血漿置換在腎病中的應(yīng)用進(jìn)展

儲(chǔ)文文，楊沿浪

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

血漿置換是一種常用的血液凈化方法，是指抽取患者血液后經(jīng)血液置換機(jī)除去血漿或血漿中的有害成分，再給患者回輸，并補(bǔ)充等量的置換液，以除去或減少血漿中的病理成分，達(dá)到治療疾病的目的［1］。它包括單重血漿置換、雙重血漿置換等方式。單重血漿置換即單膜血漿置換，僅使用一個(gè)血漿分離器，將患者的血漿和血細(xì)胞分離，棄去分離出的全部血漿，補(bǔ)充進(jìn)去等量的新鮮血漿；雙重血漿置換在單膜血漿置換的基礎(chǔ)上，分離出的血漿再經(jīng)過一個(gè)血漿成分分離器，使一些小分子成分回輸?shù)襟w內(nèi)，棄去致病因子，節(jié)省了血漿資源［1］。血漿置換療法在臨床上應(yīng)用范圍十分廣泛，涉及腎臟、神經(jīng)、血液以及其他多個(gè)系統(tǒng)的多種疾病，尤其對(duì)難治性、危重癥的救治作用突出。腎臟疾病多由免疫機(jī)制介導(dǎo)，清除體內(nèi)的抗原、抗體、免疫復(fù)合物及炎性介質(zhì)是血漿置換發(fā)揮作用的關(guān)鍵。本綜述介紹了血漿置換在IgA腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）、抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA） -associated vasculitis，AAV）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）及多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等相關(guān)腎病中的研究進(jìn)展。

1 IgA腎病

IgA腎病是全世界最常見的腎小球疾病，以系膜區(qū)IgA沉積為病理特征。IgA腎病中有5%～10%臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎，稱為新月體IgA腎?。?］。臨床表現(xiàn)為上呼吸道感染后出現(xiàn)大量肉眼血尿，紅細(xì)胞管型堵塞腎小管，血紅蛋白及其產(chǎn)物通過氧化應(yīng)激產(chǎn)生腎毒性對(duì)腎小管造成損傷，導(dǎo)致腎功能惡化［3］。IgA腎病發(fā)病可能與黏膜免疫反應(yīng)有關(guān)，異常增多的IgA1（鉸鏈區(qū)O-糖鏈末端半乳糖缺失）誘導(dǎo)自身抗體IgG產(chǎn)生，并形成免疫復(fù)合物，與系膜細(xì)胞結(jié)合，激活C3a、C5a、C5b-9等補(bǔ)體成分，引起系膜細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。IgA腎病進(jìn)行血漿置換的目的是清除循環(huán)IgA、IgA免疫復(fù)合物和C3a、C5及可溶性C5b-9等補(bǔ)體成分［4］。Xie等［4］在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，平均接受7次血漿置換，中位隨訪15.6個(gè)月，血漿置換組（聯(lián)合免疫抑制治療）12例患者中有6例脫離透析，而只接受免疫抑制治療的對(duì)照組患者全部依賴透析，且血漿置換組患者治療后的血清IgA-IgG免疫復(fù)合物、血清及尿補(bǔ)體水平顯著下降，血漿置換可以提高重癥IgA腎病的腎臟恢復(fù)率。北京大學(xué)第一醫(yī)院在新月體IgA腎病與新月體過敏性紫癜腎炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，血肌酐≥570 μmol/L時(shí)患者難以脫離透析，而聯(lián)合血漿置換治療可以改善預(yù)后，血肌酐、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化是影響兩種疾病預(yù)后主要的危險(xiǎn)因素［5］。

