宋子豪 宋會(huì)平

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性吸氣功能阻塞為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，肺功能受損，以肺氣腫為最常見(jiàn)表型。對(duì)于老年人群，COPD常與多種疾病共存，尤其是哮喘，被稱作哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊癥(asthma-COPD overlap, ACO)，對(duì)老年人健康危害極大。COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之間，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。骨質(zhì)疏松在65歲以上老年人有60 %以上的高發(fā)病率，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)ACO從多角度影響骨量及骨代謝，引起骨強(qiáng)度及骨質(zhì)量的下降，從而常合并或加重骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折[2]。本文就ACO合并骨質(zhì)疏松的診療進(jìn)展做以下簡(jiǎn)要概述。

1 ACO 定義及流行病學(xué)特征

COPD是一種嚴(yán)重威脅老年人健康的高發(fā)病，據(jù)估計(jì)，2030年時(shí)COPD將成為世界第四大死因。而目前哮喘也威脅著超過(guò)3億人的健康。哮喘雖好發(fā)于兒童、青年，但隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，年輕人的哮喘致死率逐漸降低，相比之下老年人哮喘患病率增高，且2/3的哮喘死亡率發(fā)生在老年人群[3]。老年患者因哮喘產(chǎn)生的費(fèi)用是年輕人的2倍，如果出現(xiàn)合并癥，則花費(fèi)更高。因此雖然哮喘和COPD作為兩個(gè)獨(dú)立疾病，其致病機(jī)制存在明顯差別，但是由于其危害和發(fā)病率逐步增高，2017年全球哮喘防治協(xié)議(GINA)還是確定了哮喘-慢阻肺重疊癥(ACO)的定義，用以指導(dǎo)臨床診療。據(jù)估計(jì)，ACO存在于15 %～45 %的氣道疾病患者中，且隨著年齡上升而逐漸增加[4]；COPD患者中ACO患病率在12.1 %～55.2 %之間，而哮喘中有13.3 %～61.0 %患有ACO[1]。COPD和哮喘在病理學(xué)特征、臨床表現(xiàn)等方面有時(shí)難以區(qū)分，導(dǎo)致診療不及時(shí)或用藥錯(cuò)誤，老年人因多系統(tǒng)受累及共病復(fù)雜使診治更為困難。

2 ACO診斷

COPD和哮喘作用機(jī)制不同，COPD主要表現(xiàn)為大小氣道損害、肺泡功能喪失，炎癥以中性粒細(xì)胞和CD8淋巴細(xì)胞為主；哮喘累及大小氣道，與過(guò)敏性反應(yīng)有關(guān)，炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞為主。然而區(qū)分這兩者并不容易，哮喘的氣流阻塞可逆性往往是哮喘的特征，但只有近半數(shù)的COPD患者存在可逆性氣流受限，而晚期哮喘患者由于氣道功能破壞，也可出現(xiàn)不可逆性氣道阻塞。雖然嗜酸性粒細(xì)胞作為哮喘的特征性因子，但在COPD中同樣存在[5]，Singh 等[6]研究顯示，1 483名COPD患者中37.4 %存在嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)升高(>2 %)。

目前幾項(xiàng)特殊檢查有助于ACO的診斷和鑒別診斷。呼出氣一氧化氮(FeNO)升高可提示氣道嗜酸性炎癥，可以用于診斷哮喘[7]，當(dāng)COPD患者FeNO>35 ppb時(shí)，代表存在ACO。肺氣腫時(shí)高分辨率CT上表現(xiàn)為低衰減區(qū)(LAA)和低衰減量(LAV)，哮喘患者則通過(guò)吸氣和呼氣之間的CT值變化表示小氣道病變，即“空氣滯留”[8]，ACO患者較COPD空氣滯留更嚴(yán)重。COPD患者使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1上升>400 mL或上升>15 %提示哮喘并存，是ACO的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[9]。過(guò)敏性鼻炎和胃食管反流病作為哮喘發(fā)生率最高的并發(fā)癥，也可幫助鑒別診斷[2,10]。

3 ACO 與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是ACO重要的合并癥之一，老年人常共病存在，目前全球COPD合并骨質(zhì)疏松平均患病率約為38 %[11]。在一項(xiàng)納入約29 000名大于50歲女性的大樣本前瞻性隊(duì)列研究中，COPD與骨小梁評(píng)分下降有明確相關(guān)[12]，提示呼吸系統(tǒng)疾病不僅影響骨密度，同時(shí)也與骨強(qiáng)度改變有關(guān)。下面將從以下幾個(gè)方面闡述ACO合并骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制。

3.1 鈣、維生素D缺乏

ACO患者呼吸不暢、營(yíng)養(yǎng)不良，體力活動(dòng)和戶外日照明顯減少，還可能出現(xiàn)抑郁，因此維生素D合成減少，鈣吸收能力降低、排出增多。

