• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx

      血清25羥維生素D對腦卒中及卒中后抑郁影響機制的研究進展

      2022-12-07 20:12:53姜淑瑩張淑巖鮑麗娓
      實用藥物與臨床 2022年2期
      關(guān)鍵詞:受體維生素水平

      姜淑瑩,張淑巖,鮑麗娓

      0 引言

      腦卒中導(dǎo)致人類死亡的比例逐年攀升,其致殘率也居眾多急慢性疾病的首位,近年來已經(jīng)晉升為中國第一致死原因。在人體內(nèi)長期維持25羥維生素D[25(OH)D]水平較低狀態(tài),可引起多種疾病的產(chǎn)生和進展。Manouchehri等[1]發(fā)現(xiàn),25羥維生素D缺乏的人群患缺血性卒中的風(fēng)險較對照組增加了近7倍,大血管中風(fēng)的風(fēng)險增加了13倍。老年人血清25羥維生素D與動脈僵硬度和動脈硬化指數(shù)之間的關(guān)聯(lián)是非線性的,特別是其血清水平從50 nmol/L起,隨著25羥維生素D水平的升高,頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)略有增加。本文對血清25羥維生素D缺乏與急性缺血性腦卒中及卒中后抑郁的相關(guān)性的研究進展進行綜述,為老年高危人群腦卒中的預(yù)防和治療提供新方向。

      1 25(OH)D的生物學(xué)特點

      1.1 25(OH)D的循環(huán)代謝途徑 維生素D為脂溶性甾體化合物,主要涵蓋維生素D1、D2、D3、D4和D5。對人類生物學(xué)最重要的維生素D2(麥角鈣化醇),其前體是麥角甾醇(Ergosterol),又稱麥角固醇,是一種重要的植物甾醇,主要存在于酵母、霉菌等真菌和一些植物體內(nèi),經(jīng)紫外線照射生成維生素D。維生素D3(又稱膽鈣化固醇)為維生素D的一類,膽固醇經(jīng)過脫氫過程,生成的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射變成膽鈣化醇。維生素D2和D3通過維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)、白蛋白和脂蛋白等載體蛋白在血液中運輸,分別轉(zhuǎn)運到機體各組織(主要為肝臟),在肝臟經(jīng)過細胞色素P450單加氧酶(CYP2R1、CYP27A1)的催化,生成維生素D的關(guān)鍵循環(huán)物質(zhì),即25(OH)D,25(OH)D與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合通過血液運輸?shù)侥I臟,通過受體(megalin)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被腎近端小管細胞內(nèi)化,在C-1處通過線粒體1-羥化酶(CYP27B1)進一步羥基化,產(chǎn)生有活性的維生素D,即1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D]。具備2種存在形式:1,25(OH)2D2及1,25(OH)2D3,機體許多組織表達CYP27B1酶,腎臟特有1-α-羥化酶是1,25(OH)2D催化劑的主要來源。25(OH)D和1,25(OH)2D的失活和分解代謝均由線粒體CYP24A1酶催化的24-羥化酶完成[2]。眾所周知,維生素D受體(VDR)配體調(diào)控核受體轉(zhuǎn)錄超家族的成員廣泛分布于人體細胞,如白細胞、內(nèi)皮細胞[3]、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元[4],2種形式1,25(OH)2D可以激活VDR[2]。通過與配體結(jié)合,VDR與視黃素X受體(RXR)異質(zhì)二聚體形成轉(zhuǎn)錄活躍的復(fù)合體[5],VDR/RXR異質(zhì)二聚體的形成是激活配體必不可少的,VDR與類維生素X受體(RXR)形成異源二聚體,參與調(diào)控1,25(OH)2D3的基因轉(zhuǎn)錄[6]。維生素D反應(yīng)元件(VDREs)是特定的啟動子序列,也是調(diào)節(jié)因子,可以增加與之結(jié)合的各種靶細胞的基因表達,協(xié)同調(diào)節(jié)因子的增殖或抑制各種靶基因的轉(zhuǎn)錄,主要包括參與細胞增殖、分化、凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)的基因[7]。

