黃莊楷，何學(xué)軍

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東 汕頭 515041）

良性前列腺增生（benign prostattic hyperplasia，BPH）是中老年男性最常見的泌尿系疾病之一，臨床上BPH表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿增多及排尿困難等下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS），疾病進(jìn)一步進(jìn)展則可能出現(xiàn)腎積水，甚至是腎臟功能損害等情況。目前國內(nèi)外的研究一致公認(rèn)，年齡以及雄激素是BPH發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，而其他許多可能引起疾病進(jìn)展的危險因素，目前國內(nèi)外研究尚未達(dá)成共識。本文對近年來關(guān)于研究BPH發(fā)病及進(jìn)展的相關(guān)危險因素的文章進(jìn)行總結(jié)如下。

1 代謝綜合征

1.1 高血壓

高血壓作為中老年男性多發(fā)的慢性疾病，與BPH之間存在著一定的聯(lián)系。國內(nèi)的臨床統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的BPH患者國際前列腺癥狀評分（international prostate symptoms score，IPSS）較正常血壓者更高，且LUTS嚴(yán)重程度與24 h平均脈壓及白晝平均脈壓呈正相關(guān)[1]。通過使用尿道前列腺電切術(shù)，國內(nèi)研究者在合并高血壓的BPH患者的前列腺中發(fā)現(xiàn)，α1A亞型受體水平明顯升高[2]。因此可以推測，高血壓會上調(diào)前列腺平滑肌內(nèi)α受體數(shù)量，使其收縮功能增強(qiáng)。其次，BPH及高血壓均與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）關(guān)系密切。高血壓患者體內(nèi)血流動力學(xué)改變，血管內(nèi)皮功能受損，故血清VEGF含量明顯升高。1項(xiàng)對于增生前列腺組織微血管密度的研究發(fā)現(xiàn)，BPH合并高血壓患者前列腺組織中VEGF的表達(dá)及微血管密度較單純BPH者更高[3]。結(jié)果說明由VEGF介導(dǎo)的組織內(nèi)新生血管形成對BPH的進(jìn)展起著重要的作用。

1.2 糖尿病

糖尿病作為中老年人群常見的慢性代謝性疾病，其與前列腺增生的關(guān)系也值得深究。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一，由此引發(fā)的高胰島素血癥可能對BPH有促進(jìn)作用。Vikram等[4]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中使用高脂飲食誘發(fā)大鼠胰島素抵抗及高胰島素血癥，通過比較發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組大鼠前列腺體積明顯增大，且對α腎上腺素能受體激動劑的敏感度明顯升高。在進(jìn)行吡格列酮治療后，前列腺體積較前縮小，這提示體內(nèi)高胰島素對BPH有促進(jìn)作用。有趣的是，國外研究發(fā)現(xiàn)，在中老年的2型糖尿病男性患者體內(nèi)，隨著胰島素水平的升高，總睪酮和游離睪酮水平卻隨之降低[5]。因而目前關(guān)于高胰島素與BPH進(jìn)展之間的關(guān)系尚未明確。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽。國內(nèi)實(shí)驗(yàn)將前列腺細(xì)胞中的IGF-1進(jìn)行基因敲除處理后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的增殖周期都停止在G0/G1期，細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程也被抑制，同時促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡[6]。由于胰島素與IGF-1的結(jié)構(gòu)同源性，高胰島素血癥可能激活I(lǐng)GF后續(xù)的MAPK/AKT/cyclin D通路，進(jìn)而促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖分化。

1.3 肥胖

肥胖作為代謝綜合征的一種典型表現(xiàn)，同樣與BPH關(guān)系密切。對于兩者的關(guān)系也有學(xué)者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠的前列腺組織中可檢出更高水平的Toll樣受體9，而且前列腺肌肉收縮性增強(qiáng)。同時在肥胖小鼠前列腺組織中檢測出更高水平的高遷移率族蛋白B1，它作為一種損傷相關(guān)的分子模式激活體內(nèi)免疫應(yīng)答，參與前列腺的慢性炎癥過程[7]。這表明肥胖可能通過影響前列腺肌肉的收縮性及促進(jìn)前列腺炎癥的發(fā)生來參與BPH的進(jìn)展。

2 炎癥因素

慢性前列腺炎以及BPH作為中老年男性常見的前列腺疾病，兩者存在密不可分的聯(lián)系。前列腺癥狀的藥物治療研究數(shù)據(jù)顯示，在BPH患者的活檢標(biāo)本中，40%伴有慢性炎癥的浸潤，且這些患者血清中的前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）及前列腺體積均高于無炎癥患者[8]。

在前列腺組織浸潤的炎性細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞是其中重要的一環(huán)，Yang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞與前列腺細(xì)胞共培養(yǎng)標(biāo)本中可觀察到更高的細(xì)胞增殖率及細(xì)胞集落形成，蛋白印跡分析還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中抗凋亡蛋白Bcl升高，而促凋亡蛋白Bax水平降低，表明巨噬細(xì)胞可能通過抑制細(xì)胞凋亡的方式促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖。

此外，T淋巴細(xì)胞在BPH進(jìn)展中也有著重要作用。Yang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，BPH患者的前列腺上皮區(qū)可見大量CD8+T細(xì)胞浸潤，與此同時，T細(xì)胞浸潤區(qū)域的前列腺上皮細(xì)胞表達(dá)出更高水平的增殖細(xì)胞核抗原。這種促進(jìn)作用可能與趨化因子CCL5等因子相關(guān)。Meng等[11]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，BPH患者前列腺間質(zhì)增生程度、前列腺體積及血清PSA水平與T細(xì)胞浸潤的程度存在正相關(guān)關(guān)系，而與B細(xì)胞浸潤程度的相關(guān)性則不顯著。

