崔凱茵，李 茜，趙杰修，房國梁

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）與帕金森綜合征（Parkinson’s disease，PD）、亨廷頓癥（Huntington’s disease，HD）等同為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，一直是公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)（Breijyeh et al.，2020；Long et al.，2019）。AD作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病常伴隨衰老出現(xiàn)，具體臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力衰退，病理學(xué)特征為腦內(nèi)老年斑（senile plaque，SP）的出現(xiàn)、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成、神經(jīng)元以及小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、突觸可塑性改變以及局部動脈血管的淀粉樣變性等（Long et al.，2019；Weidling et al.，2020）。β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積是形成SP的主要原因（De la Rosa et al.，2020；Tiwari et al.，2019）。神經(jīng)元Tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致NFTs的形成（張赫等，2019；De la Rosa et al.，2020）。目前研究普遍認(rèn)為Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化是導(dǎo)致AD的主要原因，Aβ和Tau蛋白相互聯(lián)系，共同促進(jìn)AD病程進(jìn)展。

研究表明，線粒體功能紊亂與AD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，以線粒體為靶點來治療AD逐漸得到認(rèn)可并被應(yīng)用（Long et al.，2019；Macdonald et al.，2018；Swerdlow，2018）。近年有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，從而引發(fā)線粒體功能紊亂，表現(xiàn)為線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）、線粒體自噬、線粒體蛋白質(zhì)輸入以及線粒體氧化磷酸化等功能障礙（Martín-Maestro et al.，2017；Sorrentino et al.，2017）。同時，運(yùn)動科學(xué)領(lǐng)域研究證實，適宜的體育運(yùn)動可以有效延緩和改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，尤其是AD（De la Rosa et al.，2020；Maliszewska-Cyna et al.，2017）。但目前鮮見國內(nèi)外關(guān)于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運(yùn)動延緩和改善AD中發(fā)揮關(guān)鍵作用的系統(tǒng)性研究。因此，本研究旨在梳理運(yùn)動、線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD三者之間的關(guān)系，探討線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運(yùn)動延緩和改善AD中的作用及其機(jī)制。

1 線粒體與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

線粒體是細(xì)胞的動力室，作為高度動態(tài)的細(xì)胞器，位于大多數(shù)真核細(xì)胞中。它由線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜和線粒體基質(zhì)4個部分構(gòu)成，參與機(jī)體的各種生命活動，其最重要的功能是通過氧化磷酸化合成ATP，為細(xì)胞生命活動提供能量（Papa et al.，2012）。同時，線粒體也與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)信號分子的傳導(dǎo)、Ca2＋濃度的調(diào)節(jié)、線粒體蛋白運(yùn)輸、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生等相關(guān)（安超群等，2021；劉偉，2018）。細(xì)胞種類不同，線粒體形態(tài)有所不同，其中以線狀和短棒狀最為常見，線粒體的形態(tài)和數(shù)量隨著細(xì)胞狀態(tài)的改變而不停改變，以維持動態(tài)平衡（Chen et al.，2009）。正常情況下，線粒體憑借其高度動態(tài)特性對細(xì)胞內(nèi)外刺激做出適應(yīng)性改變，不斷維持自身結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定，即線粒體穩(wěn)態(tài)（Pickles et al.，2018）。機(jī)體與細(xì)胞能量代謝等生命活動高度依賴于線粒體穩(wěn)態(tài)（劉偉，2018；周娟平等，2020）。

隨著研究的不斷深入，學(xué)者們提出線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（mitochondrial proteostasis）這一概念。作為線粒體穩(wěn)態(tài)的重要構(gòu)成因素之一，線粒體受到內(nèi)外界刺激時通過UPRmt、線粒體自噬以及調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)運(yùn)輸、線粒體氧化磷酸化等途徑，清除損傷與障礙的線粒體，調(diào)整機(jī)體能量代謝，控制線粒體質(zhì)量與數(shù)量，進(jìn)而維持線粒體的動態(tài)平衡與穩(wěn)態(tài)（Martín-Maestro et al.，2017；Pickles et al.，2018；Sor‐rentino et al.，2017）。

2 線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD

AD的發(fā)生常伴有線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，而線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡會進(jìn)一步加劇AD病程（Macdonald et al.，2018）。線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持主要包括UPRmt、線粒體自噬、線粒體相關(guān)蛋白運(yùn)輸以及線粒體氧化磷酸化4個方面（Martinez-Vicente，2017）。

