姚禹，穆大力

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院整形八科，北京 100144)

乳腺癌的發(fā)病率約占女性惡性腫瘤的23%[1]，目前手術治療仍是乳腺癌綜合治療不可或缺的一部分[2]。單純?nèi)榉壳谐g與保留乳頭-乳暈復合體的乳房切除術在總生存率、遠處轉移率、無病生存率方面的差異并無統(tǒng)計學意義[3-4]，且不影響后續(xù)的放化療，具有有效性和安全性[5-6]。目前即刻假體乳房再造術(immediate breast reconstruction，IBR)已成為乳腺癌術后主流的乳房再造方式[7-9]。IBR是指在腫瘤切除時即刻以植入假體的方式再造乳房，不需要組織擴張[10-11]。IBR既可保證腫瘤的根治性原則，不增加化療不良反應和乳腺癌復發(fā)風險，又能獲得較滿意的術后乳房外形，提高患者術后生活質(zhì)量[12-13]。包膜攣縮是IBR常見并發(fā)癥，多發(fā)生于術后1年，可引起慢性疼痛、乳房局部隆起或凹陷，嚴重時可造成假體上移等變化，導致雙側乳房的形狀、大小及位置等不對稱，給患者帶來身體和心理雙重傷害[14-17]。IBR是包膜攣縮發(fā)生的高危因素，包膜攣縮的發(fā)生率為19%～48%[18-19]。此外，IBR術后接受放療的患者包膜攣縮的發(fā)生率為17%～68%，較未接受放療者(14.1%～38.6%)高[20-22]。但目前尚缺乏預防IBR術后包膜攣縮的系統(tǒng)研究?，F(xiàn)就IBR術后包膜攣縮的病因及預防的研究進展予以綜述。

1 包膜攣縮及其分級評估

包膜攣縮是乳房假體置入術后常見的、不可預測的并發(fā)癥，也是最難治療的并發(fā)癥。包膜的形成本身是正常的生理性反應，但異物反應可導致成纖維細胞增殖、分化，進而導致膠原過度沉積。目前Baker分級是臨床診斷包膜攣縮最常用的評估方法。

1.1包膜結構 包膜的形成是機體為隔離異物而產(chǎn)生的保護性反應，也是假體周圍創(chuàng)面的生理性愈合[23]。包膜分為致密層和疏松層，致密層主要為大量排列致密的膠原纖維，成纖維細胞、炎癥細胞以及毛細血管分布其中；而疏松層主要為疏松的結締組織，成纖維細胞和炎癥細胞發(fā)育尚不成熟，毛細血管和小動靜脈更多[24]。假體置入后，機體會在植入物周圍形成一層纖維包膜作為保護層[25]。在某些因素作用下，纖維包膜組織縮短、扭曲可導致乳房假體順應性降低，這種機械物理現(xiàn)象即為包膜攣縮；嚴重的攣縮可擠壓假體導致假體移位、破裂甚至鈣化，進而導致乳房疼痛、外觀變形，甚至出現(xiàn)皮膚和組織壞死等嚴重并發(fā)癥[26]，極大降低患者的生活質(zhì)量。

1.2包膜攣縮的Baker分級 包膜攣縮的分級及評估可影響IBR術后患者的治療。Baker分級共包括4級：Ⅰ級指乳房柔軟、外形正常，乳房假體不能捫及；Ⅱ級指乳房輕度變硬，但外形正常，乳房假體似可捫及，患者無異常感受；Ⅲ級指乳房中度硬化，易捫及假體，可看出乳房形態(tài)變化，伴有輕度疼痛；Ⅳ級指乳房高度硬化，乳房外形明顯異常，伴有明顯疼痛、壓之不適等癥狀[27-28]。目前臨床常用的檢查手段包括B型超聲和磁共振成像，兩者與Baker分級相結合可更客觀地反映包膜的厚度、范圍和程度[29]。

2 包膜攣縮病因

包膜攣縮的發(fā)生受多種因素影響，患者年齡、個體敏感性、手術技術、切口位置、植入物類型、亞臨床感染和植入物表面的細菌生物膜以及術后并發(fā)癥(如術后出血和血腫形成)等均可能與包膜攣縮的發(fā)生有關。

2.1患者自身因素 有報道顯示，患者年齡與包膜攣縮發(fā)生率呈正相關[30]，但兩者間的關聯(lián)會在很大程度上混雜患者手術指征方面的因素。同時，術后平均隨訪時間也與包膜攣縮發(fā)生率有關，術后的隨訪時間越長，發(fā)生包膜攣縮的概率越大[31]。此外，患者體質(zhì)指數(shù)與包膜攣縮也可能存在一定關聯(lián)，但兩者間確切的關系目前尚不清楚，仍有待進一步研究證實。

