成人種痘樣水皰病樣淋巴瘤1例

陳姍姍 張 潔

1 暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)，廣東省廣州市 510630； 2 暨南大學(xué)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

種痘樣水皰病樣淋巴瘤(HVLL) 是一種罕見的EBV陽性淋巴組織增生性疾病，最早在1986年被首次報(bào)道[1]。該病較為罕見，發(fā)病具有一定的地域分布特征，亞洲為主，歐美少見。該病多見于兒童，病變主要累及顏面、四肢等曝光部位，亦可累及軀干和臀部等非曝光部位；典型病例具有明顯的季節(jié)性，冬輕夏重；皮損呈多形性，可見水腫性紅斑、水皰、潰瘍、結(jié)痂、壞死和凹陷性瘢痕[2]。本文報(bào)道1 例種痘樣水皰病樣淋巴瘤，并就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女，27歲，因反復(fù)增生性皮疹10年余，加重伴腹瀉10d入院。患者自2011年開始無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)皮膚紅疹、水皰，皮損最初以顏面部為主，后逐漸發(fā)展至軀干、四肢，其間伴有間歇性發(fā)熱，熱峰38℃，可自行退熱，曾多次就醫(yī)，過程不詳。2018年出現(xiàn)雙頜下淋巴結(jié)腫大，行彩超示：雙側(cè)頜下、腋窩、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大；外周血EBV-DNA 2.5Ex107；皮膚病損活檢示：染色CD3(+)、CD4(+)、CD8(+)，RGB(+)、TIA(+)、EBV(+)，考慮“種痘樣水皰樣淋巴細(xì)胞增生性疾病”；治療上予“鹽酸伐昔洛韋 0.5g tid，潑尼松 15mg qd，重組人干擾素 500萬IU qod”，后(2018年12月)加用“沙利度胺 25mg tid，羥氯喹 0.2g bid”。其間多次調(diào)整用藥(具體不詳)，后長期不規(guī)律以美卓樂維持。2020年5月首次出現(xiàn)中下腹部疼痛，伴腹瀉，解黃色稀便，每日多至10余次，自行服藥后可緩解。2020年12月開始中下腹部疼痛反復(fù)發(fā)作，程度較前加重，伴腹瀉、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，多次行腹部CT均提示：腸系膜脂膜炎可能性大；予抗感染、解痙、止吐等對癥治療后癥狀仍反復(fù)；期間曾自行停用激素。2021年2月2日行PET-CT顯示：肝臟增大，密度不均，代謝未見增高；脾臟稍大(密度不均，可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀FDG攝取增高灶，SUVmax約20.8)，代謝不均勻增高；腰4椎體后緣FDG攝取增高，SUVmax為19.1，余中軸骨可見FDG攝取增高，SUVmax為3.4；右側(cè)頸部Ⅱ區(qū)、雙側(cè)鎖骨上區(qū)、雙側(cè)腋窩、腹主動(dòng)脈旁、雙側(cè)髂血管旁、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)(右側(cè)腹股溝區(qū)—深組為著，較大者短徑約0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為6.4)，代謝增高；以上考慮淋巴瘤可能性大；腸系膜區(qū)密度增高(FDG攝取增高，SUVmax為3.4)，代謝增高。2021年4月11日因皮損、消化道癥狀等再次加重于我院就診，擬“HVLL”收入我院血液科。入院查體：神清，惡病質(zhì)，胸骨無壓痛，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，顏面部、頸部及雙下肢可見彌漫分布的水痘樣、腫脹性皮損，以顏面部為主；余查體無特殊。

