孫潔，李曉藝，楊胡娟，周紅英，趙同偉*

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.浙江省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310014）

0 引言

腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）是指在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，因腫瘤細胞的相關(guān)基因表達或機體對腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)而異常變化的一類物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物對于腫瘤類別和發(fā)展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評價以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測具有重要作用[1]。目前臨床上對于患者的療效評價為實體瘤療效評價系統(tǒng)（response evaluation criteria in solid tumors,RESIST），評價結(jié)果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn) 定（stable diease,SD）和進展（progressive diease,PD）[2]。其標(biāo)準(zhǔn)的制定仍然以影像學(xué)改變?yōu)榻饦?biāo)準(zhǔn)，然而對于某些病灶無法用影像學(xué)測量的患者，他們的療效評估就顯得非常困難，然而目前有大量研究資料表明，惡性腫瘤患者經(jīng)過有效治療后，其血清中腫瘤標(biāo)志物水平大大下降，其預(yù)后也明顯好于腫瘤標(biāo)志物水平未顯著下降患者[3-4]。這也在一定程度上說明腫瘤標(biāo)志物的水平變化可以預(yù)示患者預(yù)后的好壞，與患者的生存預(yù)后相關(guān)。并且腫瘤標(biāo)志物相較于影像學(xué)評估具有操作簡便性及價格低等優(yōu)勢，隨著近年來腫瘤標(biāo)志物檢測水平及篩選技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤的診斷、治療及評估預(yù)后等方面。

CYFRA21-1就是目前研究較熱點的腫瘤標(biāo)志物之一，CYFRA21-1是利用小鼠單克隆抗體KS19和BN19-21在人體血清中檢測細胞角蛋白19的一個可溶性片段，是構(gòu)成細胞的一種酸性蛋白，廣泛存在于肺組織、乳腺上皮細胞中[3]。在細胞周期的S期和G2期，它被釋放入血。當(dāng)細胞癌變時，腫瘤細胞的新陳代謝增強，壞死加速，導(dǎo)致大量的CYFRA21-1釋放到血液中[5]。近年來，有研究資料表明CYFRA21-1水平對腫瘤疾病的療效監(jiān)測及預(yù)后有重要價值，無論是從基線水平還是治療后的變化水平均在一定程度上提示患者的預(yù)后[3-5]。這些研究也告訴我們基線CYFRA21-1水平高的患者其預(yù)后更差。本文將在CYFRA21-1基線水平及治療前后的水平變化兩個角度闡釋CYRFA21-1水平對疾病的療效評價及預(yù)后方面的價值，目前國內(nèi)尚無同類文章發(fā)表。

1 CyFRA21-1對頭頸甲狀腺腫瘤療效評價及預(yù)后價值的研究現(xiàn)狀與進展

頭頸部惡性腫瘤中約90%是鱗狀細胞癌[6]。盡管近年來頭頸部鱗癌的診斷和治療技術(shù)都取得了較大的進展，但是頭頸部鱗癌患者的總體存活率仍相對較低，所有階段的5年生存率約為50%左右。治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是患者生存率低的主要原因，由于頭頸部解剖學(xué)特殊原因使得患者早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對影像學(xué)檢查并不敏感，因此我們需要借助某些生物標(biāo)志物來預(yù)測或療效監(jiān)測頭頸部鱗癌的早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后評估。