2 FSGS

FSGS是兒童及成人激素抵抗型腎病綜合征的常見病因，激素和免疫抑制治療為一線治療。30%～40%的異體腎移植患者發(fā)生FSGS，因FSGS復(fù)發(fā)導(dǎo)致移植腎失功再次移植后的復(fù)發(fā)率則高達(dá)80%～100%［6］。FSGS復(fù)發(fā)是由于血液中存在循環(huán)因子增加腎小球?yàn)V過膜通透性，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，su PAR）是近些年研究的可能引起FSGS的循環(huán)因子，su PAR主要通過激活足細(xì)胞整合素αVβ3引起足細(xì)胞損傷，而足細(xì)胞是維持腎小球?yàn)V過屏障重要成分［7］。當(dāng)腎移植術(shù)后FSGS復(fù)發(fā)時(shí)，除激素、環(huán)磷酰胺治療外，需結(jié)合血漿置換治療，血漿置換可以有效清除循環(huán)因子，以防移植腎失功［6］。在Allard等［8］的一項(xiàng)臨床研究中，12例兒童使用免疫吸附治療腎移植術(shù)后早期FSGS復(fù)發(fā)，其中10例有應(yīng)答，在免疫吸附開始后的前10個(gè)療程內(nèi)監(jiān)測(cè)蛋白尿減少。腎移植術(shù)后FSGS復(fù)發(fā)應(yīng)用血漿置換治療，71%的患者能達(dá)到部分或完全緩解［9］。Alasfar等［10］提出血漿置換作為移植前預(yù)防性治療在一定程度上能夠改善預(yù)后。一項(xiàng)單中心試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)病為FSGS的腎移植患者中FSGS頻繁復(fù)發(fā)，預(yù)防性血漿置換可有效避免FSGS復(fù)發(fā)，及時(shí)診斷和基于血漿置換的方案能使一半以上的患者得到緩解［11］。一項(xiàng)Meta分析顯示，血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗或血漿置換療法治療腎移植術(shù)后FSGS復(fù)發(fā)，可達(dá)到72.7%的緩解率，監(jiān)測(cè)尿蛋白和血肌酐水平下降，但仍需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來論證結(jié)論［12］。

3 抗GBM病

抗GBM病是免疫介導(dǎo)性疾病，針對(duì)腎小球和肺泡基底膜Ⅳ型膠原α3鏈NC1域原位抗原產(chǎn)生抗體，形成免疫復(fù)合物，并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致腎臟和肺部損傷［13］。大部分患者表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎，40%～60%合并肺泡出血，稱為goodpasture綜合征［13］?？笹BM抗體是該病的致病性抗體，治療在于血漿置換清除循環(huán)中的抗體及免疫抑制治療減少抗體產(chǎn)生。對(duì)于抗GBM抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體雙抗體陽性的病例，按照抗GBM病進(jìn)行治療［14］。

血漿置換最早在20世紀(jì)70年代初被應(yīng)用于治療抗GBM病，治療前血肌酐小于500 μmol/L的患者應(yīng)用血漿置換可明顯改善腎臟預(yù)后，合并肺出血者，血漿置換可以使肺出血停止，顯著減少因大咯血而導(dǎo)致的患者死亡［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換可以有效清除循環(huán)中的抗GBM抗體，抗體能否轉(zhuǎn)陰主要取決于診斷時(shí)的抗體水平；血漿置換的次數(shù)與腎臟預(yù)后沒有顯著的相關(guān)性，診斷時(shí)血肌酐的水平是患者進(jìn)展至終末期腎臟病（ESRD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。血漿置換作為抗GBM疾病的一線治療方法，指南建議使用5%人血白蛋白注射液進(jìn)行血漿置換，每天4 L，侵入性操作（如腎活檢）3 d內(nèi)或肺泡出血患者需輸注新鮮人血漿（300～600 ml），持續(xù)治療14 d或抗體水平完全控制，若抗體水平升高，需再次給予血漿置換治療［17］。趙燕等［18］研究表明，在不同血漿置換方式的選擇方面，實(shí)施選擇性雙重濾過血漿凈化能夠有效降低抗GBM抗體水平，縮短治療時(shí)間，提高有效率。

