淋巴瘤綜合治療藥物性肺損傷后放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的現(xiàn)狀及進(jìn)展

譚惜顏綜述 朱蘇雨審校

淋巴瘤是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于病理類型復(fù)雜，治療原則各有不同，但早期多以化療結(jié)合放療為主要治療方案?；羝娼鹆馨土?HD)最常用化療方案為ABVD，其中博來(lái)霉素最易導(dǎo)致肺損傷，發(fā)生率最高可達(dá)28%[1-2]；非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常使用的化療方案為R-CHOP，其中利妥昔單抗被文獻(xiàn)報(bào)道能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎發(fā)生，發(fā)生率為3.7%～10.0%，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡[3-5]；復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者建議行大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植，其中卡莫司汀報(bào)道亦可產(chǎn)生嚴(yán)重肺損傷，發(fā)生率最高可達(dá)59%[6]。對(duì)于累及縱隔淋巴瘤化療加鞏固放療發(fā)生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)的預(yù)測(cè)因素，文獻(xiàn)中有系列報(bào)道，其中MD Anderson腫瘤中心[7]發(fā)現(xiàn)V5≤55%和MLD≤13.5 Gy時(shí)放射性肺炎發(fā)生率小于10%，建議其作為淋巴瘤實(shí)施鞏固放療的參考值；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院[8]入組病例中肺中位V5為75.1%，MLD為13.8 Gy，其中V5值較MD Anderson腫瘤中心高出絕對(duì)值20%，2組數(shù)據(jù)差異較大。以上2組報(bào)道均未單獨(dú)把在化療期間發(fā)生過(guò)藥物性肺損傷的病例分出，且未對(duì)發(fā)生過(guò)藥物性肺損傷的病例發(fā)生放射性肺炎預(yù)測(cè)因素及閾值進(jìn)行報(bào)道和分析。

對(duì)于累及縱隔的淋巴瘤行鞏固性放療，化療期間發(fā)生過(guò)藥物性肺損傷對(duì)放射性肺炎的發(fā)生率是否有影響以及肺部的放療照射劑量參數(shù)閾值應(yīng)為多少較為適宜，目前缺少相關(guān)臨床研究。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料，綜合分析累及縱隔淋巴瘤藥物性肺損傷對(duì)于放射性肺炎的影響以及影響放射性肺炎的預(yù)測(cè)因素。

1 藥物性肺損傷

藥物性肺損傷(drug-induced lung injury，DILD)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)可度較高的主要是兩種機(jī)制：一種是直接的細(xì)胞毒性作用，直接損傷肺細(xì)胞或肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮；另一種是免疫介導(dǎo)的毒性作用，而對(duì)于這一機(jī)制我們尚認(rèn)識(shí)有限[9-10]。

藥物性肺損傷目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)用藥史、臨床癥狀及體征、血生化檢查、影像學(xué)檢查等行排除性診斷，其中用藥史是其診斷非常重要的依據(jù)[9,11-12]。許多藥物有肺毒性，包括細(xì)胞毒性藥物以及非細(xì)胞毒性藥物，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)部分靶向藥物及免疫治療藥物亦可對(duì)肺產(chǎn)生損害。對(duì)于淋巴瘤化療藥物而言，最常見(jiàn)的能引起肺損傷的藥物有博來(lái)霉素、利妥昔單抗及卡莫司汀等。

對(duì)于霍奇金淋巴瘤，化療藥物中博來(lái)霉素易導(dǎo)致肺損傷，包括肺炎及肺纖維化。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，博來(lái)霉素間質(zhì)性肺炎發(fā)病率最高可達(dá)28%[1-2]。研究表明累積博來(lái)霉素劑量(>400 U或mg)是導(dǎo)致肺毒性的主要影響因素[13-15]。

利妥昔單抗是一種單克隆CD20抗體，現(xiàn)為多種惰性和侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，且對(duì)于結(jié)締組織病等自身免疫相關(guān)性疾病有效[16]。早期報(bào)告中利妥昔單抗肺損傷發(fā)病率低于0.03%[17]，但在系列文獻(xiàn)中利妥昔單抗所致藥物性間質(zhì)性肺炎發(fā)生率2.9%～10%，≥3級(jí)肺炎發(fā)生率達(dá)7.0%，死亡率最高可達(dá)14.9%[3,4,5]，且利妥昔單抗的使用可能增加感染性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[4,18]。目前對(duì)于利妥昔單抗所致藥物性肺損傷，CT、PET/CT等影像學(xué)檢查可提供一定的參考[19]。

