曾 喬 柯夢(mèng)夢(mèng) 周享媛 胡利平綜述 劉 嵐審校

近年來(lái),乳腺癌已經(jīng)成為我國(guó)女性發(fā)病率及死亡率第一的惡性腫瘤[1]。乳腺癌在影像、病理及免疫組化上存在高度異質(zhì)性，其早期診斷、分期、病理分型對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)和影像組學(xué)的紋理分析結(jié)合是先進(jìn)的功能成像與定量分析技術(shù)的整合，可以更加詳細(xì)量化腫瘤的異質(zhì)性，為臨床提供更高的價(jià)值?，F(xiàn)就DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷、病理分型、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCE-MRI紋理分析

隨著磁共振高場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備的使用、成像技術(shù)的改進(jìn)和發(fā)展以及乳腺專(zhuān)用線(xiàn)圈的應(yīng)用，MRI因其良好的軟組織分辨率及準(zhǔn)確、直觀(guān)顯示乳腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)而廣泛應(yīng)用于乳腺癌的診斷、治療前評(píng)估及療效評(píng)價(jià)。DCE-MRI是乳腺磁共振現(xiàn)階段應(yīng)用最為常見(jiàn)的功能成像之一，通過(guò)造影劑的攝取程度，反映腫瘤內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但存在缺乏定量指標(biāo)、特異性不高、忽略微觀(guān)變化以及對(duì)診斷醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)要求高等問(wèn)題[2]。影像組學(xué)是最近幾年新興的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，它應(yīng)用自動(dòng)化算法將病灶的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可發(fā)掘的高維特征數(shù)據(jù)，通過(guò)定量分析大量的影像特征數(shù)據(jù)來(lái)綜合評(píng)價(jià)腫瘤；它主要包括強(qiáng)度、形狀、紋理的影像特征，其中紋理分析是最熱門(mén)的研究方向。紋理分析通過(guò)量化感興趣區(qū)(ROI)內(nèi)灰階信息，如像素灰度值特征、像素灰度值分布模式及其變化規(guī)律，反映其生理特征的不均質(zhì)性，它不依賴(lài)影像科診斷醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)或主觀(guān)因素，提供肉眼無(wú)法辨別的圖像的客觀(guān)信息，近年來(lái)被逐漸應(yīng)用于影像診斷中[3]。

最常用的紋理特征通過(guò)圖像內(nèi)編碼的體素信息的統(tǒng)計(jì)順序進(jìn)行分層，包括一階紋理特征(單體素)，從灰度直方圖得出的描述感興趣區(qū)的像素分布情況的常用統(tǒng)計(jì)量度，例如平均值、閾值、熵、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度和峰度；二階紋理特征(雙體素)，描述感興趣區(qū)各像素強(qiáng)度間的關(guān)系，由相關(guān)矩陣和共生矩陣確定的紋理特征，包括二階熵、能量、均勻性、逆差距、相關(guān)性、長(zhǎng)游程增強(qiáng)、短游程增強(qiáng)、灰度非均勻性、游程長(zhǎng)度非均勻性等；高階紋理特征(多體素)，利用相鄰像素灰度差分矩陣來(lái)描述圖像局部特征，反映特定區(qū)域內(nèi)強(qiáng)度的變化或同質(zhì)區(qū)域的分布，如對(duì)比度和粗糙度[4]。乳腺DCE-MRI紋理分析的流程一般為選用乳腺病灶多期增強(qiáng)中強(qiáng)化最為明顯的一期薄層圖像，導(dǎo)入紋理分析軟件，手動(dòng)或自動(dòng)勾畫(huà)病灶，提取各階紋理參數(shù)，分析乳腺腫塊的異質(zhì)性；它是磁共振功能成像與先進(jìn)的定量分析結(jié)合，能夠在腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上詳細(xì)、量化分析腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、異質(zhì)性，為臨床提供更多的信息[5]。