      VDR在人體的30多個靶組織中表達[8],在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)了超過1 000個VDR特異性基因的結(jié)合位點,表明維生素D的轉(zhuǎn)錄活性形式可能影響許多相關(guān)基因的表達。VDR分為膜受體(VDRm)、核受體(VDRn)2種,由于膜受體發(fā)揮作用及作用消退速度較快,不依賴基因表達與活性蛋白的生成,故VDR主要經(jīng)過核受體發(fā)揮生物效應(yīng)。VDR 蛋白從N 端到C 端分成6區(qū),即A 區(qū)~E 區(qū):A+B 區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活自身調(diào)節(jié)的功能位點;C 區(qū)為DNA 結(jié)合位點;D 區(qū)具有免疫原性;E 區(qū)為VDR 和1,25(OH)2D3結(jié)合的重要位置[9]。Langub 等[10]發(fā)現(xiàn),大腦中具有功能性的VDR,其與配體結(jié)合時,可以與DNA 反應(yīng)元件特異性結(jié)合,參與神經(jīng)系統(tǒng)病癥的產(chǎn)生進展。Eyles等[11]發(fā)現(xiàn),維生素D 受體也存在于大腦中,維生素D 在發(fā)育過程的大腦中,發(fā)揮其神經(jīng)激素的效能。研究結(jié)果提示,維生素D 受體廣泛存在于嚙齒類動物的神經(jīng)細胞內(nèi)部。有研究表明,在白質(zhì)內(nèi)的少突膠質(zhì)細胞中VDR 免疫反應(yīng)占優(yōu)勢[12]。也有實驗結(jié)果顯示,維生素D 受體廣泛存在于大鼠的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中[13],在人體神經(jīng)細胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)VDR 與1-羥化酶的分布[11]。Tague等[14]研究發(fā)現(xiàn),VDR 在視上核、視旁核及外圍神經(jīng)元等處存在。上述結(jié)論為維生素D 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生及進展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,提供了理論基礎(chǔ)。

      1.2 25(OH)D的抗炎特性 血清25(OH)D水平與白細胞介素-6高敏感性呈負相關(guān),缺血性腦卒中患者體內(nèi)的活性蛋白(hsCRP)水平與卒中后25(OH)D的潛在抗炎作用一致[5,15]。研究表明,骨化三醇作為維生素D3經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶代謝的產(chǎn)物,通過多種機制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,例如激活VDR[16],阻止白細胞在損傷組織聚集[17]。25(OH)D還可以抑制心肌損傷后的炎癥反應(yīng)。此外,VDR/RXR復(fù)合物參與激活T細胞核因子,與相應(yīng)位點結(jié)合,并抑制T細胞內(nèi)NFAT活性,從而阻斷T細胞增殖而導(dǎo)致IL-17A的表達減少。此外,骨化三醇還能促進細胞極化,從而抑制因炎癥驅(qū)動產(chǎn)生的損傷,促進樹突狀細胞的生成,以達到預(yù)防細胞凋亡的作用,也可以通過促進巨噬細胞的極化來抑制動脈粥樣硬化,其可對小膠質(zhì)細胞發(fā)揮抗炎作用,還可通過抑制促炎細胞因子的表達,進而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。炎癥是繼發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵因素,使得上述過程成為新療法的合理靶點[18]。國外實驗研究通過提高正常小鼠的25(OH)D水平(類似于人類的高劑量急性補充維生素D),可以減少約50%梗死體積,減少了促炎介質(zhì)的基因表達,并增加T細胞標記p3(FoxP3)的表達,此發(fā)現(xiàn)不僅證明25(OH)D對炎癥程度和繼發(fā)性腦損傷有直接影響,也表明急性骨化三醇補充劑實際上可以在一定程度上抑制損傷過程。

      1.3 25(OH)D的抗氧化特性 有研究表明,活性形式的25(OH)D可以增加細胞膜的穩(wěn)定性[19],主要通過膜抗氧化特性來阻止細胞膜脂質(zhì)過氧化和磷脂脂肪酸側(cè)鏈通過。有研究顯示,25(OH)D在降低脂質(zhì)過氧化和誘導(dǎo)活性氧(ROS)清除酶[如超氧化物歧化酶(SOD)]活性方面,與維生素E(一種脂溶性抗氧化劑)同樣有效。25(OH)D是細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的守護者,通過抑制各種細胞類型氧化應(yīng)激過程起到保護作用。目前,關(guān)于25(OH)D抗氧化特性與臨床應(yīng)用的相關(guān)性仍存在爭論,維生素D制劑的使用在臨床治療中應(yīng)慎重考慮[20]。

