尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在肝臟疾病中的作用及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制

薛慶凱，黃玉政

1.江蘇省血吸蟲(chóng)病防治研究所，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)寄生蟲(chóng)病預(yù)防與控制技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫 214064；2.南京醫(yī)科大學(xué)熱帶病研究中心

肝臟是生物體重要的代謝解毒器官之一，肝臟內(nèi)含有大部分Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)的代謝酶。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要是由細(xì)胞色素P450 酶系催化，通過(guò)氧化、還原和水解等過(guò)程使大多脂溶性物質(zhì)引入某些官能團(tuán)，生成極性分子。而Ⅱ相代謝反應(yīng)主要由Ⅱ相代謝酶催化，使催化物質(zhì)的極性基團(tuán)或由Ⅰ相代謝生成的極性基團(tuán)與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferases,UGTs）是催化機(jī)體葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最重要的Ⅱ相代謝酶，其可通過(guò)催化代謝底物與葡萄糖醛酸的結(jié)合，增加催化底物的水溶性，使其易于從機(jī)體中排出，減少物質(zhì)蓄積對(duì)肝臟的損傷。各種原因引起的內(nèi)源性物質(zhì)的蓄積、外源性物質(zhì)的持續(xù)刺激以及病原微生物感染都可造成肝臟損傷，UGTs 的表達(dá)及其催化的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)也會(huì)受到一定的影響，近年來(lái)對(duì)UGTs 的表達(dá)調(diào)控與肝臟疾病相關(guān)性的研究也越來(lái)越得到重視。本文主要綜述了UGTs及其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子與肝臟代謝及肝臟疾病的相關(guān)性。

1 UGTs的概況

UGTs 是哺乳動(dòng)物體內(nèi)的必需酶，是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的催化機(jī)體葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的Ⅱ相代謝微粒體酶。根據(jù)其基因序列的不同，可將人體的UGTs 分為UGT1、UGT2、UGT3 和UGT8 四個(gè)亞家族[1]。其中UGT1 和UGT2 是最重要的UGTs 酶，在機(jī)體物質(zhì)代謝和解毒中有重要作用[2]。目前UGT1A已鑒定出9種亞型，包括-1A1、-1A3～-1A10；UGT2 已鑒定出10 種亞型，分為UGT2A（-2A1、-2A2、-2A3）和UGT2B（-2B4、-2B7、-2B10、-2B11、-2B15、-2B17和-2B28）兩個(gè)亞族[3]。

UGTs廣泛表達(dá)于人體肝臟、腎臟、皮膚以及胃腸道等大部分組織器官中，其中在肝臟中該酶表達(dá)活性最高，這也間接表明該酶在肝臟代謝和解毒過(guò)程中的重要作用[1]。UGTs 除了在不同組織中表達(dá)有差異，在不同個(gè)體、年齡階段和物種間表達(dá)也有差異。如UGT1A6 在兒童中的表達(dá)水平明顯高于成人，UGT3A1和-3A2的表達(dá)水平從兒童到65歲這個(gè)階段隨年齡增加而顯著升高[4]。一項(xiàng)通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，從新生兒到成人，UGT1A1、-1A4、-1A6、-1A9、-2B7 和-2B15 的微粒體蛋白豐度分別增加了8倍、55倍、35倍、33倍、8倍和3倍[5]，這也反映了成人和兒童機(jī)體代謝的差異。另外由于UGTs 與膽紅素和膽汁酸的代謝密切相關(guān)，UGTs 在新生兒和成人之間表達(dá)的差異也可能是新生兒易出現(xiàn)黃疸的原因。此外，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠肝臟主要表達(dá)的UGT1A 亞型有-1A1、-1A5、-1A6 和-1A9，UGT2A 亞型有-2A3，UGT2B 亞型有-2B1、-2B5、-2B35～-2B38[6]；大鼠肝臟主要表達(dá)的UGT1A 亞型有-1A1、-1A5 和-1A6，UGT2B 亞型有-2B1～-2B3、-2B6 和-2B12[7]。這與人類(lèi)肝臟表達(dá)的UGTs 有一定的差異。