大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植已成為復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤常用的治療方法，其中常用化療藥物包括卡莫司汀，它的毒性與給藥劑量、年齡等有相關(guān)性[6,20]。Lane等[21]報(bào)道222名使用含卡莫司汀的CBV方案化療的復(fù)發(fā)/難治性自體干細(xì)胞移植患者，肺炎發(fā)病率為22%(49/222)，其他文獻(xiàn)中報(bào)道使用含卡莫司汀(BCUN)大劑量化療的自體干細(xì)胞移植患者肺炎發(fā)生率最高甚至達(dá)59%[6]。

還有一些常用的淋巴瘤化療藥物如吉西他濱、環(huán)磷酰胺等也可造成肺損傷。德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究組[22]的研究發(fā)現(xiàn)博萊霉素與吉西他濱聯(lián)用可產(chǎn)生肺毒性疊加效應(yīng)；環(huán)磷酰胺可造成間質(zhì)性肺炎和肺纖維化，且與使用累積劑量有相關(guān)性[23-24]。

2 影響放射性肺炎的因素

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)目前尚無(wú)明確定義，多考慮為放療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的局限于放射區(qū)域的間質(zhì)性肺炎。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)包括放射性肺炎及肺纖維化。并不是所有的放療介導(dǎo)的放射性肺損傷都伴有臨床癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)，在接受縱隔放射治療的淋巴瘤患者中，有50%～100%的患者會(huì)出現(xiàn)RILI的影像學(xué)征象，其中只有一部分患者會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀[25-26]，因而文獻(xiàn)報(bào)道中往往低估了放射性肺損傷，包括放射性肺炎的發(fā)生率。目前放射性肺炎的分級(jí)常用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：輕度癥狀；2級(jí)：持續(xù)癥狀，需麻醉或止咳藥物對(duì)癥治療；3級(jí)：嚴(yán)重癥狀，明顯影像學(xué)改變，需要間歇吸氧或類固醇治療；4級(jí)：嚴(yán)重呼吸功能不全，需要持續(xù)吸氧或輔助通氣。系列相關(guān)研究表明，接受放射治療的縱隔淋巴瘤患者中，按照RTOG標(biāo)準(zhǔn)肺炎分級(jí)，放射性肺炎的發(fā)生率為10 %～14 %，發(fā)生有臨床癥狀的RP只有3%～7%，發(fā)生無(wú)臨床癥狀的放射性肺炎(基于影像學(xué)改變)有15%～61%，發(fā)生嚴(yán)重的放射性肺炎(≥3級(jí))有 1.3%～6.7%[7,25,27]。因此，預(yù)測(cè)并減少放射性肺炎的發(fā)生是縱隔淋巴瘤放射治療策略的重要組成部分，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的有關(guān)放射性肺炎的相關(guān)因素包括臨床因素及劑量學(xué)參數(shù)。

2.1 臨床因素

在一項(xiàng)大型薈萃分析中[28]，高齡(OR=1.7，P<0.0001)、中下肺葉病變(OR=1.9，P<0.002)、復(fù)合疾病(OR=2.3，P<0.007)、序貫化療(OR=1.6，P<0.01)與放射性肺炎顯著相關(guān)；性別、手術(shù)與放射性肺炎無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；吸煙對(duì)放射性肺炎而言更傾向于是一個(gè)保護(hù)因素。FOX等[27]的研究中有17名復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者行縱隔放療并聯(lián)合干細(xì)胞移植治療，其中6例(6/17，35%)縱隔放療前后自體干細(xì)胞移植患者發(fā)生了放射性肺炎，與初次治療的新診斷霍奇金淋巴瘤患者相比(35% VS 9%，P=0.013)，縱隔放療聯(lián)合干細(xì)胞移植患者發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高；且與縱隔放療后移植相比，縱隔放療前移植中有4例≥3級(jí)放射性肺炎，縱隔放療前移植對(duì)于預(yù)測(cè)3級(jí)放射性肺炎的發(fā)生更有意義(57% vs 0%，P=0.015)。在MD Anderson[7]的研究中，接受挽救性化療的40例復(fù)發(fā)或難治性疾病患者中有5例(12.5%)發(fā)生了放射性肺炎，接受挽救性化療(OR=3.00,95%CI:1.16～7.75,P=0.023)和造血干細(xì)胞移植(OR=2.71,95%CI:1.04～7.07,P=0.042)的復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者發(fā)生RP可能性更高，表明挽救性化療及造血干細(xì)胞移植是發(fā)生RP的高危因素。