      2 25(OH)D缺乏與腦卒中的關(guān)系

      腦卒中是目前導(dǎo)致人類死亡的第2位原因,是全球疾病負擔(dān)的巨大來源。Manouchehri等[1]發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏的人群患缺血性卒中的風(fēng)險較對照組增加了近7倍,大血管中風(fēng)的風(fēng)險增加了13倍,同時證明維生素D水平與初次卒中的嚴重程度有關(guān),也對腦卒中早期預(yù)后有一定的影響,早期發(fā)現(xiàn)和管理維生素D水平對于卒中的預(yù)防有重大意義。一項RCT薈萃分析研究了50名護理機構(gòu)中的老年婦女,給予維生素D服用2年,結(jié)果顯示,維生素D可以降低死亡率[18]。Kota等[21]進行的一項隨機對照開放試驗,發(fā)現(xiàn)接受維生素D和鈣劑補充的急性缺血性卒中患者,6個月后恢復(fù)程度優(yōu)于僅進行常規(guī)治療的患者。

      維生素D與腦卒中關(guān)系的機制已在動物和人類范圍廣泛研究,較多證據(jù)顯示,維生素D對腎素-血管緊張素系統(tǒng)有負性調(diào)節(jié)作用,在維生素D受體敲除的小鼠中腎素表達量顯著增加,給予大鼠補充維生素D的治療可能增加內(nèi)皮依賴性血管的舒張,并抑制血管平滑肌細胞增長。在人類受試者中補充維生素D,可能有助于改善胰島素敏感性和細胞功能,以及降低炎癥標志物水平[22]。最近研究顯示,維生素D缺乏也與腦血管病危險因素(如高血壓、血脂異常、糖尿病等)有關(guān)。Methta[23]提出,維生素D較低水平應(yīng)被認定為引起高血壓的危險因素之一。Kota 等[23]表示,患有維生素D缺乏的個體,其收縮壓、舒張壓和平均動脈壓均較高。25(OH)D參與血脂代謝過程可能包括以下機制:①25(OH)D可使胞內(nèi)鈣離子的濃度升高,調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化,進而阻礙了脂質(zhì)生成[24];②1,25(OH)2D3能阻礙前脂肪的增殖分化,并干預(yù)脂肪因子與促脂質(zhì)代謝反應(yīng)的酶的表達[25]。③25(OH)D可抑制PTH,增強脂解活性等。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者血清25 羥維生素D受體表達水平降低,其中主要原因可能是老年2型糖尿病患者自身基礎(chǔ)健康狀況及生活質(zhì)量較差,飲食營養(yǎng)攝入控制不佳、缺少戶外運動、日曬時間縮短,導(dǎo)致維生素D合成與代謝能力降低,進一步致使體內(nèi)的25 羥維生素D長期處于較低水平[26-27],25羥維生素D與糖尿病的相互作用關(guān)系的機制尚需進一步研究。

      腦卒中的病理生理學(xué)復(fù)雜,涉及血管疾病的相關(guān)機制,腦缺血損傷是由于炎癥的激活,包括免疫細胞和小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的浸潤和內(nèi)皮細胞的激活[28-29]。由于維生素D水平降低,可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的促炎細胞因子釋放,從而促進動脈粥樣硬化性血管改變,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。維生素D還可以通過抑制前列腺素的合成來調(diào)節(jié)炎癥過程,減少有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK),并通過抑制核的表達因子 kappa B(NF-κB)途徑[30],下調(diào)促炎細胞因子(腫瘤壞死因子、白介素、干擾素)的表達,故維生素D的缺乏可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。通常,卒中患者會出現(xiàn)維生素D缺乏,其患病率比一般患者更高,可能與患者發(fā)病后戶外活動減少、營養(yǎng)攝入與吸收不平衡有關(guān)。維生素D與卒中之間的確切關(guān)系尚不明確,對卒中后康復(fù)的病理生理機制仍需闡明(可能與腦梗死體積的減少和神經(jīng)保護特性有關(guān)),補充維生素D能否被認為是中風(fēng)治療的基礎(chǔ)部分,還需要進行新的研究予以證實。

      3 25(OH)D作用于PSD的生物學(xué)機制

      3.1 研究現(xiàn)狀 PSD是卒中后較為多見的精神情感障礙,指在患有腦血管疾病后發(fā)生的以情緒低落、思維遲緩、興趣喪失為重要特征的情感障礙綜合征,多伴軀體癥狀[31]。高達70%的幸存的中風(fēng)患者患PSD[32]。Shaffer等[33]的前瞻性隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),采用維生素D補充劑對于預(yù)防PSD有幫助。也有研究表明,季節(jié)不同,PSD發(fā)病率也有所差異,這主要與體內(nèi)維生素D水平降低有關(guān)[34]。因此,循環(huán)25羥維生素D水平低下與PSD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