另有研究提出BPH與轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相關(guān)。TGF-β1可能通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞等的生長以及炎癥因子的釋放來調(diào)節(jié)前列腺細(xì)胞的增生與分化。Funahashi等[12]研究者對此進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，向小鼠前列腺注射福爾馬林誘發(fā)炎癥，與對照組相比，前列腺上皮細(xì)胞中雄激素受體（androgen receptor，AR）及雄激素相關(guān)應(yīng)答基因的表達(dá)水平明顯上升。同時發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組前列腺間質(zhì)中TGF-β1的染色呈強(qiáng)陽性，因而推測前列腺無菌性炎癥引起的TGF-β1升高可能通過增強(qiáng)雄激素的作用來刺激前列腺增生。近期的國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1作用下，lncRNA DIO3OS在BPH患者的前列腺組織中過量表達(dá)，通過上調(diào)結(jié)締組織生長因子及鋅指轉(zhuǎn)錄因子，刺激前列腺細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[13]。

3 激素

3.1 雄激素

雄激素是目前國內(nèi)外公認(rèn)的BPH進(jìn)展危險因素之一。臨床統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)雄激素水平與前列腺體積呈正相關(guān)[14]。睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)換為對AR有更高親和力的雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），而高基線水平的DHT可能預(yù)示著高BPH的風(fēng)險[15]。除此之外，AR的作用也不可忽視。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BPH組織與正常前列腺組織相比，AR表達(dá)水平升高（以AR-V4亞型為主）[16]。將AR基因敲除的小鼠前列腺基質(zhì)成纖維細(xì)胞與前列腺上皮細(xì)胞（BPH-1細(xì)胞）進(jìn)行共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，BPH-1細(xì)胞增殖受到抑制，且組織內(nèi)多種生長因子也明顯減少[17]。

隨著年齡的增加，老年患者睪丸功能下降，分泌的睪酮也隨之減少，而BPH的進(jìn)展卻與之相矛盾。國外1項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)對受試者進(jìn)行“暫時性藥物去勢”后發(fā)現(xiàn)，盡管患者血清睪酮水平下降約94%，但前列腺細(xì)胞增殖程度及前列腺組織內(nèi)DHT含量無明顯下降[18]，可以推測在老年BPH患者體內(nèi)，盡管血清睪酮水平下降，但前列腺內(nèi)AR與DHT的結(jié)合達(dá)到飽和狀態(tài)。因而BPH進(jìn)程并未因血清睪酮下降而停滯。

3.2 雌激素

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成年小鼠在注射雌激素后出現(xiàn)前列腺上皮細(xì)胞增生等表現(xiàn)[19]。表明雌激素可能有促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖的作用。國內(nèi)實(shí)驗(yàn)在前列腺基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中加入雌二醇，發(fā)現(xiàn)雌二醇明顯促進(jìn)了原代細(xì)胞的增殖，而在加用雌激素受體阻滯劑后增殖作用被明顯抑制。此外，在加入雌激素培養(yǎng)的BPH細(xì)胞內(nèi)，CCR3/4、CD40L等炎癥因子水平升高，提示雌激素可能通過促進(jìn)前列腺炎癥而導(dǎo)致前列腺增生疾病進(jìn)展[20]。

4 不良生活習(xí)慣

4.1 吸煙

吸煙可能通過影響體內(nèi)睪酮的合成來促進(jìn)BPH的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在吸煙者體內(nèi)總睪酮及游離睪酮水平較非吸煙者更高[21]，進(jìn)而使體內(nèi)DHT水平升高，促進(jìn)BPH疾病的進(jìn)展。同時與非吸煙者相比，吸煙BPH患者血清中檢出更高水平的丙二醛、白細(xì)胞介素-8等氧化損傷標(biāo)志物及炎癥因子[22]，進(jìn)而可以推測，吸煙可能通過誘導(dǎo)前列腺慢性炎癥的產(chǎn)生來促進(jìn)BPH的進(jìn)展。

4.2 飲酒

研究發(fā)現(xiàn)，輕至中度飲酒（0.1～29 g/d）的BPH患者有更低的概率患上中重度LUTS，而大量飲酒者（≥30 g/d）中重度LUTS的發(fā)生率明顯升高?；颊週UTS的加重可能與體內(nèi)高密度脂蛋白水平上調(diào)相關(guān)[23]。通過上述研究可以推測，少量適度飲酒可能可以作為LUTS的保護(hù)素，而過量的飲酒則可能加重LUTS。目前飲酒對于前列腺增生疾病進(jìn)展的影響尚無定論，仍需進(jìn)一步研究。

5 遺傳因素

單核苷酸多態(tài)性在BPH的遺傳性研究中被多次強(qiáng)調(diào)。臨床BPH治療中常用5α-還原酶抑制劑阻礙睪酮轉(zhuǎn)換成更高活性的雙氫睪酮，研究發(fā)現(xiàn)SRD5A1及SRD5A2是體內(nèi)Ⅰ，Ⅱ型5α-還原酶的編碼基因，其中SRD5A1中rs6884552、rs3797177與IPSS評分相關(guān)，SRD5A2的rs523349、rs9332975與前列腺體積大小相關(guān)[24]。

綜上所述，BPH危險因素多種多樣。除了雄激素及高齡這兩種公認(rèn)的首要危險因素之外，包括高血壓、糖尿病、肥胖在內(nèi)的代謝綜合征，前列腺慢性炎癥，體內(nèi)雌激素水平，吸煙飲酒等不良嗜好均與BPH的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)。