能改變，哮喘風險的增加及出生時性別比的改變，出生的女孩比男孩多。這些變化可能與HPA軸在調節(jié)母體應激對胎兒大腦的影響中發(fā)揮作用有關。此外，活體腦成像研究報告稱，還與邊緣和額顳葉網(wǎng)絡的變化及連接它們的功能和微觀結構聯(lián)系有關，結構變化包括皮質變薄和杏仁核增大。

9 存在問題與展望

由于社會的快速發(fā)展，經(jīng)濟、生活的壓力不斷加大，應激成為了人們關注的焦點，Netta等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，長期的心理壓力影響了年輕人的工作和休息，使許多疾病漸漸趨于年輕化。Lebel等〔28〕也證明了新型冠狀病毒作為一種獨特的心理應激源，加重了孕婦產(chǎn)后的焦慮和抑郁癥狀。應激的機制通常與以下因素有關：①糖皮質激素，Chen等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，在應激中，糖皮質激素通過影響核因子E2相關因子(Nrf)2-kelch樣ECH聯(lián)合蛋白(Keap)1-抗氧化反應元件(ARE)信號通路對應激發(fā)生作用；②兒茶酚胺：Pan等〔30〕證明了兒茶酚胺通過β2-腎上腺素能受體(ADR)阻滯劑/結腸癌轉移關聯(lián)基因(MACC)1信號軸加強了應激反應。當然，應激的機制肯定不僅限于這兩方面。機體作為一個統(tǒng)一的整體，特定的應激源，無論其來源如何，都會激活一個共同的神經(jīng)和生理網(wǎng)絡，應激對機體造成的影響，都會使機體的各個器官發(fā)生反應，例如，研究應激對大腦的影響時，5-HT會通過微生物-腸道-大腦軸使大腦和腸道發(fā)生交互作用，同時影響了大腦和腸道。因此，應激對機體的影響是一個整體的聯(lián)動反應，在研究機制時，不應將其割裂開來，而應從整體方向上進行把握，這也會為后續(xù)的治療提供一個很好的靶向作用。