2.1 UPRmt與AD

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）和胞漿均存在對未折疊蛋白質(zhì)的反應(yīng)機(jī)制（Ghemrawi et al.，2020）。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激，如葡萄糖不足、糖蛋白糖基化不足、穿過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣通量失衡、蛋白質(zhì)合成和分泌增加以及蛋白質(zhì)折疊、運(yùn)輸或降解失敗，都可觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein reaction，UPR），從而減少RNA轉(zhuǎn)錄、增加蛋白質(zhì)折疊、分泌和降解，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的壓力（Ghemrawi et al.，2020；Weidling et al.，2020）。但是如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)長期失衡，過度激活的UPR反而會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)炎癥反應(yīng)（Weidling et al.，2020）。研究發(fā)現(xiàn)，UPR也存在于線粒體中，可以促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性（Zhu et al.，2021）。

線粒體擁有自身的伴侶蛋白和蛋白酶，以應(yīng)對內(nèi)部錯誤折疊的蛋白質(zhì)（Zhu et al.，2021）。當(dāng)各種線粒體應(yīng)激觸發(fā)時，蛋白質(zhì)組的功能障礙被感知并傳遞到細(xì)胞核，激活轉(zhuǎn)錄程序修復(fù)損傷，這種被激活的反應(yīng)稱為UPRmt（Ji et al.，2020；Zhu et al.，2021）。UPRmt開始激活復(fù)雜的線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制（protein quality control，PQC）網(wǎng)絡(luò)，幫助線粒體內(nèi)錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常，保證線粒體蛋白質(zhì)組的質(zhì)量與功能（趙思旭，2019；Ji et al.，2020）。

目前，有關(guān)UPRmt的大部分證據(jù)來自秀麗隱桿線蟲的研究。不同的線粒體功能障礙，如線粒體核糖體減少、線粒體DNA缺失和線粒體翻譯受損等均會刺激線蟲啟動UPRmt。此外，呼吸鏈抑制、線粒體伴侶蛋白和蛋白酶的敲除也能啟動UPRmt（Weidling et al.，2020）。但是研究表明，過高水平的UPRmt對癌癥的生長、侵入和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，且對心臟病同時存在防止損傷和加重病程發(fā)展的雙重作用（Merkwirth et al.，2016；Zhu et al.，2021）。有研究表明，UPRmt在生命早期以及輕度應(yīng)激情況下可被激活，以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，對壽命產(chǎn)生有益影響；但衰老的細(xì)胞或者疾病后期自主激活的UPRmt將難以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，需要對UPRmt進(jìn)行額外動員與激活（Wei‐dling et al.，2020）。

馬春偉等（2021）總結(jié)UPRmt主要受ATF4/ATF5-CHOP、Sirt3-FOXO3a-SOD2和ERα-NRF1-HTRA2的協(xié)同控制。因此，以這3條通路為切入點，對UPRmt激活不足及過度激活存在的負(fù)面影響、UPRmt病理狀態(tài)與正常狀態(tài)的差異水平以及如何通過干預(yù)來定量控制UPRmt的水平等方面值得進(jìn)一步研究。

Ozkurede等（2019）發(fā)現(xiàn)，上調(diào)UPRmt是壽命延長的關(guān)鍵途徑，激活UPRmt來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，有助于延緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的線粒體退化。Sorrentino等（2017）提出，與沒有認(rèn)知障礙的受試者相比，輕、中度AD患者的UPRmt相關(guān)基因表達(dá)被上調(diào)，表明UPRmt在早期AD患者的神經(jīng)元中激活。Merkwirth等（2016）發(fā)現(xiàn)，在真核生物中，輕度的線粒體應(yīng)激可通過啟動UPRmt來維持線粒體穩(wěn)態(tài)，從而延長壽命。此外，UPRmt的激活可以改善秀麗隱桿線蟲模型中Aβ沉積引起的功能障礙，降低Aβ蛋白沉積，進(jìn)而預(yù)防和改善AD（彭瓊 等，2017；趙思旭，2019；Sorrenti‐no et al.，2017）。Shen等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，UPRmt在3月齡和9月齡的APP/PS1小鼠模型中被激活，激活水平因小鼠年齡而存在差異；抑制UPRmt加劇了Aβ蛋白沉積，AD病程加重；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，甲羥戊酸和鞘脂生物合成兩條途徑是AD中UPRmt激活所必需的，抑制這兩條通路細(xì)胞毒性增加（Shen et al.，2019）。