2 UGTs與機(jī)體代謝的關(guān)系

UGTs 是催化非極性?xún)?nèi)源性和外源性化合物轉(zhuǎn)化為親水性衍生物所必需的酶，這種生物轉(zhuǎn)化的目的是增加催化底物的親水性，減少親脂性物質(zhì)的積累，促進(jìn)其在生物體外或細(xì)胞外排泄。UGTs 負(fù)責(zé)體內(nèi)多種內(nèi)源性和外源性毒性物質(zhì)的解毒和清除，如膽汁成分、部分激素以及一些關(guān)鍵的治療藥物等。

2.1 UGTs 參與膽汁成分的代謝 膽汁中主要含有能調(diào)節(jié)脂肪消化吸收的膽汁酸和血紅素代謝的終產(chǎn)物膽紅素。膽汁酸與膽紅素在體內(nèi)的代謝與UGTs 密切相關(guān)，其中UGT1A1 是唯一能結(jié)合膽紅素的酶，它可以防止新生兒血清膽紅素水平過(guò)高導(dǎo)致的腦損傷[8]。當(dāng)UGT1A1 基因發(fā)生突變，可導(dǎo)致UGT1A1 酶活性降低或者缺失，這類(lèi)患者通常表現(xiàn)出非結(jié)合性高膽紅素血癥，臨床上典型疾病有Crigler-Nijjar 綜 合 征 和Gilbert 綜 合 征[9]。梁 晨 等[9]對(duì)UGT1A1 基因突變位點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，共發(fā)現(xiàn)163 個(gè)突變位點(diǎn)，且隨著檢測(cè)手段的提升，還有新的突變類(lèi)型被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。UGT1A1基因突變位點(diǎn)的研究對(duì)相關(guān)疾病的診斷有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂異黃酮是UGT1A1的天然誘導(dǎo)劑，而該誘導(dǎo)劑主要通過(guò)激活和上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 來(lái)誘導(dǎo)UGT1A1 的表達(dá)，降低膽紅素水平，故發(fā)現(xiàn)高效、安全的UGT1A1誘導(dǎo)劑對(duì)于改善高膽紅素血癥具有重要意義[10]。膽汁酸是由膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)的，能使過(guò)多的膽固醇由肝臟進(jìn)入膽汁。膽汁酸在體內(nèi)的代謝除了Ⅰ相代謝酶參與外，Ⅱ相代謝酶UGT1A1 也參與其中，主要將膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄暂^高的初級(jí)結(jié)合膽汁酸，從而降低膽汁酸在肝細(xì)胞蓄積而產(chǎn)生毒性。

2.2 UGTs 參與激素的代謝 激素在機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中具有重要作用，UGTs 主要參與了甲狀腺激素和類(lèi)固醇激素代謝的調(diào)節(jié)。甲狀腺激素包括甲狀腺素（tetraiodo-thyroxine,T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine,T3），其葡萄糖醛酸化反應(yīng)可能發(fā)生在酚羥基或羧基上，人體中主要發(fā)生在酚羥基。除UGT1A4 外，所有UGTs 均催化T4 酚羥基葡萄糖醛酸化，其中UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A10 催化活性最高，其次是UGT1A1 和UGT2B4[11]。并且Chen 等[12]研究發(fā)現(xiàn)T4 能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制UGT1A1、-1A3、-1A7、1A10 和-2B7的活性，非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制UGT1A8的活性，并且發(fā)現(xiàn)T4 對(duì)UGTs 催化的物質(zhì)代謝抑制作用較T3 更強(qiáng)。另外UGTs在類(lèi)固醇激素的代謝中起著關(guān)鍵作用[13]，UGTs主要參與類(lèi)固醇激素（雌激素和雄激素）的代謝與滅活。Zhou等[13]研究揭示了UGTs失調(diào)及其在雌激素代謝和乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用，UGTs有助于雌激素在體內(nèi)的代謝清除，而UGTs 缺失導(dǎo)致雌激素在體內(nèi)的積累是誘發(fā)乳腺癌的關(guān)鍵因素。