4 AAV

AAV包括肉芽腫性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一組以節(jié)段性壞死性多血管炎為特征的系統(tǒng)性炎癥性疾病。AAV可有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，64%～85%的AAV累及腎臟，腎臟受累半數(shù)以上表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，以寡免疫復(fù)合物沉積伴新月體形成為病理特征，肺部受累可有肺出血表現(xiàn)［19］。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，胞漿型cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），環(huán)核型pANCA的主要靶抗原之一是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。血漿置換用于治療AAV是基于血漿置換可以有效清除ANCA這一致病抗體，并清除炎癥介質(zhì)，減少組織損傷［20］。

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換治療AAV和肺出血的患者有臨床獲益［21］。國(guó)內(nèi)研究顯示激素沖擊聯(lián)合血漿置換治療AAV的療效顯著，較單純激素沖擊治療有更優(yōu)的ANCA清除和腎功能改善效果，且安全性較高［22］。MEPEX研究納入了137例血肌酐超過500 μmol/L或需要透析的AAV病例，52%的病例為MPO-ANCA，48%為PR3-ANCA，與大劑量激素沖擊治療（甲潑尼龍靜脈每天注射1 g，連續(xù)3 d）相比，口服激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合血漿置換治療增加了3～12個(gè)月的腎臟緩解率，但2組生存獲益無差別［23］。經(jīng)過4年的中位隨訪時(shí)間，血漿置換對(duì)患者生存獲益并不明顯［24］。PEXIVAS研究組的最新一項(xiàng)RCT研究，納入704例AAV伴腎臟損傷［腎小球?yàn)V過率＜50 ml/（min·1.73 m2）］或肺出血患者，均經(jīng)過誘導(dǎo)緩解治療（激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗），以患者死亡或者到達(dá)終末期腎臟病為終點(diǎn)，中位隨訪2.9年，血漿置換組（14 d內(nèi)進(jìn)行7次血漿置換）與單用激素免疫抑制劑組比較，血漿置換并沒有降低嚴(yán)重AAV患者死亡或終末期腎臟病的發(fā)生率［25］。梅奧診所的一項(xiàng)回顧性研究納入252例AAV伴嚴(yán)重腎損傷［腎小球?yàn)V過率＜30 ml/（min·1.73 m2）］患者，接受環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗作為誘導(dǎo)緩解治療，其中51例接受血漿置換，組間比較組織學(xué)無差異性（222例患者行腎活檢檢查），血漿置換對(duì)AAV患者6個(gè)月的緩解率及18個(gè)月和24個(gè)月的腎臟存活及生存無顯著益處［26］，與PEXIVAS結(jié)論一致。血漿置換對(duì)AAV的治療仍存在爭(zhēng)議。

5 SLE

SLE是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，約有50%患者腎臟受累，腎臟受累與并發(fā)癥和死亡率增加相關(guān)［27］。發(fā)病機(jī)制涉及循環(huán)自身抗體、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷。抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體陽性有利于明確診斷，低補(bǔ)體水平和高滴度的自身抗體提示疾病活動(dòng)?；谘獫{置換清除抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體及炎癥介質(zhì)的作用，對(duì)于嚴(yán)重或難治性SLE患者，血漿置換可以作為治療的選擇之一，血漿置換為免疫抑制治療減少抗體產(chǎn)生的起效過程贏得時(shí)間［28］。Loo等［29］的研究表明血漿置換與免疫吸附均可降低狼瘡活動(dòng)評(píng)分。2018年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)指南推薦血漿置換用于狼瘡合并以下情況：難治性全血細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)受累或?yàn)?zāi)難性抗凝脂抗體綜合征［30］。王悅至等［31］研究發(fā)現(xiàn)，在狼瘡性腎炎伴血栓性微血管病的治療方面，免疫抑制治療聯(lián)合雙重血漿置換能增加近期擺脫腎臟替代治療患者的比例，顯著改善有嚴(yán)重腎功能損傷患者的遠(yuǎn)期腎臟存活率。Chen等［32］研究發(fā)現(xiàn)，血栓性微血管病是狼瘡性腎炎腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿置換對(duì)改善預(yù)后沒有明顯效果。目前血漿置換對(duì)SLE的療效仍需進(jìn)一步大型研究證實(shí)。