COPD引起維生素D合成下降，與肺功能下降、機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)能力下降、炎癥水平升高有關(guān)[20]。維生素D的缺乏對(duì)哮喘患者也有影響，在一項(xiàng)針對(duì)哮喘兒童的研究中[13]，維生素D3的缺乏可致哮喘病情加重、IgE升高。維生素D下降使患者甲狀旁腺素升高，血鈣、尿鈣增加，且嚴(yán)重程度與COPD分期有關(guān)[14]。維生素D還可促進(jìn)護(hù)骨素的表達(dá)，當(dāng)維生素D減少時(shí)，機(jī)體對(duì)骨密度的保護(hù)作用下降，加速鈣流失[15]。

3.2 糖皮質(zhì)激素

嗜酸性粒細(xì)胞升高的COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)升高[16]，對(duì)于這種COPD類型和ACO，COPD指南和ACOS指南均推薦長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)合用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)[17]。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞超過(guò)白細(xì)胞總數(shù)的2 %時(shí)，ICS治療有效率為29 %；小于2 %時(shí)有效率僅10 %[18]?？诜瞧べ|(zhì)激素(OCS)可明確引起骨質(zhì)疏松，但對(duì)于ICS是否具有同樣作用，目前仍不確定。有研究[19]將應(yīng)用LABA的ACO患者與加用ICS的ACO患者比較，后者治療有效率、肺功改善程度更優(yōu)，而不良反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別。但更多的研究支持ICS與骨質(zhì)疏松和全身脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[2,19-21]。

早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素就可發(fā)現(xiàn)骨密度的快速下降，但停用后可很快回復(fù)至基線，體現(xiàn)出快升快降的特點(diǎn)，因此間歇使用糖皮質(zhì)激素可能是預(yù)防OP和脆性骨折的辦法。一項(xiàng)針對(duì)女性COPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，口服糖皮質(zhì)激素大于3個(gè)月，每日劑量大于7.5 mg是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[22]。

除了骨密度，糖皮質(zhì)激素可能更多影響骨強(qiáng)度從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)RANKL通路，抑制成骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞凋亡[14]，也可導(dǎo)致局部骨代謝調(diào)節(jié)受損[16]，降低成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)的能力[2]。因此，ACO即使在骨密度下降相對(duì)不明顯的情況下也可增加骨折概率，提示在評(píng)估呼吸道疾病患者OP、脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需加以全面考慮。

3.3 肺功能

ACO患者肺功能明顯下降，且氣流受限可逆性較弱。肺功能和骨密度可以交互影響，互相加重病情發(fā)展。對(duì)穩(wěn)定期COPD 患者的研究[23]表明，骨密度值與TNF- α 水平成負(fù)相關(guān)，且關(guān)系顯著，通過(guò)炎癥反應(yīng)加速骨密度丟失。每處胸椎骨折可使FVC下降9 %，且經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療壓縮骨折后，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC均有明顯改善[24]。

肺功能從不同程度影響骨密度，中、重度氣流阻塞患者骨密度下降及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于非氣流阻塞患者[25]。中度到重度肺氣腫還增加了骨密度下降增快的可能性[26]。在COPD患者中，肺氣腫積分每增加一個(gè)單位，患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加6 %[27]。

3.4 全身炎癥免疫反應(yīng)

骨組織與免疫系統(tǒng)存在解剖學(xué)聯(lián)系，近年來(lái)骨免疫學(xué)概念的介入為研究骨和免疫系統(tǒng)的相互作用提供了新的指導(dǎo)，其中最關(guān)鍵的就是細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)介導(dǎo)作用，主要包括TNF-α、IL-1、IL-6、BMP等，炎癥反應(yīng)可以通過(guò)這些因子調(diào)節(jié)骨基質(zhì)代謝的平衡，是慢性骨疾病的主要調(diào)節(jié)機(jī)制。

COPD可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，其中TNF-α、IL-1、IL-6可以激活破骨細(xì)胞，從而在介導(dǎo)骨質(zhì)疏松中發(fā)揮重要作用[28]。在成骨細(xì)胞表面組成性地表達(dá)核受體激活因子-κB配體(RANKL)，當(dāng)其受體[核因子-κB受體激活劑(RANK)]與受體結(jié)合時(shí)，破骨細(xì)胞被活化。此外，成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可分泌護(hù)骨素(OPG)，它可以阻斷RANK/RANKL的相互作用，從而起到抑制骨吸收的作用[29]。另一條途徑是Wnt/b-catenin信號(hào)通路，可激活成骨細(xì)胞和骨形成，其功能減弱可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[30]。另外，COPD可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)激活RANKL表達(dá)，致成骨細(xì)胞死亡、增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分解，加速骨量丟失。

3.5 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTM)

ACO的癥狀與BTM在血、尿中的含量有關(guān)。ACO可能影響B(tài)TM的因素是氧化應(yīng)激反應(yīng)和缺氧，導(dǎo)致機(jī)體反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥，抑制機(jī)體內(nèi)部的成骨細(xì)胞分化和礦化，促進(jìn)RANKL表達(dá)。體內(nèi)活性氧的增加可降解骨基質(zhì)，使骨吸收標(biāo)志物增加。一項(xiàng)關(guān)于阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征的研究[31]表示，隨著氧化應(yīng)激的加重，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高，骨密度隨之降低。