雖然在AD等疾病早期可以自主激活UPRmt來延緩疾病初期對壽命的負(fù)向影響，但在線粒體功能障礙嚴(yán)重的情況下，自主激活的UPRmt不足以維持線粒體的穩(wěn)態(tài)，造成穩(wěn)態(tài)失衡，對壽命產(chǎn)生負(fù)面影響（Swerdlow，2018）。隨著年齡的增長，線粒體功能衰退，其損傷程度超過UPRmt的修復(fù)限度，甚至抑制修復(fù)反應(yīng)的進(jìn)行，進(jìn)而引發(fā)更嚴(yán)重的線粒體功能障礙（Ruan et al.，2017；Weidling et al.，2020）。

基于上述，UPRmt的合理激活可以促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而改善細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，與壽命延長具有正相關(guān)性。

2.2 線粒體自噬與AD

線粒體自噬是線粒體進(jìn)行自身質(zhì)量控制的關(guān)鍵過程（Onishi et al.，2021）。當(dāng)線粒體處于營養(yǎng)不足、ROS積累、衰老等刺激下，會引起線粒體的不對稱分裂，使子代線粒體膜電位減弱或消失，產(chǎn)生去極化的線粒體，進(jìn)入線粒體融合再循環(huán)或者通過線粒體自噬途徑被清除（胡磊等，2018；李鳳嬌等，2018）。目前已知的線粒體自噬調(diào)節(jié)機(jī)制有3種，包括調(diào)節(jié)線粒體去極化的Pink1/Parkin途徑，與網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟相關(guān)的BNIP3/NIX（BH3-only protein）途徑，以及線粒體外膜蛋白FUNDC1介導(dǎo)的自噬途徑（陳林波等，2019；林晶晶 等，2019）。

AD患者腦中，自噬空泡的積累和自噬體的成熟與Aβ超載之間的聯(lián)系表明，線粒體自噬紊亂很可能是AD的主要病因（Fang et al.，2019；Li et al.，2021）。Lou 等（2020）發(fā)現(xiàn)，受損線粒體的清除對維持線粒體穩(wěn)態(tài)、能量供應(yīng)和神經(jīng)元存活起重要作用，線粒體自噬功能紊亂可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。作為線粒體質(zhì)量控制過程，線粒體自噬功能在中、后期AD患者和AD小鼠模型海馬組織中受到極大的抑制（Fang et al.，2019），并且導(dǎo)致受損線粒體的積聚（Li et al.，2021）。

有研究證明，轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）是自噬-溶酶體途徑的重要調(diào)節(jié)因子，激活TFEB能增強(qiáng)自噬和溶酶體活性，減少Aβ和Tau蛋白聚集（Song et al.，2020）。另外，抗增殖蛋白 1/2（prohibitins-1/2，PHB1/2）是參與許多重要生命活動的多效性支架蛋白，在線粒體內(nèi)膜中，PHB1/2可調(diào)節(jié)線粒體融合和自噬（Wang et al.，2020）。Cen等（2021）發(fā)現(xiàn)，髓細(xì)胞白血病因子1（myeloid cell leu‐kemia-1，MCL1）是一種線粒體自噬受體蛋白，通過激活線粒體自噬，減少Aβ和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善AD小鼠的認(rèn)知能力。

已有研究表明，PINK1信號通路調(diào)節(jié)線粒體自噬，進(jìn)而防治AD等疾病。Du等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)神經(jīng)元PINK1表達(dá)可降低Aβ水平、氧化應(yīng)激以及線粒體功能障礙，提高線粒體自噬受體視神經(jīng)蛋白o(hù)ptineurin和核點蛋白NDP52的表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬，延緩AD。Han等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛腦通過調(diào)節(jié)PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶。Checler等（2017）發(fā)現(xiàn)，早老素（presenlin-1，PS1）調(diào)節(jié)PINK1信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)AD小鼠的線粒體自噬過程。

基于上述，線粒體自噬功能紊亂是AD的重要病因，AD患者體內(nèi)線粒體自噬紊亂，通過轉(zhuǎn)錄因子TFEB、支架蛋白PHB1/2、有絲分裂受體蛋白MCL1，以及PS1/PINK1信號通路均可改善線粒體自噬，進(jìn)而延緩AD病程。