6 TMA

TMA以微血管溶血性貧血、血小板減少和微血栓形成導(dǎo)致臟器損害為主要臨床表現(xiàn)。溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是兩類經(jīng)典的TMA，也是引起急性腎損傷的重要原因。血漿置換為這兩種疾病的一線治療方法。HUS包括腹瀉相關(guān)性HUS，與細(xì)菌感染密切相關(guān)，治療通常遵循急性腎損傷的支持治療為主；無腹瀉的HUS又稱不典型HUS，為補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA，典型表現(xiàn)為微血管溶血、血小板減少和急性腎損傷，系由編碼補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)蛋白基因異常，如H因子、膜輔蛋白、I因子基因突變，引起補(bǔ)體旁路途徑異?；罨鸺?xì)胞損傷和微血栓形成，導(dǎo)致疾病發(fā)生［33］。血漿置換可以清除抗體及突變的補(bǔ)體成分，結(jié)合免疫抑制治療發(fā)揮作用。Cao等［34］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，C5單克隆抗體依庫麗單抗聯(lián)合血漿置換治療優(yōu)于單用血漿置換。TTP是由于ADAMTS13缺陷或抗ADAMTS13抗體的存在導(dǎo)致活性下降，血漿置換為治療該病的首選方法，臨床懷疑TTP時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)血漿置換治療，復(fù)發(fā)性TTP患者使用激素免疫抑制劑治療時(shí)，可以聯(lián)合血漿置換治療，每天置換1～1.5個(gè)血漿容量直到血小板計(jì)數(shù)正常，溶血消失［35-36］。

7 MM

MM是漿細(xì)胞的惡性腫瘤疾病，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白（游離輕鏈），同時(shí)伴有廣泛的溶骨病變及貧血、感染、腎功能損害等臨床表現(xiàn)。急性腎損傷是MM的常見并發(fā)癥，與短期死亡率升高呈相關(guān)性。MM導(dǎo)致管型腎病，尿游離輕鏈不僅引起腎小管堵塞，還可通過NF-κB炎癥通路造成對(duì)腎小管的直接毒性作用［37］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療MM，能夠迅速降低血游離輕鏈的水平，具有腎臟保護(hù)作用。合并嚴(yán)重腎損害時(shí)，單靠藥物治療，病情難以控制，聯(lián)合血漿置換可挽救生命。

上海瑞金醫(yī)院一項(xiàng)單中心回顧分析研究表明，MM合并急性腎損傷的患者，血漿置換組的腎功能完全緩解率高于未進(jìn)行血漿置換組［38］。有關(guān)MM伴發(fā)急性腎損傷治療的系統(tǒng)綜述總結(jié)發(fā)現(xiàn)，血漿置換較藥物治療組脫離透析的比例較高，腎功能恢復(fù)在血漿置換組有優(yōu)勢(shì)，但沒有明顯的生存獲益，也缺乏大型臨床試驗(yàn)證據(jù)論證，因此不建議單用血漿置換治療MM［39］。Vedran等［40］研究顯示，在MM并發(fā)急性腎損傷的29例患者中，硼替佐米聯(lián)合血漿置換比單用硼替佐米治療血游離輕鏈下降明顯，采用3次及以上的血漿置換長(zhǎng)期生存率優(yōu)于2次血漿置換；對(duì)于MM患者血漿置換必須結(jié)合藥物化療才能提供腎功能較長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)期，提高患者生存率。

除上述疾病外，血漿置換在淀粉樣變性、冷球蛋白血癥等疾病并發(fā)的腎功能損害中也有所應(yīng)用。應(yīng)用血漿置換救治重癥腎病不可或缺，但在長(zhǎng)期生存獲益方面仍有爭(zhēng)議，因此不能忽視針對(duì)病因的處理及必要的藥物治療。