2 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診療中的應(yīng)用

2.1 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷中的應(yīng)用

臨床工作中診斷乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)是活檢的組織病理學(xué)，它不僅有創(chuàng)、耗時(shí)較長(zhǎng)，而且易受取材等主觀(guān)因素影響，不能精確評(píng)估乳腺腫塊的異質(zhì)性。陳文靜等通過(guò)對(duì)80例乳腺病灶的DCE-MRI進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)中灰度游程長(zhǎng)不均勻度判斷乳腺腫塊良惡性的AUC值(0.836)最大且診斷準(zhǔn)確率高，其診斷惡性乳腺腫塊的敏感度為82.93%(34/41)、特異度為94.87%(37/39)；乳腺M(fèi)R的BI-RADS分類(lèi)與紋理分析判斷惡性乳腺結(jié)節(jié)準(zhǔn)確率之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)；兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高惡性乳腺腫塊診斷的特異度(P<0.001)，他們認(rèn)為DCE-MRI的紋理分析可作為傳統(tǒng)的BI-RADS診斷乳腺病灶良惡性的補(bǔ)充方法[6]。Li等回顧性分析25例良性葉狀腫瘤和19例惡性葉狀腫瘤的乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像，發(fā)現(xiàn)紋理分析中的最大灰度值和峰度在乳腺良惡性病灶中具有顯著差異，多種紋理參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺腫塊良惡性的AUC值均大于0.75[7]。李漢森等提取 10個(gè)DCE-MRI紋理特征對(duì)非產(chǎn)褥期乳腺炎、非腫塊樣強(qiáng)化病灶乳腺癌及正常乳腺組織進(jìn)行分類(lèi)，結(jié)果顯示其對(duì)乳腺炎-癌分類(lèi)的敏感度和特異度分別達(dá)92.9%和90.0%[8]。Nie等[9]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI紋理參數(shù)熵，總平均值和均質(zhì)性診斷乳腺良惡性的研究結(jié)果也同上所述。上述紋理分析均在常規(guī)2D圖像上進(jìn)行，但Chen等[10]的研究進(jìn)一步升華。Chen等對(duì)乳腺病灶進(jìn)行3D成像，發(fā)現(xiàn)當(dāng)區(qū)分惡性和良性乳腺病變時(shí)，與從2D ROI提取的紋理特征相比，3D 紋理特征的診斷準(zhǔn)確性更高，凸顯了3D乳房顯示病變特征的優(yōu)勢(shì)。鄧義等對(duì)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的16例乳腺癌和18例乳腺良性病變患者的早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像進(jìn)行三維紋理分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)乳腺腫塊采用非線(xiàn)性分類(lèi)分析(NDA)的誤判率最低；其中分類(lèi)錯(cuò)誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)(POE+ACC)聯(lián)合非線(xiàn)性分類(lèi)分析(NDA)的誤判率最低,誤判率為5.88%；有10個(gè)紋理參數(shù)在良惡性組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，相應(yīng)的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.717～0.755；提示磁共振增強(qiáng)圖像三維紋理分析方法對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。