2.3 線粒體蛋白質(zhì)輸入與AD

線粒體的功能依賴于線粒體蛋白質(zhì)組，線粒體自身合成蛋白質(zhì)的能力有限，大部分蛋白質(zhì)由核基因編碼后于細(xì)胞質(zhì)中合成并輸送到線粒體內(nèi)（劉偉，2018）。線粒體的大部分蛋白質(zhì)在運(yùn)輸前以未折疊的前體形式存在，經(jīng)過運(yùn)輸或插入到線粒體內(nèi)、外膜或基質(zhì)后，進(jìn)一步成熟與穩(wěn)定（Hansen et al.，2019）。線粒體蛋白質(zhì)輸入通路按蛋白類型可分為5條：1）前導(dǎo)肽介導(dǎo)運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)通路；2）載體蛋白運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜通路；3）β桶結(jié)構(gòu)蛋白運(yùn)輸線粒體外膜通路；4）富半胱氨酸蛋白運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜間隙通路；5）α螺旋蛋白運(yùn)輸線粒體外膜通路（劉偉，2018）。

調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)輸入的關(guān)鍵蛋白復(fù)合體有：1）由Tom40、Tom20、Tom70、Tom22等構(gòu)成的外膜轉(zhuǎn)位酶（trans‐locase of outer membrane，TOM）復(fù)合 體 ；2）由 Tim17、Tim21、Tim22、Tim23、Tim50等構(gòu)成的（translocase of inner membrane，TIM）內(nèi)膜通道復(fù)合體；3）動力蛋白PAM復(fù)合體；4）線粒體加工肽酶（mitochondrial processing peptidase，MPP）以及 Prep與 Cym1降解酶；5）由 Sam35、Sam37、Sam50等構(gòu)成的SAM外膜通道復(fù)合體；6）MIA內(nèi)外膜間隙蛋白結(jié)合途徑；7）MIM外膜蛋白復(fù)合體（劉偉，2018；Hansen et al.，2019）。上述蛋白復(fù)合體功能正常有利于維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及機(jī)體各項生命活動。

線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙和AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密不可分。劉偉（2018）和Koo等（2019）發(fā)現(xiàn)，TOM復(fù)合體運(yùn)輸功能異常可導(dǎo)致Aβ進(jìn)入線粒體，引發(fā)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)一步誘導(dǎo)AD病程。劉曉燕（2015）的研究總結(jié)，Aβ的前體蛋白APP能進(jìn)入并阻塞Tom40孔隙，抑制其他線粒體蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)入并破壞線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。APP過度表達(dá)的AD鼠腦中，APP與Tom40和Tim23復(fù)合體形成超復(fù)合體，導(dǎo)致APP在線粒體輸入通道中的積累（Bernardo et al.，2016）。同樣，Gottschalk等（2014）提出，Tom40的基因多態(tài)性與晚發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險和發(fā)病年齡有關(guān)，是目前遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與線粒體功能障礙相關(guān)的核編碼基因。還有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦神經(jīng)元的分裂蛋白1（fission1，F(xiàn)is1）和分裂相關(guān)蛋白（dy‐namin-related protein 1，Drp1）表達(dá)上調(diào)，視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy1，OPA1）和線粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2）下降，表明線粒體內(nèi)分裂與融合蛋白水平失衡，線粒體片段化分裂，產(chǎn)生線粒體功能障礙（徐波等，2018）。

基于上述，AD與線粒體蛋白質(zhì)輸入密不可分，Tom40和Tim23復(fù)合體等通道堵塞造成線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙，誘發(fā)AD；同時，AD腦內(nèi)線粒體內(nèi)、外膜輸入蛋白表達(dá)下降，且APP進(jìn)一步病理性堵塞Tom40和Tim23復(fù)合體，使Aβ在線粒體內(nèi)病理性沉積并抑制其他蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，影響線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)水平，造成線粒體分裂與融合蛋白失衡。

2.4 線粒體氧化磷酸化與AD

線粒體最重要的功能是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，該過程中電子通過電子傳遞鏈從高能底物傳遞到氧（T?nnies et al.，2017）。在氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的過程中產(chǎn)生ROS等氧化物與抗氧化物，從而維持體內(nèi)氧化與抗氧化的動態(tài)平衡（Fivenson et al.，2017；T?nnies et al.，2017）。線粒體功能受損可能導(dǎo)致細(xì)胞能量水平降低，伴隨的電子泄漏促進(jìn)ROS的形成，造成氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）（徐婷等，2015）。