2.2術中因素 首先，切口位置(乳房下、經(jīng)腋窩、乳暈周圍、乳房切除術后或其他陳舊性瘢痕切口等)可影響包膜攣縮的發(fā)生，與其他切口位置相比，經(jīng)腋窩切口會增加包膜攣縮的發(fā)生風險[32]。其次，假體置入的層次(皮下平面、胸肌前平面、胸肌下平面和雙平面)也會對包膜攣縮的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[33-34]。目前研究顯示，脫細胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)輔助胸肌前假體乳房再造術后包膜攣縮的發(fā)生率較低[35]，原因主要在于假體放置于胸肌前平面可避免假體及包膜受到機械應力，防止包膜增厚[36-38]。此外，亞臨床血腫也是包膜攣縮發(fā)生的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，IBR術后有顯著血腫的患者包膜攣縮的發(fā)生率顯著高于無血腫的患者[39]。目前，感染在包膜攣縮發(fā)病機制中的作用尚未完全闡明，但有研究認為含有凝固酶陰性葡萄球菌的生物膜具有重要的負向作用，表明細菌的存在與包膜攣縮的發(fā)生有關[40]。目前，關于包膜攣縮的發(fā)生過程可理解為假體周圍炎癥相關因素的平衡，包括假體囊腔細菌污染、炎癥刺激和成纖維細胞生長等，最終導致膠原過度沉積和攣縮[41-43]。

2.3植入物因素 植入物的形狀(圓形、解剖形)和表面情況(光面、毛面或聚氨酯)也可影響包膜攣縮的發(fā)生[44-46]。目前，幾乎所有的解剖型假體均是毛面假體，而光面假體則以圓形居多。與光面假體相比，毛面假體的表面積更大，假體表面的細菌載量較高，會產(chǎn)生更厚的炎癥包膜組織[47]，但假體周圍的偏移力會擾亂包膜膠原纖維的排列，抑制包膜攣縮的發(fā)生[48-49]。

3 包膜攣縮的預防

3.1減少細菌污染 臨床試驗和體內(nèi)動物實驗研究均表明，由乳房植入物周圍的細菌生物膜引起的亞臨床感染是術后包膜攣縮發(fā)生的主要促進因素[50-51]。一項關于細菌生物膜、包膜攣縮、乳房植入物相關的間變性大細胞淋巴瘤的研究顯示，有效的抗菌預防策略可抑制并發(fā)癥的發(fā)生[52-53]。一方面，減少細菌污染首先要避免植入物受到污染，通常的做法是在植入前將其浸入抗菌溶液中。相關研究表明，將硅酮植入物外殼表面的等離子體活化，并浸入抗菌溶液中，通過將植入物外殼的性質(zhì)由疏水性變?yōu)橛H水性增強抗菌物質(zhì)的吸附、抑制細菌的生長[54]。Jacombs等[55]研究發(fā)現(xiàn)，TYRX公司的抗菌包膜可縮短細菌污染豬假體植入模型乳房植入物的時間窗口，從而對生物膜產(chǎn)生保護作用。另一方面，預防手術部位感染也是減少術后包膜攣縮的措施。研究發(fā)現(xiàn)，聚維酮碘沖洗液的抗菌效果優(yōu)于次氯酸沖洗劑，可作為臨床沖洗假體囊袋的推薦溶液[56]。然而，目前關于沖洗液的使用仍存在爭議。如有研究表明，預防手術部位感染的最佳沖洗液是0.05%的氯己定或三聯(lián)抗生素溶液[57]；另有研究發(fā)現(xiàn)，使用氯己定代替聚維酮碘進行術前皮膚消毒，在減少潛在的植入物污染方面效果更好[58]；還有報道顯示，在試驗劑量下，絲裂霉素C不會顯著影響IBR術后包膜攣縮發(fā)生率和嚴重程度[59]。

3.2ADM輔助乳房再造 臨床研究表明，ADM可降低IBR術后包膜攣縮的發(fā)生率[60-62]。ADM由組織脫細胞并去除細胞外基質(zhì)產(chǎn)生，根據(jù)組織來源，ADM可分為人源性ADM、豬源性ADM和牛源性ADM，ADM通常沿著胸大肌下外側緣放置[63-64]。Vardanian等[65]研究表明，使用ADM輔助假體乳房再造的患者包膜攣縮的發(fā)生率顯著低于未使用ADM輔助假體乳房再造者。一項薈萃分析顯示，與未使用ADM輔助假體乳房再造者相比，行ADM輔助假體乳房再造者包膜攣縮的發(fā)生率顯著較低，但由于缺乏高質(zhì)量的研究亞組分析的結果可能會受影響[66]。還有研究發(fā)現(xiàn)，ADM可降低包膜組織中的肌成纖維細胞、成纖維細胞水平和減小血管面積，延緩內(nèi)皮細胞纖維化過程，從而抑制巨噬細胞表達轉化生長因子-β1和血小板衍生生長因子B，為預防包膜攣縮提供依據(jù)[60]。有研究者利用ADM包膜活檢預測假體乳房再造術后包膜攣縮情況，結果發(fā)現(xiàn)ADM包膜評分高的患者在術后第1年發(fā)生包膜攣縮的風險較高，存在亞臨床包膜攣縮的患者均在包膜活檢6個月后出現(xiàn)明顯的臨床包膜攣縮，更長時間的隨訪則未提示更高的包膜攣縮發(fā)生率，表明ADM可抑制包膜攣縮的發(fā)展[67]。另有研究發(fā)現(xiàn)，使用ADM輔助假體乳房再造較未使用ADM輔助假體乳房再造具有更低的假體周圍炎癥和血管α-平滑肌肌動蛋白水平，提示ADM可限制假體周圍包膜的彈性變形和慢性炎癥[68]，對患者有潛在益處。