研究發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗癌患者治療前高水平的CYFRA21-1提示負性預(yù)后。 JI M等[7]通過對78例喉鱗狀細胞癌治療前CYFRA21-1水平檢測，發(fā)現(xiàn)高水平CYFRA21-1生存率明顯低于低水平CYFRA21-1患者。這在一定程度上提示基線高水平CYFRA21-1與患者的負性預(yù)后密切相關(guān)。還有一些研究也說明CYFRA21-1在喉鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展中也起到一定的作用，與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有正相關(guān)性，而治療前CYFRA21-1基線水平也提示患者的負性預(yù)后，是患者生存時間的獨立預(yù)測因子，這也恰恰說明CYFRA21-1可以作為喉鱗狀細胞癌早期預(yù)后判斷的標(biāo)志物[8-9]。對于頭頸部其他惡性腫瘤如甲狀腺癌與鼻咽癌的研究也發(fā)現(xiàn)治療前CYFRA21-1高水平與患者的負性預(yù)后相關(guān)。比如陳華[10]等通過對CYFRA21-1水平表達與分化型甲狀腺癌臨床特征及其預(yù)后的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CYFRA21-1水平升高是影響分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，這也說明基線CYFRA21-1高水平與患者的負性預(yù)后相關(guān)。同樣也有學(xué)者回顧性分析了62例鼻咽癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)分期越高的患者CYFRA21-1的水平也越高，其水平與臨床分期呈正相關(guān)（r=0.811,p＜0.05）,而與患者預(yù)后呈負相關(guān)（r=-0.752,p＜0.05）[11]。這些研究向我們說明了說明基線CYFRA21-1水平對頭頸部腫瘤患者療效評價及預(yù)后呈負相關(guān)，即CYFRA21-1基線水平越高其預(yù)后往往越差。

研究發(fā)現(xiàn)頭頸部腫瘤患者治療過程中CYFRA21-1的水平變化同樣具有療效監(jiān)測及預(yù)后評估的作用。國外學(xué)者KUROPKAT C[12]一項研究提示，對于新診斷為頭頸部鱗癌的患者而言，不論患者治療前CYFRA21-1水平如何，如果患者在治療后出現(xiàn)水平的持續(xù)升高，則意味著患者可能出現(xiàn)了疾病進展。因此對于治療前后CYFRA21-1水平的監(jiān)測有助于臨床工作對療效評估及下一步治療方案制定有一定指導(dǎo)意義。如能在侵襲性治療前及時判斷疾病可能出現(xiàn)進展，在不改變患者生存時間的前提下，盡量提高患者的生存質(zhì)量。

雖然這些研究提示CYFRA21-1水平及治療前后變化對于患者的預(yù)后和療效監(jiān)測有重要的意義，可以為臨床工作提供一些依據(jù)，但是由于目前大多數(shù)研究僅為小樣本回顧性研究，可能會因為樣本量較少而制約研究結(jié)論的全面性，未來我們期待會有更多大樣本前瞻性的研究來證實CYFRA21-1是作為對頭頸部腫瘤預(yù)后評估一個可靠的腫瘤標(biāo)志物。

2 CyFRA21-1對胸部腫瘤的預(yù)后價值研究現(xiàn)狀與進展

2.1 非小細胞肺癌研究進展

非小細胞肺癌（None Small-Cell Lung Cancer,NSCLC）約占每年新發(fā)肺癌總數(shù)的85%，近來抗血管生成藥物、靶向藥物及免疫抑制劑的蓬勃發(fā)展，使得患者預(yù)后獲得較大的改善[13]。但是晚期NSCLC患者預(yù)后仍不理想，中位生存時間為8.1個月[14]。

目前現(xiàn)有的研究表明，CYFRA21-1的基線水平升高可以作為預(yù)測晚期非小細胞肺癌患者化療的療效指標(biāo)，往往預(yù)示著患者的預(yù)后較差[15-16]。ABBAS M等[17]一項研究通過對接受姑息治療278例晚期NSCLC患者治療前CYFRA21-1水平進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，治療前CYFRA21-1水平高于正常的患者(HR=1.454，p=0.009)與不良的PFS有關(guān)，提示患者的負性預(yù)后。

對于治療前后患者血清CYFRA21-1水平的變化對預(yù)后的影響，目前大多數(shù)研究都是評估患者2周期化療后的同步預(yù)后評估，對于提早檢測CYFRA21-1水平的變化以達到早期評估的效果研究報道較少。Merle P[18]發(fā)現(xiàn)1周期化療后CYFRA21-1水平下降超過80%是總體生存率（overall survival，OS）最重要的預(yù)測指標(biāo)（p=0.025）。另外本團隊先前的研究發(fā)現(xiàn)，對于進展期的NSCLC患者，其化療前后1周CYFRA21-1水平變化率可以早期評估患者的療效，當(dāng)CYFRA21-1水平變化率大于臨界截止值為17.5%時意味著患者的療效評估可能為PD，而這一類患者的預(yù)后往往較差，反之預(yù)后較好[19]。