對(duì)于ACO骨代謝是否為高轉(zhuǎn)換型仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外研究中檢測(cè)COPD患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，發(fā)現(xiàn)明顯低于對(duì)照組[32]。然而積水潭醫(yī)院發(fā)表的一項(xiàng)研究[33]結(jié)果顯示，同樣的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，COPD組水平均高于對(duì)照組。因此由于骨代謝標(biāo)志物變異性大，影響因素多，因此ACO對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響及療效監(jiān)測(cè)仍需進(jìn)一步研究。

除嚴(yán)重患者需要使用口服糖皮質(zhì)激素外，ACO患者常常使用ICS治療。在目前的研究中，均未發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的ICS與骨吸收標(biāo)志物增加有關(guān)[34-35]。雖然高劑量ICS似乎可升高骨吸收標(biāo)志物水平，但這些劑量下的骨密度和骨折數(shù)據(jù)并不足以證明有相關(guān)性[35]。因此從骨代謝指標(biāo)來(lái)看常規(guī)劑量的ICS治療ACO還是安全的。

4 ACO合并骨質(zhì)疏松治療

ACO 合并骨質(zhì)疏松治療仍是目前臨床治療的挑戰(zhàn)之一，尚無(wú)明確的治療指南，大宗臨床報(bào)告較少，總體經(jīng)驗(yàn)不夠完整。ACO的首選治療方法為L(zhǎng)ABA/ICS，可明顯降低嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，改善氣道阻塞，雖會(huì)加重骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，但總體認(rèn)為療效大于風(fēng)險(xiǎn)[36]。負(fù)重運(yùn)動(dòng)、高沖擊性運(yùn)動(dòng)是改善骨條件的有效方法，可誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素的生成，刺激骨形成。但是ACO合并骨質(zhì)疏松患者因呼吸道癥狀、肌量減少等原因難以維持活動(dòng)。對(duì)于ACO患者應(yīng)用高劑量糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松，單用鈣劑與維生素D并不足以預(yù)防脆性骨折，需聯(lián)合其他藥物一起使用。

雙膦酸鹽類是目前治療骨質(zhì)疏松一線用藥，使破骨細(xì)胞募集和活性下降、加速凋亡。但ACO患者中常見(jiàn)的胃食管反流病是口服雙膦酸鹽的不良反應(yīng)之一，在使用口服制劑如阿侖膦酸鈉時(shí)需要特別注意。唑來(lái)膦酸以靜脈注射的方式給藥，可避免胃腸道反應(yīng)，使骨轉(zhuǎn)換顯著降低超過(guò)12個(gè)月[37]，但對(duì)發(fā)熱等其他不良反應(yīng)必須加以重視[38]。目前新型藥物中，諾舒單抗是皮下注射給藥的方式，抑制RANKL通路，減少骨破壞[39]，可明顯改善全身骨密度和骨強(qiáng)度，可預(yù)防椎體骨折，但很難降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[40]。諾舒單抗可使血清骨吸收標(biāo)志物持續(xù)減少，但由于此藥并不被吸收入骨骼，停藥后反彈可能性較大[41]，而且因諾舒單抗的免疫抑制作用可能加重炎癥反應(yīng)，使用前需要嚴(yán)格評(píng)估，能否用于ACO患者還缺乏相關(guān)研究。特立帕肽是唯一被批準(zhǔn)的具有合成代謝特性的骨質(zhì)疏松癥藥物[42]。特立帕肽和雙膦酸鹽序貫應(yīng)用可明顯增高骨密度，較單用雙膦酸鹽更有效。楊順杰等[43]將進(jìn)行椎體成形術(shù)后的120例患者隨機(jī)分為4組，分別給予鈣爾奇、特立帕肽、唑來(lái)膦酸、特立帕肽聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，發(fā)現(xiàn)特立帕肽聯(lián)合唑來(lái)膦酸組視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)下降及骨密度改善最明顯。但就目前而言，臨床報(bào)告不多，如何在治療ACO 同時(shí)預(yù)防、控制及治療骨質(zhì)疏松，選擇更適用的治療方法，還需要更多、樣本量更大、多中心臨床長(zhǎng)期觀察。

5 總結(jié)

ACO是近期越來(lái)越受到關(guān)注的疾病，常合并骨質(zhì)疏松，好發(fā)于老年人，給老年人的健康及生活質(zhì)量帶來(lái)很大危害。ACO 合并骨質(zhì)疏松機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為，肺功能、全身炎癥反應(yīng)、鈣和維生素D缺乏、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等均可通過(guò)各種機(jī)制改變骨重建過(guò)程，加速骨吸收，降低骨密度及骨強(qiáng)度，增加骨質(zhì)疏松和脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)。ACO 合并骨質(zhì)疏松治療仍是目前臨床治療的挑戰(zhàn)之一，尚無(wú)明確的治療指南，臨床報(bào)告較少，總體經(jīng)驗(yàn)不夠完整。如何在治療ACO 同時(shí)預(yù)防、控制及治療骨質(zhì)疏松，選擇更適用的治療方法，還需要更多、樣本量更大、多中心臨床長(zhǎng)期觀察。