2.2 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌病理分型中的應(yīng)用

在腫瘤表型判斷上，臨床上主要依靠病理活檢，也存在有創(chuàng)、取材局限等問(wèn)題。影像學(xué)具有無(wú)創(chuàng)、全面、可反復(fù)等優(yōu)勢(shì)，在DCE-MRI紋理分析的幫助下有望術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤表型。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，臨床上根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表達(dá)分為為L(zhǎng)uminal A型、LurIlinal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型與三陰型(triple-negative breast cancer，TNBC)四型。不同分子分型的乳腺癌進(jìn)展、治療方式及預(yù)后具有巨大差異，如HER-2陽(yáng)性的乳腺癌比Luminal A型更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNBC型比Luminal型更易骨轉(zhuǎn)移，且ER、PR受體的狀態(tài)也是決定是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵因素[12]。Wang等[13]回顧性對(duì)51例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的ER陽(yáng)性的乳腺癌患者的術(shù)前乳腺DCE-MRI圖像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)Luminal A型與Luminal B型乳腺癌的峰度、不均勻度和熵的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，當(dāng)熵≤4.22時(shí)，診斷Luminal B的敏感性為90.62%，特異性為78.95%，他們認(rèn)為基于DCE-MRI的紋理分析特征有助于識(shí)別ER陽(yáng)性乳腺癌，熵可能是最好的單獨(dú)預(yù)測(cè)的紋理參數(shù)。Ki-67指數(shù)是評(píng)估ER陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后的重要分子標(biāo)記物之一，它主要反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增殖，Ki-67指數(shù)越高，細(xì)胞增殖越活躍，患者預(yù)后也越差[14]。Juan等[15]回顧性分析377例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)Ki-67低表達(dá)組的對(duì)比度、熵值、峰度顯著低于高表達(dá)組，這與高表達(dá)組的腫瘤異質(zhì)性更高一致。Waugh 等[16]也發(fā)現(xiàn)某些紋理參數(shù)如熵和能量可以反映腫瘤內(nèi)部的生長(zhǎng)模式，HR-和細(xì)胞增殖核抗原Ki-67的高表達(dá)組的乳腺癌熵值更高，這預(yù)示腫瘤分化程度更低、預(yù)后更差。同樣，薛珂等[17]回顧性分析353例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者，發(fā)現(xiàn)Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰型乳腺癌的發(fā)病年齡、多個(gè)紋理參數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；紋理特征能夠很好地區(qū)分HR+與HR-型乳腺癌。周晶等[18]發(fā)現(xiàn)DCE序列聯(lián)合脂肪抑制T2WI序列的多參數(shù)MRI(mp-MRI)影像組學(xué)特征(其中包括17個(gè)紋理特征)術(shù)前預(yù)測(cè)三陰性(TNBC)和非三陰性(NTNBC)乳腺癌的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為0.91、86.0%、84.4%、86.3%。Holli等[19]發(fā)現(xiàn)多個(gè)紋理參數(shù)在浸潤(rùn)性小葉癌和浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌上有顯著差異，也提示兩者的基礎(chǔ)生長(zhǎng)模式和腫瘤異質(zhì)性存在差異。上述研究均表明DCE-MRI紋理分析對(duì)于乳腺癌病理分型的預(yù)測(cè)及評(píng)估具有一定的準(zhǔn)確性，打破了傳統(tǒng)的必須經(jīng)過(guò)活檢術(shù)后才能得到病理免疫組化結(jié)果的限制。

2.3 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌療效評(píng)估及預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注腫瘤大小變化，無(wú)法早期、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)治療的療效，而乳腺腫瘤的DCE-MRI紋理分析可以很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)在評(píng)估腫瘤異質(zhì)性方面的不足,能夠?qū)Χ喾N圖像信息進(jìn)行充分利用、挖掘和量化,再結(jié)合患者的臨床及影像資料,從而在腫瘤發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前,評(píng)估療效及判斷預(yù)后。早期有研究通過(guò)多b值彌散加權(quán)成像(DWI)和DCE-MRI監(jiān)測(cè)和評(píng)估4T1裸鼠乳腺癌模型進(jìn)行新輔助化療藥物紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗抗腫瘤治療的療效，對(duì)其磁共振圖像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)多b值DWI和DCE-MRI能夠早期監(jiān)測(cè)和評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇新輔助化療藥物治療小鼠乳腺癌的療效，二者相輔相成，可定量觀(guān)測(cè)腫瘤組織內(nèi)血管通透性變化等微灌注特征以及細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞密度等顯微結(jié)構(gòu)特征;圖像紋理分析所凸顯的腫瘤解剖學(xué)和生物學(xué)異質(zhì)性，能夠在功能和細(xì)胞分子水平提供腫瘤治療后新陳代謝、氧合狀態(tài)、新血管生成等方面所發(fā)生的精細(xì)改變，極大地驗(yàn)證和放大了功能磁共振所提供的圖像信息[20]。當(dāng)前階段評(píng)估乳腺癌新輔助治療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)后病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)是基于病理學(xué)診斷，而活檢病理結(jié)果受取材有限的影響而無(wú)法全面評(píng)估腫瘤異質(zhì)性，從而影響對(duì)治療效果的判斷[21]。曹崑等[22]對(duì)64例NAC后、手術(shù)前的乳腺癌患者進(jìn)行早期DCE-MRI紋理分析，發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用MRI圖像紋理分析二階灰度共生矩陣參數(shù)的能量和熵值與無(wú)強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NAC后乳腺癌病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)的判斷不僅具有高特異性，而且明顯提高敏感度和準(zhǔn)確度。