而對于NSCLC患者其CYFRA21-1水平變化對療效的監(jiān)測在同步評估療效方面則有大量的研究來證實。ZHANG Z等[20]一項前瞻性研究表明CYFRA21-1的降低預(yù)示著患者的正性預(yù)后，水平下降患者的中位無進展生存時間及中位總生存時間遠遠高于水平未下降患者。德國HOLDENRIEDER S等[21]的一項系統(tǒng)綜述及薈萃分析則對14項有關(guān)CYFRA21-1評估NSCLC患者預(yù)后的研究進行分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1水平的變化比單獨檢測患者治療前基線水平具有更高的預(yù)測能力。HOLDENRIEDER S等[22]同樣發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1的高水平、較慢及不完全下降提示患者的不良結(jié)局，CYFRA21-1預(yù)測進展的特異性為100%，比影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)早29%，這也顯示出CYFRA21-1水平變化對疾病預(yù)后管理可能和影像學(xué)評價有相同的效果并可以提早評估患者的預(yù)后。

對于上述研究我們可以發(fā)現(xiàn)，血清CYFRA21-1基線水平是影響NSCLC患者預(yù)后的獨立危險因素；1周期治療前后的變化可以作為提早預(yù)測患者療效評估的重要依據(jù)，從而影響患者OS，因此可以認為早期監(jiān)測CYFRA21-1血清水平可能是NSCLC患者的療效監(jiān)測及預(yù)后的有效工具；對于2周期前后水平變化同步影像學(xué)評估患者的療效，可以作為影像學(xué)療效評估的輔助評估手段。

2.2 小細胞肺癌研究進展

小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）是目前認為惡性程度最高的肺腫瘤，約占所有肺癌的15%，60%-65%的患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,SCLC中位生存時間廣泛期僅8-13個月，5年生存率不足7%[23]，正是由于SCLC患者短暫的生存期因此如何及早準(zhǔn)確的評估患者的預(yù)后就顯得尤為重要。

目前對于CYFRA21-1基線水平對SCLC預(yù)后的預(yù)測及療效評估方面的研究較少。ZHANG L等[24]的一項研究對158例SCLC患者治療前CYFRA21-1水平進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前水平升高是患者預(yù)后的獨立危險因素，提示患者的預(yù)后較差。

對于SCLC患者治療期間CYFRA21-1水平的變化與療效評估關(guān)系密切。有學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)2周期化療后CYFRA21-1水平降低的患者生存期明顯高于水平未降低患者生存期，因此認為同步監(jiān)測小細胞肺癌患者化療前后CYFRA21-1水平的變化有助于評估患者預(yù)后。

根據(jù)現(xiàn)有研究我們發(fā)現(xiàn)，對于小細胞肺癌患者治療前CYFRA21-1水平與患者的負性預(yù)后有關(guān)，而治療前后的水平變化也是影響患者預(yù)后的重要因素，但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[26]在SCLC患者治療前后CYFRA21-1水平并沒有出現(xiàn)明顯的下降，不論患者基線水平是否高于正常值，出現(xiàn)這一結(jié)果可能是由于CYFRA21-1本身在SCLC患者中出現(xiàn)的敏感度較低有關(guān)。

3 CyFRA21-1對泌尿生殖系統(tǒng)及乳腺疾病預(yù)后價值的研究現(xiàn)狀及進展

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其中最常見的是尿路上皮癌約占膀胱癌90%以上，但是目前仍然缺乏一個可靠的預(yù)后標(biāo)志物，國內(nèi)學(xué)者朱曉博[27]等通過對47例浸潤性膀胱尿路上皮癌進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清 CYFRA21-1高表達的比例與患者分期正相關(guān)，并且CYFRA21-1水平在復(fù)發(fā)性膀胱癌患者中高表達的比例明顯高于初發(fā)膀胱癌患者，而高表達組膀胱癌患者的平均生存時間、術(shù)后3年生存率及術(shù)后5年生存率都明顯低于低表達組，這也說明CYFRA21-1基線高水平提示膀胱癌患者的負性預(yù)后在臨床工作中對這類患者的治療及隨訪計劃做到個體化方案。