神經(jīng)元對ATP的需求非常高。ATP是軸突傳輸、離子梯度和膜電位維持以及突觸囊泡生成的能量來源（Fiven‐son et al.，2017），因此，線粒體氧化磷酸化功能正常有助于維持神經(jīng)系統(tǒng)功能?，F(xiàn)有證據(jù)表明，腦能量代謝在衰老的過程中會逐漸下降，而且通常出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷之前；能量代謝的下降促進(jìn)AD病程，AD病程的加重進(jìn)一步加劇能量代謝障礙，從而進(jìn)入惡性循環(huán)（Cunnane et al.，2020）。Pacini等（2016）發(fā)現(xiàn)，在許多神經(jīng)退行性變模型中，線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性降低，ATP/ADP比值降低。因此，AD與線粒體氧化磷酸化之間存在必然聯(lián)系。

ROS等氧化物引起的腦能量代謝降低會導(dǎo)致OS（T?nnies et al.，2017）。雖然低濃度的ROS可維持正常的細(xì)胞信號傳導(dǎo)，但高濃度和長時間的ROS暴露會導(dǎo)致線粒體功能障礙以及AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。⊿ingh et al.，2019）。研究表明，AD大腦OS水平增加時線粒體DNA經(jīng)歷更多的氧化損傷。提示，線粒體DNA比核DNA更容易受到OS的損傷（Singh et al.，2019）。另外，線粒體DNA氧化損傷最嚴(yán)重的區(qū)域腦頂葉在AD早期也表現(xiàn)出葡萄糖消耗減少。提示，腦能量變化受AD影響敏感，參與AD早期調(diào)節(jié)（Weidling et al.，2020）。

此外，Tang（2020）發(fā)現(xiàn)，通過糖解酶增加糖溶膠通量激活Wnt信號通路，增強(qiáng)葡萄糖代謝，緩解大腦能量缺乏進(jìn)而延緩AD。Jensen等（2020）發(fā)現(xiàn)，改善飲食，如進(jìn)行生酮飲食、攝入中鏈脂肪酸或外源酮可以改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的能量危機(jī)，特別是AD患者在進(jìn)行生酮干預(yù)后，認(rèn)知功能等有所改善。同時，運(yùn)動保護(hù)葡萄糖的供應(yīng)和吸收，改善氧化磷酸化水平和能量代謝延緩AD（De la Rosa et al.，2020）。

基于上述，AD與線粒體氧化磷酸化相互影響，有效的外界干預(yù)能夠改善氧化磷酸化水平，保障大腦能量供應(yīng)，延緩AD病程。

3 運(yùn)動與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡進(jìn)而產(chǎn)生的線粒體乃至細(xì)胞紊亂是衰老的標(biāo)志之一，而運(yùn)動是一種有效減緩衰老的手段，并且對線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的許多疾病有顯著療效。

3.1 運(yùn)動與UPRmt

運(yùn)動可以激活UPRmt（Cordeiro et al.，2020），從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。Mesbah等（2017）進(jìn)行了骨骼肌細(xì)胞中UPRmt與線粒體新陳代謝相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)慢性收縮性活動激活了UPRmt，進(jìn)而激發(fā)一系列信號通路來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。舒田（2020）研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以顯著激活老年小鼠骨骼肌UPRmt的相關(guān)調(diào)控通路，即上調(diào)分子伴侶表達(dá)以恢復(fù)正確蛋白構(gòu)象、蛋白酶清除錯誤折疊的蛋白、抗氧化抑制氧化應(yīng)激。Cordeiro等（2020）發(fā)現(xiàn)，衰老后期伴隨著低水平的UPRmt，而有氧運(yùn)動刺激增加UPRmt的水平，表明UPRmt的激活與線粒體功能密切相關(guān)。