3.3植入物的選擇 植入物的大小、凸度和形狀也可能影響包膜攣縮。較大的假體尺寸(>350 ml)與包膜攣縮和其他需要手術矯正的并發(fā)癥的發(fā)生有關，包括血腫、感染、擠壓、窗簾征以及假體褶皺形成的瀑布征等[69]。植入物體積越小包膜攣縮的發(fā)生風險越低，可能的原因在于施加在假體周圍環(huán)境的壓力降低，有利于更好的愈合，較低的壓力可抑制肌成纖維細胞的增殖，進而抑制膠原纖維形成[70]。但也有研究提示，更大的植入物體積反而可壓迫血管并抑制炎癥反應[71]，出現(xiàn)這種截然不同的結果可能由于樣本選擇的偏倚或研究中大量的統(tǒng)計計算造成的假陽性錯誤。

聚氨酯涂層假體是毛面假體的一部分，其表面紋理是一種纖維狀的網(wǎng)狀涂層，而不是通過模制硅酮或除鹽產(chǎn)生[72]。研究表明，聚氨酯涂層硅膠假體可減少包膜攣縮，主要原因為聚氨酯涂層可阻止肌成纖維細胞有序排列，使其不能達到包膜攣縮所需要的強度[73]。此外，紋理對包膜攣縮風險的影響也受外科技術的影響。目前普遍認為，假體表面紋理化與術后包膜攣縮的減少有關[74]。

3.4早期預防性抗炎 早期預防性干預是減少嚴重包膜攣縮發(fā)生的最佳方法，目前炎癥的藥理抑制已成為包膜攣縮預防和治療的研究重點。研究表明，白三烯C4、D4和E4與炎癥過程、平滑肌收縮及細胞收縮有關，可通過抑制半胱氨酰白三烯的表達抑制與包膜攣縮相關的炎癥級聯(lián)反應、阻止嚴重的纖維化；而白三烯拮抗劑，特別是孟魯司特和扎魯司特可顯著抑制乳房假體植入后包膜攣縮的形成[75-76]，可能是預防和(或)治療包膜攣縮的一種選擇。另有研究發(fā)現(xiàn)，補充ω-3脂肪酸可減少假體周圍炎癥和纖維化，其機制可能是通過抑制轉化生長因子-β信號通路的表達抑制膠原沉積[77]。

3.5其他 有薈萃分析表明，肉毒桿菌毒素A可作為一種預防包膜攣縮、減輕疼痛、提高手術成功率的新方法[78]。但肉毒桿菌毒素A的有效時間、安全劑量、注射時間和頻率目前尚未統(tǒng)一，仍需更多研究進一步明確。動物實驗發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用殼聚糖可降低IBR術后早期發(fā)生包膜攣縮的風險，其機制可能是通過抑制金屬蛋白酶組織抑制劑的表達和破壞細胞外基質(zhì)的形成降低包膜的厚度[79]。聯(lián)合使用己酮可可堿和維生素E可防止IBR術后嚴重的包膜攣縮和假體取出的風險[80]。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使乳腺癌術后接受放療，預防性聯(lián)合使用己酮可可堿和維生素E也可防止臨床包膜攣縮的發(fā)生[81-83]。

4 小 結

作為IBR術后的常見并發(fā)癥，包膜攣縮仍是臨床乳房整復外科的重大難題。包膜攣縮是多因素共同作用的結果，但其分子生物學基本歸因于炎癥細胞及炎癥細胞因子的增加。無菌技術與適當?shù)目咕芤簺_洗可減少乳房再造術中的細菌污染，ADM輔助假體乳房再造、早期預防性抗炎等措施可顯著降低包膜攣縮的發(fā)生率。未來的臨床與基礎研究應更加關注IBR術后包膜攣縮發(fā)生發(fā)展的確切病因及機制，從而為預防措施的改進和更新提供豐富的理論支持，提高乳腺癌患者IBR術后的生活質(zhì)量及乳房美學效果。