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，隨著疾病的發(fā)展嚴(yán)重影響女性的生活和工作，因此尋找與宮頸癌發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移相關(guān)的因子十分重要[28]。國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)宮頸癌晚期組織中CYFRA21-1的高表達與臨床病理之間存在著密切關(guān)系，可促使疾病進展，也為靶向藥物治療宮頸癌提供了新思路[29]。而也有學(xué)者對宮頸癌CYFRA21-1基線水平及放療后預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1水平與患者分期及浸潤深度呈正相關(guān)，并且CYFRA21-1水平也是宮頸癌患者放療后預(yù)后的獨立影響因素[30]。這也可能提示CYFRA21-1水平可能預(yù)測宮頸癌的預(yù)后。

卵巢癌發(fā)病高峰年齡為50-60歲，其中上皮性卵巢癌約占90%，70%患者在確診時已出現(xiàn)疾病進展，而其5年生存率僅為30%-40%，所以加強對卵巢癌臨床病理及預(yù)后分析極為重要[31]。何旻[32]等通過研究80例上皮性卵巢癌患者CYFRA21-1水平及其與臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)血清CYFRA21-1水平≥13.23 ng/mL和＜13.23 ng/mL的上皮性卵巢癌患者3年OS率分別為9.1%和59.6%，這也說明，高水平的CYFRA21-1可以提示腫瘤惡性程度高以及患者的預(yù)后較差，與先前的一項研究一致[33]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后仍有部分患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后患者及時準(zhǔn)確的評估患者病情非常重要，一項研究表明[34]乳腺癌患者術(shù)后血清CYFRA21-1水平與術(shù)后轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，臨床可根據(jù)血清CYFRA21-1水平對乳腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移進行評估。

3.1 小結(jié)與展望

根據(jù)上述研究資料來看，CYFRA21-1水平作為1項腫瘤標(biāo)志物對于不同瘤種的作用及預(yù)后價值基本是相同的，基線水平CYFRA21-1對患者預(yù)后的預(yù)測有重要作用，而治療1周期變化早期評估患者療效可以做到對疾病預(yù)后的提前預(yù)測，對患者的后續(xù)治療有重要意義，而2周期同步影像學(xué)評估則可以做到對現(xiàn)有評估標(biāo)準(zhǔn)的輔助作用，尤其是一些影像學(xué)評估較困難的患者。由于上述研究治療大多都是小樣本的回顧性研究，具有一定局限性，因此有必要在未來進行更多大樣本、多中心、前瞻性性隨機對照研究來提供更多的理論依據(jù)。

對于臨床工作者來說應(yīng)盡可能早期發(fā)現(xiàn)患者是否可以從特定的治療中受益。由于患者對化療方案耐藥或疾病出現(xiàn)進展對患者的影響是巨大的，如疾病本身已經(jīng)出現(xiàn)進展而患者仍在接受無效治療，使得這類患者仍需承受化療帶來的不良反應(yīng)及經(jīng)濟壓力，因此預(yù)測療效的評估必須具體和敏感，然而實體腫瘤出現(xiàn)肉眼可見的變化通常在2-3周期的化療后才能被影像學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，如果我們能在影像學(xué)之前通過檢測CYFRA21-1水平或變化達到早期預(yù)測化療效果的目的，找到那些對治療可能無效的患者，而這些患者可以通過改變治療方案而獲益，這也是今后研究者需要研究的方向。

另外目前較多的研究是利用單一的腫瘤標(biāo)志物來預(yù)測預(yù)后，但是單一的腫瘤標(biāo)志物其敏感性和特異性往往都較低，那么我們是否可以通過聯(lián)合檢測來提高腫瘤標(biāo)志物判斷預(yù)后能力，研究發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對患者的預(yù)后預(yù)測價值更明顯[32-35]，以上，我們可以發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1水平對預(yù)后預(yù)測及療效評估的潛力是巨大的，未來值得我們更多的探討。