2.2 劑量學(xué)參數(shù)

放射性肺炎劑量預(yù)測(cè)因子主要為肺V5、V10、V20、V30及平均肺劑量(mean lung dose，MLD)，分別是指受到≥5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy 劑量照射時(shí)的肺體積占全肺總體積的百分比及全肺受照射的平均劑量。Hernando等[28]報(bào)道201例肺癌患者中39例(19%)發(fā)生RP，單因素和多因素分析均表明V30和MLD是唯一與RP率顯著相關(guān)的因素；隨著V30和MLD值的增加，放射性肺炎的發(fā)生率也增加。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2021 V1版肺癌指南中常規(guī)放療的根治性推薦劑量為60～70 Gy/30～35次，而淋巴瘤的放療劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺癌的放療劑量，因而與肺癌相比，淋巴瘤發(fā)生放射性肺炎的幾率比肺癌小得多，目前關(guān)于肺劑量學(xué)參數(shù)指標(biāo)預(yù)測(cè)淋巴瘤患者的放射性肺炎的研究較少。Fox等[27]的研究發(fā)現(xiàn)MLD≥13.5 Gy(P=0.04)及V20≥33.5%(P=0.009)可預(yù)測(cè)放射性肺炎。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院[8]入組病例中肺中位V5為75.1%，V20為25.9%，MLD為13.8 Gy，其中無(wú)患者發(fā)生≥2級(jí)放射性肺炎。MD Anderson研究中心[7]研究了150例累及縱隔淋巴瘤行縱隔調(diào)強(qiáng)放療患者，發(fā)現(xiàn)當(dāng)V5>55%時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率為35%，當(dāng)V5≤55%時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率為6.4%；平均肺劑量(MLD)>13.5 Gy時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率為50%，當(dāng)平均肺劑量(MLD)≤13.5 Gy時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率為8.6%，V5≤55%和MLD≤13.5 Gy可作為累及縱隔淋巴瘤放療患者預(yù)測(cè)放射性肺炎的閾值。

3 累及縱隔淋巴瘤藥物性肺損傷后放射性肺炎研究進(jìn)展及存在的問(wèn)題

淋巴瘤的放療劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺癌的放療劑量，這是淋巴瘤臨床放療中較少發(fā)生放射性肺炎的主要因素，也可能是目前研究淋巴瘤患者放射性肺炎肺劑量學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)因素的研究較少的原因之一。

目前對(duì)于放射性肺炎的劑量學(xué)影響因素多基于肺癌的研究，淋巴瘤的報(bào)道主要是基于MD Anderson及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院[7,8]的兩項(xiàng)病例數(shù)較多的回顧性研究，目前認(rèn)為對(duì)于縱隔淋巴瘤放療患者，預(yù)測(cè)放射性肺炎有較大意義的劑量學(xué)參數(shù)包括V5、V20和MLD，但兩項(xiàng)研究的閾值有所不同，其V20和MLD值相近，但中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院V5值較MD Anderson腫瘤中心高出絕對(duì)值20%，劑量學(xué)參數(shù)閾值相差較大，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。藥物性肺損傷后對(duì)于放射性肺炎的影響目前尚缺乏文獻(xiàn)研究報(bào)道。藥物性肺損傷的發(fā)病率為3%～5%，而腫瘤治療藥物相關(guān)肺損傷已成為導(dǎo)致其發(fā)生的主要原因，占23%～51%[29]。有研究結(jié)果表明博來(lái)霉素不會(huì)增加RP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且使用了博來(lái)霉素患者結(jié)束化療后延遲放療(>6周)并沒(méi)有降低RP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示這些患者可能不需延遲或放棄放療[7,30-31]。德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究小組的研究表明只要放療與化療間隔大于28天，博萊霉素聯(lián)合吉西他濱的化療與鞏固放療無(wú)交互肺毒性疊加效應(yīng)[22]?；诜伟┑难芯匡@示治療前即存在的間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)為有癥狀的嚴(yán)重RP的重要危險(xiǎn)因素,且ILD往往預(yù)示著較差的生存預(yù)后[32-33]，但目前沒(méi)有淋巴瘤的相關(guān)研究。上述所有研究均未對(duì)藥物性肺損傷后是否對(duì)放射性肺炎有影響進(jìn)行分析，因而需要對(duì)累及縱隔淋巴瘤化療期間發(fā)生藥物性肺損傷后發(fā)生放射性肺炎患者進(jìn)行分析，找出預(yù)測(cè)放射性肺炎的肺劑量因子及其閾值。

