李錦玉，羅佛全

作者單位：310000杭州，浙江省人民醫(yī)院（杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院）

目前我國高血壓人群已超過2億，合并高血壓的手術(shù)患者數(shù)量也在不斷增加。高血壓可增加心肌缺血、腦卒中及其他循環(huán)并發(fā)癥的發(fā)生率。利血平（Reserpine）為腎上腺素能神經(jīng)抑制藥，可阻止腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)介質(zhì)的貯存，通過耗竭周圍交感神經(jīng)末梢的腎上腺素和心、腦等組織的兒茶酚胺和5-羥色胺以達(dá)到降壓的目的，因其價(jià)格低廉且降壓效果確切而廣泛應(yīng)用。本文通過綜述利血平在高血壓患者圍術(shù)期中的應(yīng)用，為使用利血平的高血壓患者的圍手術(shù)期管理提供基礎(chǔ)。

1 利血平的特點(diǎn)

1952年，瑞士CIBA實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了第一份關(guān)于利血平化學(xué)和藥理學(xué)的完整報(bào)告，它是從印度蘿芙木中提取的一種吲哚類生物堿。利血平與交感神經(jīng)末梢的囊膜有很高的親和力，它能抑制多巴胺進(jìn)入囊泡，從而減少去甲腎上腺素（NE）的合成；正常神經(jīng)末梢釋放的NE大部分再進(jìn)入胞漿，由囊泡再攝取，利血平抑制NE的再攝取，使囊泡中NE的貯存減少。此外，利血平促進(jìn)NE排出囊泡，NE排出后由單胺氧化酶破壞，使囊泡外的NE減少，進(jìn)而使交感神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，引起神經(jīng)末梢突觸功能障礙。具體來說，利血平不可逆地阻斷腎上腺素能神經(jīng)傳遞途徑中的囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT-2），使交感神經(jīng)節(jié)后纖維貯存的傳導(dǎo)介質(zhì)NE減少乃至耗竭，使發(fā)自中樞的興奮傳導(dǎo)受阻，從而失去收縮血管、興奮心臟的作用。

利血平是脂溶性的，可以穿過血腦屏障，減緩神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，它顯著降低兒茶酚胺和血清素在所有器官中的含量，這些介質(zhì)通常儲(chǔ)存在中央和外周，包括大腦、腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)、心肌、血管和腸壁，因此利血平主要的效應(yīng)區(qū)是心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道。利血平引起的腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。通過口服途徑給藥的利血平被迅速吸收，2h后達(dá)到其峰值濃度水平，廣泛分布于全身至腦肝、脾、腎和脂肪組織。研究表明，利血平也廣泛分布于紅細(xì)胞和外周神經(jīng)元。此外，已發(fā)現(xiàn)它存在于母乳中并能穿過胎盤和血腦屏障。利血平的生物利用度約為50%～70%，消除半衰期為11.5 d，相對(duì)較長的消除半衰期被認(rèn)為是由于其與蛋白質(zhì)和紅細(xì)胞的結(jié)合，其完整治療效果可能會(huì)在2～3周消失。利血平成分62%由肝臟代謝，而腎臟代謝約占不到8%。

2 高血壓的流行病學(xué)現(xiàn)狀及利血平在高血壓患者中的使用情況

高血壓作為一種慢性心血管疾病，患病率、致殘率均較高。我國高血壓人群眾多，大部分分布于社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對(duì)滯后的地區(qū)和農(nóng)村。2015年一項(xiàng)全國高血壓調(diào)查結(jié)果顯示：與2002年調(diào)查結(jié)果對(duì)比，中國高血壓的患病率仍在上升，但知曉率、控制率和治療率改善顯著。然而我國的高血壓知曉率、治療率和控制率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。44.7%的中國人口患有高血壓，其中30.1%接受治療，僅7.2%得到控制。有一項(xiàng)研究分析了某地區(qū)農(nóng)村高血壓藥物的使用情況，共調(diào)查村民403例，篩查出高血壓人群143例，占35.4%，已經(jīng)開始用藥者83例，占58.0%，其中血壓控制良好占43.2%。高血壓藥物中使用頻率最高的是鈣通道阻滯劑和利血平，但控制血壓最好的藥物是復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（北京零號(hào)）。高血壓人群中使用高血壓藥物不合理行為中不能按時(shí)服藥的人數(shù)最多，有91例（63.60%），其次是忘記服藥82例（57.30%）。