最近也有一些研究表明，乳腺癌腫塊的紋理參數(shù)可以在一定程度提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及圖像紋理分析作為乳腺癌非侵入性預(yù)后生物標(biāo)志物的價(jià)值[23-29]。Kim等[23]對(duì)203名診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌的女性進(jìn)行了回顧性分析，從T2WI圖像和DCE-MRI圖像提取紋理參數(shù)均勻性和熵，發(fā)現(xiàn)這些紋理特征和無(wú)病生存之間的單變量和多變量關(guān)聯(lián)性決定了腫瘤異質(zhì)性，可用于提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。該研究表明，通過(guò)乳腺腫塊紋理分析量化的腫瘤異質(zhì)性可以在MRI中用作獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。Park等[24]也得出了類(lèi)似的結(jié)論，他們根據(jù)形態(tài)學(xué)，直方圖和二階紋理特征生成了一個(gè)多元特征向量，提示患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Johansen等[25]發(fā)現(xiàn)化療前DCE-MRI紋理分析的偏度和峰度能夠提示化療后是否能夠達(dá)到病理完全緩解。同樣，Padhani等[26]對(duì)25例乳腺癌患者的資料進(jìn)行了回顧性研究，從患者治療第1個(gè)療程之前和之后的DCE-MRI紋理分析直方圖對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，pCR組藥代動(dòng)力學(xué)范圍減小，異質(zhì)性降低。Thibault等[27]得出了類(lèi)似的結(jié)論，他們通過(guò)從DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)圖中提取3D 紋理特征來(lái)擴(kuò)展此2D分析，以預(yù)測(cè)對(duì)NAC的反應(yīng)，結(jié)果表示3D紋理特征對(duì)于識(shí)別NAC的早期反應(yīng)者特別重要，結(jié)果顯示無(wú)反應(yīng)組具有更高的微血管異質(zhì)性，提示預(yù)后更差。Michoux等[28]回顧性分析69例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者NAC前的DCE-MRI圖像，發(fā)現(xiàn)3個(gè)紋理特征(逆差矩，灰度不均勻性和長(zhǎng)期高灰度)預(yù)測(cè)NAC無(wú)反應(yīng)的靈敏度為84%；值得特別注意的是，納入試驗(yàn)的乳腺癌患者的ER、PR、Ki67狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)表達(dá)以及腫瘤等級(jí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也突出紋理分析的實(shí)用性。類(lèi)似的結(jié)果也在Golden等[29]的研究中體現(xiàn)，他們分析60例TNBC患者的DCE-MRI的紋理參數(shù)在預(yù)測(cè)pCR、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面上AUC值為0.68，比放射科醫(yī)師主觀(guān)觀(guān)察病灶，預(yù)測(cè)得更早、更精確。

綜上所述，DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷、病理分型、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)上的研究表明其通過(guò)定量評(píng)估腫瘤異質(zhì)性反映乳腺癌的侵襲性、療效、預(yù)后；現(xiàn)階段它在作為一種潛在的非侵入性生物學(xué)工具在定量評(píng)估乳腺癌復(fù)發(fā)、治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后上具有巨大的應(yīng)用前景。