入院后相關(guān)檢查：血常規(guī)：WBC 2.68×109/L，NEU 1.22×109/L，HGB 111g/L，PLT 223×109/L；糞便常規(guī)：潛血(+)；降鈣素原 1.324ng/ml；CRP 163.16mg/L；紅細(xì)胞沉降率 48mm/h；β2-微球蛋白 6.136mg/L；生化：K 3.22mmol/L，Na 136.0mmol/L，Cl 103.7mmol/L，CREA 50μmol/L，ALT 15U/L，AST 37U/L，ALB 30.7g/L，TG 2.27mmol/L，TC 5.52mmol/L，AMY 238U/L。風(fēng)濕免疫：IgA 3.02g/L，IgG 7.44g/L，IgM 0.21g/L，補(bǔ)體C4 568mg/L，補(bǔ)體C3 1 180mg/L，抗“O”14.36IU/ml，類風(fēng)濕因子 7.96IU/ml，抗雙鏈DNA抗體(+)。抗心磷脂譜(IgA/IgM/IgG)未見明顯異常。EBV-DNA：3.81E+006拷貝/ml。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)：骨髓增生活躍，粒紅兩系增生減低，淋巴細(xì)胞比例增高，占58.0%。骨髓活檢：骨髓增生活躍，三系增生可，未見明顯異型細(xì)胞。流式細(xì)胞免疫熒光：未檢測到明顯急性白血病、NHL和高危MDS相關(guān)免疫表型異常證據(jù)。骨髓細(xì)胞染色體核型：46，XX。皮損病理診斷：皮膚組織，表皮壞死伴淺表潰瘍形成，其下方真皮淺中層見片狀淋巴細(xì)胞浸潤；符合種痘樣水皰病樣淋巴組織增殖性疾病；免疫組化：CD3、CD4、CD8、CD5(示T細(xì)胞+，CD8陽性細(xì)胞較多，CD5表達(dá)缺失)，CD56-，TiA1+，GrB少許+，Ki-67約40%+，CD20-，CD30-；原位雜交：EBER+。T細(xì)胞克隆性評估：TCRB、TCRD、TCRG基因均未檢測到單克隆重排。

診斷：(1)種痘樣水皰病樣淋巴瘤；(2)腸系膜脂膜炎。治療：予“舒普深 3g q8h”抗感染、“更昔洛韋250mg qd”抗病毒、對癥支持等治療；4月14日開始增添用藥“沙利度胺 100mg qn，地塞米松 10mg qd，干擾素(派羅欣)180μg st”。后結(jié)合皮損活檢，4月21日開始行R-COP方案化療，具體方案為“利妥昔單抗注射液(美羅華) 400mg d0，環(huán)磷酰胺 0.8g d1，長春新堿 2mg d1，地塞米松10mg d1～d5”。經(jīng)治療后患者顏面部皮損較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，大部分已結(jié)痂，腹瀉較前緩解。4月26日患者家屬要求簽字出院，患者失訪。

2 討論

2.1 定義 種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(HV-LPD)是一種與慢性EBV感染相關(guān)的NK/T淋巴細(xì)胞增生性疾病，在2016年修訂的WHO淋巴造血組織腫瘤分類中被正式命名；該分類認(rèn)為HV-LPD是一種獨(dú)立的疾病譜系，HVLL則是其終末表現(xiàn)[3]。HV-LPD主要來源于皮膚巢穴的NK細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞，多表現(xiàn)為TCR基因單克隆重排[4]。目前主要根據(jù)HV-LPD的皮損表現(xiàn)，有無系統(tǒng)癥狀，淋巴樣細(xì)胞的異型性、浸潤及克隆性增生等情況進(jìn)行良惡性分級(jí)：1級(jí)(良性)、2級(jí)(交界性)、3級(jí)(腫瘤性)；該分級(jí)有助于制定診療方案，且對其嚴(yán)重并發(fā)癥(如嗜血細(xì)胞綜合征、DIC、膿毒血癥等)的識(shí)別與預(yù)防更為重要[5]。

2.2 病因及發(fā)病機(jī)制 本病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，多認(rèn)為可能與慢性活動(dòng)性EBV感染及蚊蟲叮咬引起的超敏反應(yīng)有關(guān)。機(jī)體初次感染EBV多見于兒童時(shí)期，病毒在正常宿主體內(nèi)通常潛伏于B淋巴細(xì)胞，少數(shù)情況下可感染先天性免疫缺陷患者的T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞，誘發(fā)特發(fā)性兒童淋巴組織增生性疾病[6]。EBER原位雜交檢測陽性，血清EBV抗體滴度增高，血中EBV高載量，均提示HV-LDP與EBV感染高度相關(guān)[7]。反復(fù)的蚊蟲叮咬過敏可能在一定程度上刺激了EBV感染的淋巴樣細(xì)胞增生，可誘發(fā)或加重病情；NK細(xì)胞表型者往往有更多的“脂膜炎”病變，導(dǎo)致浸潤性嗜酸性粒細(xì)胞增多使其對蚊蟲叮咬高度敏感[2,4]。過度的紫外線照射也可能是本病的一個(gè)誘發(fā)因素[8]。