高血壓治療的根本目標(biāo)是降低高血壓的心腦腎與血管并發(fā)癥和死亡總風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于2級(jí)以上原發(fā)性高血壓患者，我國2018年《中國高血壓防治指南》推薦單藥或聯(lián)用藥物治療，此外也可選用固定配比復(fù)方制劑作為初始治療藥物。利血平作為腎上腺素能神經(jīng)元阻斷性抗高血壓藥，其價(jià)格低廉、作用溫和、降壓效果明確，尤其在三線城市及廣大農(nóng)村及山區(qū)普遍應(yīng)用。研究表明，利血平也能治療難治性高血壓（RHTN），利血平的抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能較受體阻滯劑更強(qiáng)，適用于對(duì)心率快、而 受體阻滯劑治療效果不佳的RHTN患者。對(duì)于焦慮，或者合并精神病性躁狂癥狀的高血壓患者，利血平也有較好的治療效果。2016年Cochrane數(shù)據(jù)庫中說明利血平在降低血壓方面與其他一線抗高血壓藥物一樣有效。

利血平可單獨(dú)使用，也可與血管擴(kuò)張劑或噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，如利血平片、復(fù)方降壓片和復(fù)方利血平氨苯蝶啶片等。大型臨床試驗(yàn)表明，利血平加噻嗪類利尿劑聯(lián)合治療，有益于心腦血管并發(fā)癥的預(yù)防及腎功能的保護(hù)。利血平也可降低高血壓患者的死亡率。其中復(fù)方利血平氨苯蝶啶片在我國使用已超過40年，它安全有效、價(jià)格低廉、依從性好，在我國基層臨床應(yīng)用普遍，至今仍是我國基層最常用的降壓藥物之一。

3 利血平與麻醉藥物的相互作用

利血平釋放神經(jīng)元內(nèi)NE，并阻斷NE重新攝入交感神經(jīng)末梢的儲(chǔ)存顆粒中，從而使心肌組織中的兒茶酚胺耗竭80%～95%。兒茶酚胺的耗竭使心肌的自律性和興奮降低，導(dǎo)致心房和心室率減慢，當(dāng)與全身麻醉藥如丙泊酚、氯胺酮、依托咪酯合用時(shí)可能導(dǎo)致心臟功能不穩(wěn)定，引起低血壓。利血平與杜冷丁、安定等合用時(shí)，由于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜過度或呼吸抑制。利血平也能與吸入全身麻醉藥物相互作用，使吸入全身麻醉藥物的MAC值減少20%～30%；由于其能降低機(jī)體的驚厥閾，故術(shù)中不宜吸入高濃度恩氟烷。此外，巴比妥類藥物可增強(qiáng)利血平的中樞鎮(zhèn)靜作用。

利血平與嗎啡合用時(shí)，嗎啡通過增加反射分泌、加速鈣和囊泡周轉(zhuǎn)以及阻斷鈣攝取系統(tǒng)，能增強(qiáng)利血平的腎上腺素的耗竭作用。椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯麻醉時(shí)，利血平可加重其所引起的交感神經(jīng)阻滯而導(dǎo)致低血壓，甚至引發(fā)頑固性低血壓。