3.2 運(yùn)動與線粒體自噬

適宜的運(yùn)動很大程度上能夠刺激線粒體網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，參與并維持線粒體質(zhì)量控制和線粒體自噬（Balan et al.，2019）。Laker等（2017）的研究證明，急性運(yùn)動通過Ampk依賴性Ulk1的激活誘導(dǎo)骨骼肌線粒體自噬。運(yùn)動誘導(dǎo)的骨骼肌線粒體適應(yīng)與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）匯合，后者激活骨骼肌細(xì)胞膜上的下游因子FNDC5，合成和編碼鳶尾素（irisin）（Rowe et al.，2014）。FNDC5/irisin是一種很有前途的代謝性疾病干預(yù)靶點，與調(diào)節(jié)線粒體功能的線粒體基因和蛋白質(zhì)有密切的關(guān)系（Bostr?m et al.，2012）。He等（2020）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動通過PGC-1α/FNDC5/irisin途徑增強(qiáng)線粒體自噬功能，改善老年小鼠肢體嚴(yán)重缺血后的肌病。另有研究表明，有氧運(yùn)動能夠上調(diào)大鼠額葉慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激（chron‐ic unpredictable mild stress，CUMS）能力，調(diào)節(jié)線粒體自噬水平，從而改善抑郁樣行為（呂瑩盈等，2019）。但是過度運(yùn)動引起的高水平線粒體自噬也有一定的負(fù)面影響。Hou等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，紅景天通過抑制骨骼肌線粒體自噬作用改善小鼠力竭性運(yùn)動疲勞。高強(qiáng)度（過度）運(yùn)動可導(dǎo)致骨骼肌線粒體的過度自噬（Wang et al.，2019）。過度自噬導(dǎo)致的線粒體數(shù)量減少會使骨骼肌無力以及疲勞等（Arribat et al.，2019）。提示，運(yùn)動可以激活甚至過度激活線粒體自噬，因此適宜的運(yùn)動使線粒體自噬維持在正常水平對線粒體質(zhì)量控制至關(guān)重要。

3.3 運(yùn)動與線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)

運(yùn)動訓(xùn)練能夠增加線粒體蛋白質(zhì)運(yùn)輸相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。Koo等（2017）在對PD小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，4周的跑臺訓(xùn)練可以增加線粒體外膜輸入蛋白Tom40、Tom20以及線粒體內(nèi)膜運(yùn)輸?shù)鞍譚im23的表達(dá)，減少α突觸核蛋白的積聚。Feng等（2019）對SD大鼠研究發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水聯(lián)合早期有氧運(yùn)動可以改善心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Tom40、Tom20以及Tim23的表達(dá)。而有氧運(yùn)動可以誘導(dǎo)線粒體蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)產(chǎn)生動態(tài)適應(yīng)，并已被證明可以增加蛋白質(zhì)運(yùn)輸，以及增加關(guān)鍵的蛋白質(zhì)輸入蛋白，即Tom20、Tom22、Tim23，胞質(zhì)伴侶Hsp90和 MSF，以及線粒體伴侶 Hsp60、Hsp70與 Cpn10（Zhang et al.，2020）。Joseph等（2012）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以增加骨骼肌線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如Tom7、Tom20、Tom40以及Tim23的表達(dá)，表明運(yùn)動可以調(diào)節(jié)TOM復(fù)合體進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.4 運(yùn)動與線粒體氧化磷酸化

有氧運(yùn)動能夠增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化，降低ROS水平，改善線粒體功能和代謝的紊亂，維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)（Wang et al.，2020）。Ross等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，長期安靜狀態(tài)小鼠的骨骼肌線粒體內(nèi)輔酶Q10A的水平顯著降低，而自主運(yùn)動使肌肉和紋狀體中失調(diào)的輔酶Q10A蛋白水平以及紋狀體中的幾種附加生物合成酶（COQ3、COQ5、COQ6、COQ7）正?；?，表明自主運(yùn)動和輔酶Q補(bǔ)充可用于治療氧化磷酸化功能障礙患者。Fiorenza等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，高溫條件（40℃）下速度耐力訓(xùn)練以溫度依賴的方式增強(qiáng)人體骨骼肌線粒體氧化磷酸化水平，提高線粒體呼吸功能，并上調(diào)Mfn2、Drp1和Ant1的含量。

衰老引起線粒體的變化之一就是線粒體質(zhì)子泄露（Sergi et al.，2013），線粒體質(zhì)子滲漏會危及驅(qū)動ATP生產(chǎn)的電梯度，破壞能量代謝平衡，同時被破壞的質(zhì)子平衡還會導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，誘發(fā)OS（Farhat et al.，2015），進(jìn)一步破壞DNA和正常的細(xì)胞活動，腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是控制質(zhì)子滲漏的關(guān)鍵蛋白（Sergi et al.，2013）。Halling等（2019）在研究中通過敲除小鼠的PGC-1α基因發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以通過調(diào)控PGC-1α基因來調(diào)控腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而控制線粒體質(zhì)子滲漏來調(diào)節(jié)線粒體ROS的釋放、降低OS，改善線粒體呼吸功能，因此PGC-1α是運(yùn)動訓(xùn)練改善年齡相關(guān)的線粒體障礙所必需的。