2.3 UGTs 參與藥物的代謝 藥物進(jìn)入機(jī)體后通常經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化等過(guò)程，其中轉(zhuǎn)化過(guò)程（代謝過(guò)程）主要由Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶催化完成。90%的臨床藥物是由Ⅰ相代謝酶參與催化，40%～70%的藥物是由Ⅱ相代謝酶催化，其中UGT1 和UGT2 家族是參與藥物Ⅱ相代謝結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶[14]，臨床上超過(guò)20%的藥物通過(guò)UGTs 進(jìn)行葡萄糖醛酸化，抑制或誘導(dǎo)UGTs 表達(dá)可導(dǎo)致血藥濃度升高或降低[15]。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體UGTs 的失活正在成為癌癥耐藥的重要機(jī)制[2]。代謝酶的研究對(duì)于臨床合理用藥和新藥研發(fā)具有重要意義。

3 肝臟疾病狀態(tài)下的UGTs

UGTs 主要在肝臟表達(dá)，其在肝臟的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。肝臟疾病導(dǎo)致肝內(nèi)生理生化環(huán)境的異常改變，這種改變對(duì)于UGTs 表達(dá)及其催化的葡萄糖醛酸代謝反應(yīng)的影響至關(guān)重要。化學(xué)性肝毒性物質(zhì)刺激、肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪性肝病、病毒性肝損傷以及血吸蟲(chóng)感染等原因引起的肝損傷對(duì)于UGTs表達(dá)的影響都有研究報(bào)道。

3.1 化學(xué)性肝損傷 化學(xué)性肝損傷是由于化學(xué)性毒物、酒精以及藥物等刺激肝細(xì)胞而導(dǎo)致的肝損傷。Xu 等[16]利用CCl4刺激大鼠模擬人類(lèi)肝臟化學(xué)性肝損傷，急性肝損傷大鼠UGTs 的mRNA 表達(dá)均明顯下降，而慢性CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠UGT1A1、-1A6、-2B1和-2B2的mRNA表達(dá)上調(diào)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)CCl4對(duì)大鼠UGTs活性有抑制作用。酒精性肝病是化學(xué)性肝損傷的一個(gè)重要類(lèi)型，被人體吸收的酒精大約有90%在肝臟中被肝臟乙醇代謝酶氧化，其中UGTs 可催化少量乙醇的代謝。Xing等[17]利用樹(shù)鼩建立酒精性肝病模型發(fā)現(xiàn)，樹(shù)鼩可通過(guò)核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2, Nrf2）調(diào)節(jié)UGT1A1的表達(dá)，增強(qiáng)肝臟抗氧化解毒作用，減輕酒精導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷。另外利用表達(dá)不同UGT1A基因的重組HepG2細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A9 是人體參與乙醇葡萄糖醛酸化的主要UGTs[18]。UGTs除在酒精代謝中發(fā)揮作用外，在外源性藥物代謝中也發(fā)揮重要作用，通常藥物性肝損傷主要是通過(guò)誘發(fā)氧化應(yīng)激、引起線粒體損傷以及干擾肝臟代謝等方式導(dǎo)致肝細(xì)胞及其他肝臟細(xì)胞的損傷[19]。藥物分子大多為親脂性，而肝臟UGTs 可將其轉(zhuǎn)化為親水性，減小藥物蓄積對(duì)肝臟的損傷。

3.2 肝內(nèi)膽汁淤積性肝損傷 在肝臟中，膽固醇可以被有效地轉(zhuǎn)化為初級(jí)膽酸（cholic acid,CA）和鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid,CDCA）。膽汁酸在調(diào)節(jié)膽固醇代謝中起著重要作用。膽汁酸經(jīng)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收及外排等階段進(jìn)入膽汁，上述任何階段出現(xiàn)功能障礙都會(huì)使膽汁酸淤積在肝細(xì)胞中，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。在肝臟中，Ⅱ相代謝酶UGT1A3、-1A4、-2B4 和-2B7 亞型具有催化膽汁酸的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的能力[20-21]。核受體超家族成員法尼素X 受體（farnesoid X receptor,FXR）可通過(guò)調(diào)節(jié)UGTs的表達(dá)而調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝。FXR的靶向敲除或缺失使小鼠對(duì)膽酸喂養(yǎng)高度敏感，導(dǎo)致小鼠膽汁淤積性肝損傷、體重減輕以及死亡率增加[22]。馮紅[23]利用齊墩果酸誘導(dǎo)小鼠膽汁淤積性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)FXR 基因的特異性敲除可上調(diào)UGT1A1 和UGT2B5 的基因表達(dá)，降低小鼠肝臟和血清中結(jié)合型膽汁酸含量。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物在治療膽汁淤積型肝損傷中發(fā)揮重要作用。Li等[24]發(fā)現(xiàn)胡黃連苷Ⅱ?qū)Ζ?萘異硫氰酸酯（α-naphthyl isothiocyanate,ANIT）誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷有保護(hù)作用，ANIT 改變了膽汁酸合成酶和基底外側(cè)攝取和流出轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，同時(shí)降低了小鼠UGT1A1 和磺基轉(zhuǎn)移酶2A1（sulfotransferase 2A1,SULT2A1）基因的表達(dá)，而胡黃連苷Ⅱ治療可上調(diào)UGT1A1和SULT2A1來(lái)增加膽汁酸代謝，從而減輕肝損傷。Yi等[25]發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥茵陳蒿湯通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅱ相代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)而改善ANIT誘導(dǎo)的大鼠肝內(nèi)膽汁淤積。可見(jiàn)部分藥物在治療肝內(nèi)膽汁淤積性肝損傷中，其作用機(jī)制為通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅱ相代謝酶的表達(dá)，增加膽汁酸的代謝排除，從而減輕膽汁酸淤積對(duì)肝臟的損傷。

