大柴胡湯加減聯(lián)合降糖西藥治療2型糖尿病隨機對照試驗Meta分析*

周坤林，謝璋慶，陳艷紅，岑璐嵐，陳俊君，姜 楓

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

近年來糖尿病患者人數(shù)不斷升高，預計到2045年將達到6.93億，而我國作為糖尿病患者數(shù)量的“重災區(qū)”，位于世界之首，以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)最為常見[1]。目前口服降糖藥仍是主要西醫(yī)治療手段，而血糖的有效控制是T2DM治療的關(guān)鍵，但這僅能減緩病情進展，且伴隨有一定的不良反應，遠期效果欠佳[2-6]。目前的研究表明[7-9]，大柴胡湯加減治療T2DM療效顯著，安全性高。但現(xiàn)有研究樣本量較小，缺乏明確結(jié)論。本研究對已發(fā)表的相關(guān)的文獻進行Meta分析和試驗序貫分析，旨在客觀評價大柴胡湯治療T2DM的療效與安全性，并提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane Library、PubMed等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的大柴胡湯治療T2DM中英文的隨機對照試驗。中文檢索詞為“大柴胡湯、二型糖尿病/糖尿病、隨機”；英文檢索詞為“dachaihu decoction，type 2 diabetes mellitus/ diabetes，random”。檢索時間為建庫至2021年11月。

1.2 納入標準 (1)資料類型：隨機對照試驗。(2)研究對象：納入的病例診斷必須符合研究進行時的診斷標準，包括但不只限于世界衛(wèi)生組織、美國糖尿病學會或中華醫(yī)學會等診斷標準。(3)干預措施：試驗組為大柴胡湯加減聯(lián)合降糖西藥，對照組為常規(guī)降糖西藥。(4)結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，次要結(jié)局指標為臨床有效率、糖化血紅蛋白(HbAlc)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.3 排除標準 (1)非隨機對照試驗研究。(2)文獻綜述、會議論文、學位論文、動物試驗。(3)個案、經(jīng)驗報道。(4)無相關(guān)結(jié)局指標。(5)文中數(shù)據(jù)模糊、有誤或數(shù)據(jù)前后明顯不一致及數(shù)據(jù)不全及的文獻。(6)重復發(fā)表。(7)試驗組大柴胡湯藥物組成及劑量未明確。

1.4 文獻提取 建立文獻特征表，從符合納入標準的文獻提取所需資料。提取的資料包括：第一作者、發(fā)表時間、患者類型、試驗組及對照組的樣本數(shù)、年齡、病程、干預措施及結(jié)局指標等。

1.5 質(zhì)量評價 依據(jù) Cochrane Handbook 6.2.[10]中偏倚風險評估工具對符合納入標準和排除標準后的文獻進行質(zhì)量評價。評價標準包括：隨機分組方法、分配隱藏、盲法、研究報告結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告偏倚及其他偏倚。由2名研究者獨立完成，將各自文獻質(zhì)量評定分為高偏倚、低偏倚及不清楚的偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析和森林圖制作。二分類變量采用相對危險度(relative ratio，RR)，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。如果各組研究表現(xiàn)為同質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)，選用固定效應模型，如果各組研究表現(xiàn)為異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，選用隨機效應模型。為明確是否存在潛在偏倚進行漏斗圖分析。采用哥本哈根臨床試驗中心研發(fā)的TSA0.95.10Beta對結(jié)局指標進行試驗序貫分析(Trial sequential analysis，TSA)若累計Z值達到傳統(tǒng)界值和TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及文獻基本特征 最終納入12篇RCT文獻[11-22]，均為中文文獻。納入研究的患者共1068例，其中試驗組534例，對照組534例。文獻篩選過程見圖1；文獻基本特征見表1。