2.3 臨床表現(xiàn)及病理特征 HV-LPD多見于兒童和青少年，平均診斷年齡為7歲，男性多發(fā)；其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與EBV-DNA定量的高低成正比[9]。EBV在宿主體內(nèi)持續(xù)性地復(fù)制增生，可引發(fā)長期間斷性發(fā)熱、肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮膚損害等在內(nèi)的一系列臨床癥狀[6]；更有甚者可出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征[8]。患者幾乎有曝光部位的多形性皮損，可表現(xiàn)為丘疹、丘皰疹、水皰、紅斑、腫脹、結(jié)痂、潰瘍等；非曝光部位亦可累及；皮疹消退后可遺留有凹陷性瘢痕及色素沉著；部分病例有反復(fù)蚊蟲叮咬過敏史或口腔潰瘍病史，日曬、上呼吸道感染、月經(jīng)及飲酒可能會(huì)誘發(fā)或加重病情[4,9-10]。NK細(xì)胞表型者往往表現(xiàn)為對蚊蟲叮咬敏感、高IgE滴度和相對惰性的臨床過程[8]，且有相對更高的概率進(jìn)展為系統(tǒng)性淋巴瘤[4]。HV-LPD皮損可深及皮下脂肪組織；病變皮膚表皮過度角化，可見壞死、海綿狀水腫、表淺潰瘍、表皮下水皰形成等，皰液主要以淋巴細(xì)胞浸潤為主；真皮、皮下血管、皮膚附屬器(如小汗腺)周圍及脂肪間隙可見不等量的淋巴樣細(xì)胞浸潤，具有淋巴瘤演變傾向的淋巴樣細(xì)胞異型性改變明顯且組織中可見大量壞死及出[4,6-9,11]。免疫組化示浸潤細(xì)胞主要以T細(xì)胞( CD3、CD45RO、CD4 /CD8 )表型為主，亦可以NK細(xì)胞(CD56)表型為主；多表達(dá)細(xì)胞毒性T細(xì)胞蛋白；Ki-67增殖指數(shù)波動(dòng)于3%～80%，EBER(+)。

2.4 診治及預(yù)后 HV-LPD與慢性EBV感染高度相關(guān)，EBER(+)是診斷EBV在組織中感染的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。HV-LPD的診斷應(yīng)結(jié)合病史、EBV抗體水平、EBV-DNA拷貝數(shù)、EBER及病理等結(jié)果綜合考慮[11]。目前，HV-LPD尚無確切治療方案，一線治療多以保守治療為主，如免疫調(diào)節(jié)(糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、羥氯喹、環(huán)孢素A)、抗病毒(阿昔洛韋、干擾素)等；因化療只能暫緩病情，而不能維持長期緩解，僅在進(jìn)展為淋巴瘤時(shí)可行試用，基于蒽環(huán)類藥物的CHOP方案為常用的化療選擇方案；但患者可因化療后并發(fā)癥而加速死亡；早期行造血干細(xì)胞移植或有較好的療效[4,8-10,12]。本病患者預(yù)后差異明顯，停留在淋巴組織增生狀態(tài)的輕癥患者預(yù)后良好；重癥或是進(jìn)展為NK/T細(xì)胞淋巴瘤者，一般在6個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)死亡，表明病變惡性程度高且預(yù)后不良[2，6]。發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征或進(jìn)展為系統(tǒng)性淋巴瘤者均表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞表型，提示該表型者有更大的概率進(jìn)展為全身性疾病且預(yù)后不良；外周血EBV-DNA拷貝數(shù)和EBV抗體滴度高、T細(xì)胞表型、全身多系統(tǒng)受累等或可預(yù)測疾病的進(jìn)展[8]。

3 總結(jié)

基于HV-LPD的罕見性，目前的研究僅局限于小宗病例和個(gè)案報(bào)道，尚無統(tǒng)一的專家共識(shí)或治療指南，對疾病的診治及預(yù)后的判斷多建立在前人的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)之上；HV-LPD仍需深入探索與研究。