4 術(shù)前利血平停用爭(zhēng)鳴

1961年，Ziegler等報(bào)道1例接受利血平治療的外科手術(shù)患者，術(shù)前停藥10 d，在硫噴妥鈉全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，導(dǎo)致手術(shù)取消，繼續(xù)停藥6d后再次手術(shù)則未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，因此建議術(shù)前停用利血平2周。Jenicek等則觀點(diǎn)不同，1962年他們研究了26例患者，并未在術(shù)前停止使用利血平，26例患者中有13例在麻醉誘導(dǎo)期間表現(xiàn)出不同程度的循環(huán)抑制，發(fā)生率與對(duì)照組相似。兩組各4例患者血壓下降了40%或更多，兩組的其余患者血壓下降幅度均較小。使用阿托品加對(duì)癥支持治療可有效逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的低血壓和心動(dòng)過緩。因此他們認(rèn)為，全身麻醉手術(shù)中的這種循環(huán)抑制并不是接受利血平治療的高血壓患者所特有。在建議的時(shí)期內(nèi)停用利血平并不能保證不會(huì)發(fā)生循環(huán)不穩(wěn)定，關(guān)鍵是麻醉醫(yī)生要了解患者正在服用的藥物，從而進(jìn)行麻醉管理。

2015年劉秀等認(rèn)為，對(duì)術(shù)前長時(shí)間服用利血平的高血壓患者，麻醉時(shí)不應(yīng)拘泥于“術(shù)前停藥1～2周或用藥至術(shù)前”的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，而應(yīng)實(shí)施個(gè)體化麻醉管理，以確保手術(shù)和患者安全?！缎呐K病患者非心臟手術(shù)圍麻醉期中國專家臨床管理共識(shí)（2020）》指出，術(shù)前抗高血壓藥物利血平停藥與否存在爭(zhēng)議，建議以利血平為主的復(fù)方降壓藥手術(shù)當(dāng)天停用即可，術(shù)中出現(xiàn)低血壓及心率減慢，考慮使用直接的血管收縮藥物，如NE或者提升心率藥物如阿托品?？傊?，對(duì)于術(shù)前是否需要停用利血平、停用多長時(shí)間爭(zhēng)論不一。

5 停用與不停用利血平對(duì)高血壓患者術(shù)中術(shù)后循環(huán)的影響

1964年，Rusy等研究了硫噴妥鈉對(duì)服用利血平的犬類循環(huán)、心功能的影響，結(jié)果顯示，所有實(shí)驗(yàn)犬均未發(fā)生嚴(yán)重的低血壓，每搏量、左心室壓力無顯著差異。1969年Ominsky等文獻(xiàn)分析后認(rèn)為，麻醉前停用利血平的高血壓患者，其在麻醉手術(shù)中低血壓發(fā)生率同樣高。1991年，Jah等報(bào)道了1例長期服用利血平、接受阿芬太尼全身麻醉的患者，術(shù)前檢查顯示竇性心律、正常心電圖，術(shù)中出現(xiàn)室性早搏及室性心動(dòng)過速，靜脈注射利多卡因后成功治療，但作者并沒有解釋出患者術(shù)中出現(xiàn)心律失常的原因。

2013年，彭衛(wèi)平報(bào)道了63例長期服用利血平患者的臨床麻醉資料。對(duì)于術(shù)中降壓幅度達(dá)到30%的循環(huán)波動(dòng)先以10 mg麻黃素干預(yù)，如效果不佳則給予NE。擇期手術(shù)52例停服利血平1周，請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診換用其他降血壓藥物，其中有6例誘導(dǎo)前后血壓波動(dòng)≥30%。急診手術(shù)11例中麻黃素升壓無效者4例，經(jīng)使用NE靜注后好轉(zhuǎn)，結(jié)果顯示麻醉中無頑固性低血壓事件發(fā)生，循環(huán)波動(dòng)≥30%者經(jīng)積極處理后均轉(zhuǎn)歸良好。

6 結(jié)語與展望

目前關(guān)于術(shù)前是否需要停用利血平、停用多長時(shí)間存在爭(zhēng)論。外科操作已基本進(jìn)入微創(chuàng)時(shí)代，手術(shù)操作對(duì)循環(huán)等生理的干擾越來越輕微，麻醉學(xué)理念、麻醉醫(yī)師對(duì)病理生理的理解、現(xiàn)代監(jiān)測(cè)設(shè)備均取得了巨大進(jìn)步，對(duì)循環(huán)抑制輕微的麻醉藥物亦越來越多。在這種全新的臨床情形下，深入研究是否仍然需要像以前那樣術(shù)前停用利血平，對(duì)現(xiàn)代圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)及加速康復(fù)外科有重要意義。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)