3.3 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)又稱(chēng)為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) ，是機(jī)體代謝紊亂的肝臟表現(xiàn)[26]。其定義是在很少或不飲酒的情況下，超過(guò)5%的肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性[27]。NAFLD 在組織病理學(xué)上包括脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、纖維化和肝硬化[28]。Hardwick 等[29]研究發(fā) 現(xiàn)UGT1A9、-2B10 和-3A1 的mRNA 表 達(dá) 在NASH 合并脂肪肝和NASH 組中均上調(diào)，而UGT2A3、-2B15、-2B28 的mRNA 表達(dá)在NASH 組中上調(diào)，UGT1A9和-1A6蛋白水平在NASH 組中降低。Li 等[30]分析NASH 模型中肝臟微粒體蛋白質(zhì)組學(xué)，發(fā)現(xiàn)UGT2B31 可能是參與NASH 發(fā)病機(jī)制的新蛋白。研究表明脂肪變性，氧化應(yīng)激和TNFα、IL-6等炎癥介質(zhì)的存在與NAFLD中組成型雄烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)、妊娠X受體(pregnane X receptor, PXR)等核因子受體的改變有關(guān)[27]，而PXR 和CAR 在UGTs 的調(diào)節(jié)又具有重要作用。

3.4 病毒性肝損傷 病毒性肝炎主要是由肝炎病毒感染引起，其慢性發(fā)展最終可引起肝硬化、肝癌，全球?qū)⒔?0%的肝細(xì)胞癌病例出現(xiàn)在乙型肝炎病毒（hepatitis B,HBV）的流行區(qū)[31]。Yan 等[32]采用無(wú)同位素標(biāo)記絕對(duì)定量法測(cè)定HBV 陽(yáng)性的人肝細(xì)胞癌患者微粒體中的5個(gè)相關(guān)UGTs，結(jié)果表明人肝中UGTs 的表達(dá)水平受到人肝細(xì)胞癌的嚴(yán)重影響，而這也可能會(huì)影響藥物代謝和藥物治療。另一方面UGTs 基因多態(tài)性與HBV 的感染存在一定關(guān)聯(lián)，Zhang 等[33]研究顯示中國(guó)彝族人群中UGT1A6 rs2070959 基因型的個(gè)體感染乙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)高于瑤族和漢族人群。也有研究顯示UGT1A7 基因多態(tài)性與肝硬化、肝癌有一定相關(guān)性，低活性UGT1A7基因型的攜帶是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[34]，另外在男性肝癌患者中，攜帶UGT1A7低活性基因型患者的發(fā)病年齡中位數(shù)比攜帶高活性基因型的患者低9歲[35]。