目前探討藥物性肺損傷后放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，可能是由于在縱隔淋巴瘤治療中，腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)際的臨床實(shí)踐中，很多藥物性肺損傷患者在經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后病情即可緩解，而后續(xù)繼續(xù)行縱隔放療發(fā)生放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)較低。而復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤在淋巴瘤患者中始終占據(jù)一定的比例，淋巴瘤不同的類型有不同的復(fù)發(fā)率，侵襲程度越高，復(fù)發(fā)的可能性越大，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)25%[34]。臨床上放射性肺炎及腫瘤復(fù)發(fā)僅靠胸片、CT等影像學(xué)檢查往往難以診斷及鑒別，明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)病變部位進(jìn)行活檢，但因?yàn)椴∽兾恢玫牟僮麟y度及操作創(chuàng)傷性的問(wèn)題，患者往往拒絕行活檢而貽誤病情；目前也可以參考PET/CT代謝的活躍程度進(jìn)行評(píng)估，但因?yàn)镻ET/CT早期假陽(yáng)性問(wèn)題，建議PET/CT在完成放療3月后進(jìn)行[35]。

累及縱隔淋巴瘤患者藥物性肺損傷發(fā)生后是否可免除放療，目前尚無(wú)定論。首先，隨著現(xiàn)有靶向藥物及免疫藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，患者病情完全緩解率較前明顯提高，完全緩解后患者是否可免除放療爭(zhēng)議頗多[36-38]；第二，胸部放療后可能引起的相關(guān)慢性毒性作用不可忽視，如心血管疾病、肺炎、食管炎等[39]，其嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量；第三，胸部放療后第二原發(fā)癌的發(fā)病率較高，比如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等時(shí)有報(bào)道[39-40]。雖然目前是否可以免除放療沒(méi)有明確指南，但放療目前仍是淋巴瘤患者治療的主要手段之一。在現(xiàn)階段，對(duì)于發(fā)生過(guò)藥物性肺損傷的淋巴瘤患者，實(shí)施鞏固性放療時(shí)須特別謹(jǐn)慎，盡可能避免肺放射性損傷，實(shí)行低劑量和小范圍的放療策略是目前階段的選擇趨勢(shì)。

綜上所述，藥物性肺損傷及放射性肺炎是淋巴瘤患者綜合治療過(guò)程中的常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至可影響和干擾疾病的進(jìn)一步治療。對(duì)于累及縱隔淋巴瘤患者綜合治療中行放療時(shí)，建議肺V20≤33%，肺MLD≤13.5 Gy；對(duì)于累及縱隔復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤患者，計(jì)劃行高劑量化療及造血干細(xì)胞移植時(shí)，縱隔放療極易導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性肺炎而需特別謹(jǐn)慎；而對(duì)于化療期間曾發(fā)生過(guò)藥物性肺損傷的淋巴瘤患者，藥物性肺損傷對(duì)于放射性肺炎的影響、預(yù)測(cè)放射性肺炎的劑量學(xué)因素及其閾值不明，低劑量和小范圍的放療抑或免除放療策略是目前推薦的選擇。因此，明確藥物性肺損傷及放射性肺炎的診斷、判斷藥物性肺損傷對(duì)于放射性肺炎的影響、找出有效的預(yù)測(cè)肺炎的劑量學(xué)參數(shù)閾值將成為后續(xù)工作研究的重點(diǎn)。