4 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改善AD

體育鍛煉可以有效降低患AD的風(fēng)險。國際阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’s Disease International，ADI）已經(jīng)將定期運(yùn)動鍛煉確定為防治AD病程的策略之一（T?nnies et al.，2017）。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以通過改善免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成、內(nèi)皮功能與腦血管功能、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞通信、代謝與氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性、DNA修復(fù)與損傷、細(xì)胞膜蛋白以及突觸可塑性等多個方面延緩AD（De la Rosa，2020；López-Ortiz，2021）。Volicer（2020）提出，運(yùn)動作為AD的一種治療方法，在改善認(rèn)知功能、減輕神經(jīng)精神癥狀以及恢復(fù)日常生活能力等方面具有積極作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而改善AD（Bernardo et al.，2020；Zhang et al.，2020）。

4.1 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)UPRmt改善AD

規(guī)律的有氧運(yùn)動被廣泛認(rèn)為是一種有效的線粒體重塑手段，能夠刺激線粒體生物發(fā)生，激活UPRmt，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡（舒田，2020；Cordeiro et al.，2020；Zhang et al.，2020）。AD中、后期，自主應(yīng)激激活的UPRmt不足以維持受損細(xì)胞的線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而運(yùn)動鍛煉能夠進(jìn)一步上調(diào)UPRmt，促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，減少Aβ沉積等，延緩AD病程（趙思旭，2019；Merkwirth et al.，2016；Weidling et al.，2020）。同時，運(yùn)動可以增加腦內(nèi)NAD水平調(diào)控并激活UPRmt，進(jìn)而改善線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，延緩AD（Romani et al.，2021；Zhang et al.，2016）。因此，推測運(yùn)動可以通過上調(diào)NAD水平調(diào)控UPRmt，從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延緩AD。Xia等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，對APP/PS1小鼠以45 min/天、5天/周的強(qiáng)度進(jìn)行3個月的跑臺訓(xùn)練能夠通過調(diào)節(jié)PERK、eIF2α和ATF4水平來改善UPRmt，進(jìn)而減少Aβ沉積，降低β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1，BACE1）和PS1的表達(dá)。PERK/eIF2α/ATF4通路也是調(diào)節(jié)UPRmt的關(guān)鍵因子，同時涉及衰老的調(diào)節(jié)（Shpilka et al.，2018）。

基于上述，運(yùn)動可以調(diào)節(jié)UPRmt水平，減少腦內(nèi)Aβ沉積，增加腦內(nèi)NAD水平，維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)以及線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而延緩AD。

4.2 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體自噬改善AD

線粒體自噬功能障礙可能是AD的顯著特征，研究已證明運(yùn)動對AD線粒體功能紊亂有保護(hù)作用。Zhao等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，12周的跑臺運(yùn)動改善了APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力，減少了Aβ的沉積，同時增加了線粒體自噬活性，表現(xiàn)為P62和PINK1水平的顯著降低以及LC3II和Parkin水平的增加。Zhao等（2021）進(jìn)一步研究推測，長期的跑臺運(yùn)動可能通過SIRT1-FOXO1/3-PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬清除受損的線粒體，逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙，從而對AD產(chǎn)生治療作用。針對6月齡APP/PS1小鼠進(jìn)行12周的跑臺運(yùn)動后發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可通過上調(diào)線粒體募集Parkin的能力增強(qiáng)線粒體自噬，加快Aβ清除，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而延緩APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶能力的下降（趙娜等，2019）。

基于上述，運(yùn)動可以增強(qiáng)線粒體自噬，改善自噬紊亂，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而延緩AD。