3.5 血吸蟲(chóng)感染相關(guān)肝臟疾病 血吸蟲(chóng)感染機(jī)體后，成蟲(chóng)寄生在宿主腸系膜靜脈系統(tǒng)中產(chǎn)卵，部分蟲(chóng)卵隨血流進(jìn)入肝臟，蟲(chóng)卵刺激肝臟引起肉芽腫反應(yīng)，并可進(jìn)一步發(fā)展為纖維化[36-38]。研究表明，血吸蟲(chóng)感染會(huì)影響肝臟Ⅱ相代謝及其代謝酶的活性和表達(dá)，Huang等[39]通過(guò)日本血吸蟲(chóng)感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)血吸蟲(chóng)感染可干擾小鼠的Ⅱ相代謝。Mimche等[40]構(gòu)建了曼氏血吸蟲(chóng)感染小鼠模型，探究血吸蟲(chóng)慢性感染狀態(tài)下肝臟UGTs 的表達(dá)及活性，發(fā)現(xiàn)UGT1A1、- 1A9 和- 2B5 mRNA 表 達(dá) 量 下 降，UGT1A2 mRNA 表達(dá)增加。而Manh?es-Rocha 等[41]研究表明在曼氏血吸蟲(chóng)感染早期（15天和30天），肝臟UGTs 的活性與正常對(duì)照組無(wú)差異。但目前UGTs的表達(dá)及其調(diào)控在血吸蟲(chóng)感染狀態(tài)下的研究報(bào)道較少，具體調(diào)控機(jī)制還不明確。

4 UGTs相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子

UGTs 的表達(dá)受PXR、CAR、FXR、Nrf2 和芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor,AhR）等多種核受體超家族成員的調(diào)控[42]，而這些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在肝臟代謝及肝臟內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

4.1 PXR、CAR 核受體對(duì)UGTs 的調(diào)控 PXR、CAR為核受體超家族成員，主要作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子[43]。它們?cè)诎谢虻膯?dòng)子區(qū)域具有相同的結(jié)合元件，故二者調(diào)節(jié)的靶基因有重疊，因此PXR和CAR 在功能上有協(xié)同作用[44]?，F(xiàn)已確定PXR 和CAR參與生理和病理?xiàng)l件的調(diào)節(jié)，并參與疾病的發(fā)展。PXR參與外源性藥物、內(nèi)源性膽汁酸和膽固醇代謝以及炎癥和癌癥的發(fā)生。CAR 可以調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和膽汁酸的代謝，它也參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和化學(xué)致癌[43,45]。有研究表明，PXR、CAR 對(duì)UGT1亞族的轉(zhuǎn)錄調(diào)控具有重要作用，特別是UGT1A1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。另外，某些體內(nèi)外刺激因素可誘導(dǎo)PXR或CAR對(duì)UGTs的調(diào)控，如Duan等[46]發(fā)現(xiàn)在高原缺氧條件下，大鼠可通過(guò)PXR 和CAR 調(diào)控通路抑制UGT1A1 的表達(dá)。核糖核酸腺苷脫氨酶1（adenosine deaminase acting on RNA 1,ADAR1）是一種廣泛參與機(jī)體生理和病理過(guò)程的RNA 酶，Takemoto等[47]發(fā)現(xiàn)ADAR1 通過(guò)間接負(fù)調(diào)控PXR，促進(jìn)PXR mRNA的降解。通過(guò)下調(diào)ADAR1增加了PXR蛋白表達(dá)，從而使UGT1A1 表達(dá)增加，引起肝臟藥物代謝能力的個(gè)體差異。目前公認(rèn)利福平是PXR 特異性激活劑，而苯巴比妥可激活CAR[48]，二者可通過(guò)激活PXR 和CAR 而調(diào)控代謝酶的表達(dá)，故在臨床上也作為藥物用于治療膽汁淤積癥患者。

4.2 FXR 核受體對(duì)UGTs 的調(diào)控 FXR 屬于核受體超家族，其在機(jī)體物質(zhì)代謝和炎癥的調(diào)節(jié)中有重要作用，尤其在膽汁酸的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，故FXR又稱(chēng)“膽汁酸受體”，人類(lèi)的初級(jí)和次級(jí)膽汁酸均可作為FXR 的配體，通過(guò)FXR 調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)[22]。膽汁酸的調(diào)節(jié)功能主要是其激活多種細(xì)胞內(nèi)配體激活的核受體，如PXR、FXR，從而控制膽汁酸的產(chǎn)生和循環(huán)[49]。在小鼠疾病模型中，肝臟膽汁酸信號(hào)的異常與酒精性肝病、膽汁淤積性肝損傷以及非酒精性脂肪性肝病等肝臟嚴(yán)重疾病有關(guān)。分別用人肝細(xì)胞、HepG2細(xì)胞以及Caco-2細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FXR主要參與UGT2B4和UGT2B7的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，F(xiàn)XR 的激活可上調(diào)UGT2B4 和UGT2B7 的表達(dá)[50-51]。而FXR-UGT2B4調(diào)控通路可能在急性淤膽型肝炎的形成發(fā)揮重要作用，F(xiàn)XR的表達(dá)降低可引起下游UGT2B4 以及膽汁酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)降低，導(dǎo)致膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)功能減弱，從而介導(dǎo)了膽汁淤積性肝炎的發(fā)生[52]。目前FXR 被認(rèn)為是治療膽汁淤積癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)，藥物干預(yù)可通過(guò)調(diào)控FXR通路改善膽汁淤積性肝損傷。