表1 文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入風險評估 由于納入文章質(zhì)量較低，而且因為試驗設(shè)計與方法學信息的局限，因此全部隨機對照試驗均為高偏倚風險。12項研究中，有5項研究描述了隨機方法[14，17，19，21，22]，其中有4項研究[14，17，21，22]采用隨機數(shù)字表法，有1項研究[19]采用計算機隨機分組方法；所有研究結(jié)局數(shù)據(jù)均完整；均未進行分配隱藏；均為提及是否盲法；均未存在選擇性報告結(jié)果。納入的12項研究的偏倚風險評估見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險總結(jié)圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FBG 納入的12項研究均報告了FBG的改變，共1068例患者，試驗組534例，對照組534例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.38，I2=7%，表明各研究間存在同質(zhì)性，故選取固定效應模型。結(jié)果顯示(圖4)：MD=-1.06，95%CI[-1.19，-0.92]，Z=15.23，P<0.01，說明試驗組降低患者FBG的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖4 2組FBG療效比較

2.3.2 2hPG 納入的12項研究均報告了2hPG的改變，共1068例患者，試驗組534例，對照組534例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.0001，I2=74%，表明各研究間存在較大的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故選取隨機效應模型，結(jié)果顯示(見圖5)：MD=-1.44，95%CI[-1.72，-1.17]，Z=10.21，P<0.01，說明試驗組降低患者2hPG的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖5 2組2hPG療效比較

2.3.3 HbAlc 有8項研究[11，13，15，18-22]報告了HbAlc的改變，共698例患者，試驗組349例，對照組349例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.00001，I2=95%，表明各研究間存在顯著的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故選取隨機效應模型，結(jié)果顯示(見圖6)：MD=-0.99，95%CI[-1.58，-0.41]，Z=3.32，P<0.01，說明試驗組降低患者HbAlc的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖6 2組HbAlc療效比較

2.3.4 臨床療效總有效率 有6項研究[11，13，19-22]報告了臨床療效總有效率，共502例患者，試驗組251例，對照組251例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.86，I2=0%，表明各研究間存在同質(zhì)性，故用固定效應模型，結(jié)果顯示(見圖7)：RR=1.23，95%CI[1.13，1.33]，Z=4.99，P<0.01，說明試驗組臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

圖7 2組臨床總有效率比較

2.3.5 BMI 驗組和對照組的BMI指標的對比有5項研究[14，15，20-22]報告了，現(xiàn)選取BMI治療前后的差值這一指標進行Meta分析，一共462例患者，試驗組231例，對照組231，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P<0.00001，I2=87%，表明各研究間存在較大的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故用隨機效應模型，結(jié)果顯示(見圖8)：MD=-1.51， 95%CI[-2.83，-0.20]，Z=2.25，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組降低BMI水平的效果明顯優(yōu)于對照組。

圖8 2組BMI療效比較

2.4 發(fā)表評估偏倚 以2組的空腹血糖MD作漏斗圖，圖形均集中在漏斗圖內(nèi)，但顯示稍欠對稱，不排除發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 2組FBG漏斗圖

2.5 有效率TSA分析 對報道有效率的8個研究進行TSA探索分析。本研究設(shè)置Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，統(tǒng)計學效能為80%，相對危險降低度(relative risk reduction，RRR)為20%，對照組相對事件發(fā)生率依據(jù)Meta分析數(shù)據(jù)定義為74.5%，以樣本量為期望信息值(RIS)。發(fā)現(xiàn)累計的Z值在納入第2項[13]研究后同時穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，從而提早得到了陽性結(jié)論。且在納入第4項研究時[20]樣本量達到了RIS(n=313)，見圖9。繼續(xù)進行懲罰統(tǒng)計量分析，發(fā)現(xiàn)懲罰統(tǒng)計后的Z值(綠色曲線)超過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，也進一步肯定了大柴胡湯加減2型糖尿病患者的臨床療效，見圖10。與上述Meta分析結(jié)果一致。因此可認為，大柴胡湯加減治療2型糖尿病患者的臨床療效優(yōu)于對照組，結(jié)論可靠。