4.3 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)輸入改善AD

長期有氧運(yùn)動可以改善病理性輸入線粒體的Aβ蛋白沉積，緩解OS，調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善線粒體障礙，進(jìn)而延緩AD（徐波 等，2018）。Yan等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，12周的跑臺運(yùn)動改善了線粒體蛋白質(zhì)融合與分解失衡，減少Drp1蛋白表達(dá)，增加Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白表達(dá)，證明有氧運(yùn)動通過改善AD小鼠的線粒體蛋白質(zhì)紊亂有效延緩AD病程。另外，AD損傷線粒體蛋白質(zhì)輸入相關(guān)蛋白通道，如TOM復(fù)合體以及TIM復(fù)合體（Bernardo et al.，2016；Koo et al.，2019）。Koo等（2017）發(fā)現(xiàn)，跑臺運(yùn)動增加了線粒體輸入蛋白Tom40、Tom20和Tim23的表達(dá)，從而改善運(yùn)動缺陷改善線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙。Zhang等（2020）發(fā)現(xiàn)，長期耐力訓(xùn)練可以改善衰老引起的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Tom20、Tom22、Tim23，胞質(zhì)伴侶Hsp90和MSF，線粒體伴侶Hsp60、Hsp70以及Cpn10等蛋白表達(dá)的下降。因此，長期耐力運(yùn)動可以改善線粒體膜通道蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)運(yùn)輸功能（Feng et al.，2019；Joseph et al.，2012；Koo et al.，2017；Zhang et al.，2020）。

基于上述，運(yùn)動可通過改善線粒體通道蛋白、調(diào)節(jié)蛋白融合與分解平衡等改善線粒體蛋白質(zhì)輸入機(jī)能，進(jìn)而延緩AD。

圖1 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而改善ADFigure 1.Exercise Improves AD by Regulating Mitochondrial Proteostasis

4.4 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化改善AD

Pang等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，6次/周，1 h/次的游泳運(yùn)動可以改善AD小鼠腦線粒體的完整性及ATP水平，提高腦內(nèi)突觸密度、提高學(xué)習(xí)和記憶能力以及降低腦內(nèi)Aβ和p-Tau的表達(dá)。Luo等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，18月齡AD小鼠10周游泳訓(xùn)練后OS水平下降，線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善，線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ酶的活性增強(qiáng)。Medhat等（2020）發(fā)現(xiàn)，合理運(yùn)動配合維生素D飲食能夠降低OS以及相關(guān)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善AD。此外，Belviranli等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，對3組AD小鼠進(jìn)行3個月的自愿、非自愿和強(qiáng)迫運(yùn)動訓(xùn)練后均減輕了非認(rèn)知、認(rèn)知障礙以及OS水平，增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。Pang等（2019）提出，運(yùn)動能夠調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化水平，從而提高大腦能量代謝水平。

Lu等（2017）和Bernardo等（2020）在研究中發(fā)現(xiàn)，跑臺運(yùn)動能夠改善鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）引起的氧化應(yīng)激損傷，增加線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c氧化酶活性和ATP合成，減少ROS的產(chǎn)生，提高線粒體氧化磷酸化水平，抑制海馬神經(jīng)元凋亡。此外，前期研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動能夠提高AD小鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織ATP含量、線粒體呼吸鏈復(fù)合體酶活性和線粒體膜電位，從而提高線粒體氧化磷酸化水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（房國梁等，2020）。

因此，運(yùn)動可以增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化水平，緩解氧化應(yīng)激損傷，減輕線粒體功能障礙，從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延緩AD。

5 結(jié)論與展望

運(yùn)動可以通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)預(yù)防和改善AD。具體機(jī)制：1）運(yùn)動通過激活UPRmt維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；2）運(yùn)動通過提高線粒體自噬清除受損的線粒體，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；3）運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；4）運(yùn)動通過改善線粒體氧化磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝以及降低OS水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

隨著體育科學(xué)的深入發(fā)展和全民健身的興起，通過體育運(yùn)動的方式防治各種慢性疾病逐漸得到人們的關(guān)注與認(rèn)可。伴隨醫(yī)療科技的進(jìn)步，人類壽命不斷延長，社會老齡化程度不斷加深，預(yù)防和治療老年人高發(fā)的AD已成為世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。雖然關(guān)于運(yùn)動防治AD的研究大量開展，但目前鮮見國內(nèi)外關(guān)于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運(yùn)動延緩和改善AD中發(fā)揮關(guān)鍵作用的系統(tǒng)性研究。未來研究應(yīng)深化線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運(yùn)動延緩和改善AD中的作用與機(jī)制，為通過運(yùn)動方式防治AD提供新思路和理論依據(jù)。