4.3 Nrf2 核受體對(duì)UGTs 的調(diào)控 Nrf2 在肝臟疾病的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。當(dāng)肝臟因外界條件變化而引起損傷時(shí)，Nrf2 可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激、抗炎以及抗凋亡等機(jī)制發(fā)揮作用。許多藥物代謝酶的表達(dá)調(diào)控也與Nrf2 有關(guān)[53]，如Ⅰ相代謝酶中細(xì)胞色素P450 的部分基因表型的表達(dá)依賴(lài)于Nrf2的活化；Nrf2在調(diào)節(jié)Ⅱ相代謝酶同樣也具有重要作用，部分UGTs亞型已經(jīng)被證明是Nrf2的靶基因，在Nrf2 缺陷小鼠的肝臟中，UGT1A6 的基礎(chǔ)表達(dá)水平會(huì)降低[54]。在CCl4誘導(dǎo)的大鼠急慢性肝損傷中，部分UGTs亞型的mRNA表達(dá)水平會(huì)發(fā)生不同程度的變化，并伴隨核受體Nrf2的改變[16]。

4.4 AhR 核受體對(duì)UGTs 的調(diào)控 AhR 被認(rèn)為是配體激活的多功能轉(zhuǎn)錄因子和機(jī)體內(nèi)環(huán)境傳感器，也參與代謝酶的調(diào)節(jié)[55]。UGT1A 基因的所有亞型均可與AhR結(jié)合。Yueh等[56]利用AhR激動(dòng)劑2,3,7,8-四氯二苯并對(duì)二噁英（2,3,7,8-tetrachlodibenzo-pdioxin,TCDD）和β-萘黃酮(β-naphthoflavone,β-NF)可誘導(dǎo)UGT1A1 葡萄糖醛酸化反應(yīng)，UGT1A1 的mRNA 和蛋白表達(dá)都增加。在HepG2 細(xì)胞中，TCDD 和β-NF 以AhR 依賴(lài)的方式誘導(dǎo)UGT1A1 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的報(bào)告基因活性。

5 結(jié)語(yǔ)

大多數(shù)內(nèi)外源性物質(zhì)在生物體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生在肝臟，肝臟中Ⅱ相代謝酶UGTs 在其中發(fā)揮重要作用。炎癥、肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪肝以及血吸蟲(chóng)感染等不同類(lèi)型的肝臟疾病對(duì)UGTs的影響不盡相同，但是這些疾病慢性發(fā)展最終都可能導(dǎo)致肝纖維化。在各種原因的慢性刺激下，肝臟長(zhǎng)期的慢性實(shí)質(zhì)損傷、持續(xù)激活的炎癥反應(yīng)和傷口愈合反應(yīng)是纖維化發(fā)生的主要特征[57]。在臨床上，這種持續(xù)的肝臟炎癥可能伴隨著肝臟損傷的整個(gè)過(guò)程，而肝臟炎癥狀態(tài)下機(jī)體免疫細(xì)胞因子在代謝酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中可能具有重要作用。已有研究表明UGTs的多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在抗炎和抗纖維化中有重要作用，但UGTs表達(dá)調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，而且目前UGTs及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用尚未明確，尤其在血吸蟲(chóng)感染引起的肝損傷領(lǐng)域中相關(guān)研究文獻(xiàn)報(bào)道較少，故有關(guān)UGTs 酶在肝臟疾病中作用的研究對(duì)疾病的機(jī)制探究以及臨床治療具有重要意義。