圖10 臨床有效率TSA分析

3 結(jié)論

消渴首見于《素問·奇病論》：“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！薄秲?nèi)經(jīng)》認為引起消渴的主要病因是臟腑先天嬌弱、飲食失于節(jié)制、情志失于調(diào)暢，而最主要的病機是內(nèi)有積熱。張仲景在所著的《金匱要略》中設(shè)“消渴”專篇，提出白虎加人參湯證、腎氣丸證和文蛤散證。然而臨床治療中糖尿病的表現(xiàn)千差萬別，復雜多變，張仲景治療消渴病的靈魂在于辨證施治。仝小林教授也曾指出90年代后期人民生活水平得到了巨大改善，肥胖人群增加顯著，大多數(shù)糖尿病患者反而以肥胖為特征，主要病機為中滿內(nèi)熱或脾虛胃熱[23]。仝小林教授曾運用大柴胡湯加減治以解郁清熱治療肥胖2型糖尿病，逐步將患者的血糖水平調(diào)控至正常范圍，體重明顯下降[24]。

大柴胡湯出自中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒雜病論》，藥物組成分別是柴胡、黃芩、芍藥、半夏、大黃、枳實、生姜、大棗，原方具和解少陽、通下熱結(jié)之效，適用于少陽邪熱傳入陽明，化燥成實之證。重用柴胡為君藥，與芍藥配伍一收一散，疏解少陽邪氣；黃芩與柴胡配伍和解清熱；大黃、枳實通腑泄熱；半夏配生姜辛開散結(jié)、和胃降逆，并有防苦寒傷胃之用。現(xiàn)代實驗研究表明，大柴胡湯可以調(diào)節(jié)2型糖尿病模型大鼠的糖脂代謝，改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，從而對保護胰島β細胞起到作用[25-26]。其中柴胡具有對抗炎癥、消除內(nèi)熱、降低血脂、保肝等作用[27]；半夏同樣具有抗炎、調(diào)節(jié)血脂等作用[28]；白芍具有抗炎、提高胰島素敏感性等作用[29-30]；枳實具有降血糖、抗炎、促進脂質(zhì)代謝等作用[31]；大黃素具有能夠提高脂肪細胞的胰島素敏感性，增進細胞攝取葡萄糖的功能，進而發(fā)揮降糖的作用[32]。

本次研究運用Meta分析，對檢索納入的12項RCTs結(jié)果進行合并分析，研究結(jié)果表明，大柴胡湯加減治療2型糖尿病臨床療效總有效率優(yōu)于西藥常規(guī)療法，在改善FPG、2hPG、HbAlc、BMI等指標方面大柴胡湯加減治療療效優(yōu)于西藥常規(guī)療法。但本研究也存在如下局限性，第一，所納入的臨床試驗未說明盲法及分配隱藏方案，總體質(zhì)量較低、樣本量較小。第二，所有研究在安全性方面均未提及藥物的不良反應，也未提及隨訪情況。第三，本次系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示，結(jié)局指標中除FPG和臨床總有效率外，2hPG、HbAlc、BMI均存在異質(zhì)性，考慮干預措施不完全一致是造成異質(zhì)性的原因之一，但因為納入的文獻較少，無法將常規(guī)降糖西藥進行分類比較。上述因素均會導致出現(xiàn)偏倚的可能，一定意義上會影響研究結(jié)論的客觀性、準確性。

綜上所述，服用大柴胡湯加減在改善2型糖尿病患者血糖水平和臨床癥狀方面是有一定療效的。但本系統(tǒng)評價仍存在諸多局限性，高質(zhì)量的大樣本、多中心、前瞻性、雙盲等嚴格設(shè)計的RCT在今后仍有必要開展，來驗證其療效與安全性，為大柴胡湯加減治療2型糖尿病提供循證醫(yī)學證據(jù)。