      25羥維生素D水平降低引起PSD發(fā)生的機制如下:①維生素D能透過血腦屏障,在腦發(fā)育、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵效能,25羥維生素D水平降低影響PSD的發(fā)生及病理進展;②維生素D缺乏癥會引起多種神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺等)的生成減低,引起PSD的發(fā)生;③維生素D可調(diào)節(jié)炎癥經(jīng)過,其途徑是維生素D受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄對炎癥反應(yīng)起到推動作用,抑制了免疫反應(yīng),進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用,反之維生素D減低會弱化神經(jīng)保護效應(yīng),導(dǎo)致PSD的發(fā)生[35]。

      3.2 維生素D受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過上調(diào)海馬BDNF表達減輕小鼠PSD的癥狀 針對卒中和PSD的治療措施,維生素D最近備受關(guān)注[36]。研究表明,VitD 缺乏可能會導(dǎo)致抑郁和認知功能障礙[20]。 但很少有研究探尋VitD 對PSD 癥狀或發(fā)病機制的影響。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白,對于各種神經(jīng)元的生存、神經(jīng)發(fā)生以及各種形式的突觸可塑性都是必需的[37]。 臨床和實驗研究表明,抑郁癥患者BDNF 的水平顯著降低[38],成功的抗抑郁治療與逆轉(zhuǎn)BDNF 的缺乏有關(guān)[39]。研究證實,給予維生素D制劑可以上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中BDNF的表達,從而改善認知功能。目前,VitD在PSD 治療中的療效和作用機制仍不明確。 Xu等[40]探討VitD3對運動功能障礙、海馬變性、抑郁樣行為特征(壓力下的快感和無助/被動)的影響,研究海馬BDNF 蛋白在合并大腦中動脈閉塞(MCAO)以及PSD的慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)模型,得出結(jié)論:①PSD 模型小鼠海馬VDR、BDNF 表達水平下調(diào);②腦室內(nèi)注射VitD3可以上調(diào)海馬VDR 和BDNF的表達;③VitD3預(yù)防PSD 模型小鼠的運動功能障礙和抑郁樣行為的發(fā)生;④清除海馬BDNF 可減輕VitD3的抗抑郁作用。上述研究表明,VitD3通過增強海馬BDNF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善PSD 模型小鼠的抑郁樣行為。

      4 結(jié)論

      綜上所述,血清25(OH)D與腦卒中及PSD的影響機制尚未研究透徹,腦卒中及卒中后抑郁的新型治療靶點仍有待探索。目前,抗抑郁藥是PSD的主要治療方法,可顯著改善患者的認知功能和預(yù)后[41-42],但適用性受到了不良反應(yīng)的限制。維生素D制劑作為一種新型BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的確定性有待進一步證實。期待通過調(diào)控血清25(OH)D水平,合理服用維生素D補充劑,為腦卒中及PSD的預(yù)防及臨床治療提供新思路。

      猜你喜歡
      受體維生素水平
      張水平作品
      維生素:到底該不該補?
      中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:02
      維生素B與眼
      神奇的維生素C
      童話世界(2020年8期)2020-06-15 11:32:40
      補充多種維生素根本沒用
      加強上下聯(lián)動 提升人大履職水平
      Toll樣受體在胎膜早破新生兒宮內(nèi)感染中的臨床意義
      2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚對視黃醛受體和雌激素受體的影響
      Toll樣受體:免疫治療的新進展
      做到三到位 提升新水平
      中國火炬(2010年8期)2010-07-25 11:34:30
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      九江县| 定结县| 蚌埠市| 西藏| 卓资县| 清丰县| 孟津县| 沽源县| 肃北| 金溪县| 沐川县| 黄大仙区| 驻马店市| 英吉沙县| 常熟市| 祁东县| 青田县| 台东县| 桐乡市| 安义县| 西昌市| 甘孜县| 永登县| 大兴区| 鸡泽县| 海兴县| 定陶县| 龙陵县| 玉山县| 宣城市| 丰顺县| 金阳县| 太保市| 民勤县| 瑞安市| 凌源市| 石泉县| 黑龙江省| 宁德市| 颍上县| 界首市|