新冠病毒奧密克戎變異株的特點與防控措施

張佳琦，劉國華，黃建安

[1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(東區(qū))，江蘇 蘇州 215001； 2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215031]

2021年末在南非出現(xiàn)的奧密克戎變異株(Omicron)正以超過以往所有變異株的超強(qiáng)傳播力在全球170多個國家迅速傳播，全球迎來了第五波新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情，每日新增確診病例最高時超過58萬例[1]。根據(jù)我國國家衛(wèi)生健康委員會公布的數(shù)據(jù)，上海疫情最嚴(yán)重時每日新增病例曾超過2萬例。2022年2月26日—5月4日，我國累計本土確診新冠肺炎54 886例，已超過從武漢發(fā)生疫情起至2021年末的全國累計確診病例數(shù)[2]。隨著感染人數(shù)急劇增多，各國的防疫策略受到了前所未有的挑戰(zhàn)，如何在防治病毒與民生經(jīng)濟(jì)方面取得平衡甚至共贏，是全球各國共同面臨的一大難題。為此，本文對奧密克戎變異株的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為疫情的科學(xué)防控提供參考。

1 奧密克戎變異株的病原學(xué)特征

奧密克戎變異株(BA.1.1.529)來自BA.1.1譜系，為新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)的進(jìn)化支系之一，其結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白M、基質(zhì)蛋白R和核衣殼蛋白N，其中，表面的刺突蛋白S由S1和S2亞基組成，可以通過受體結(jié)合域(RBD)識別宿主細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(hACE2)，并與之結(jié)合，從而感染宿主細(xì)胞。刺突蛋白是唯一修飾病毒粒子表面的病毒蛋白，也是自然感染和疫苗設(shè)計的主要抗原靶標(biāo)[3-4]。

目前，通過對奧密克戎變異株基因組的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，與2019年最初的新冠病毒分離株相比，奧密克戎變體已獲得大約60個氨基酸位點突變，刺突蛋白S則有30多個突變位點[5]，RBD上共有15個突變位點，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H[4]，遠(yuǎn)超Delta變異株的2個突變，是其他變異株的5倍以上，其中E484A、Q493R是奧密克戎所獨有的[6]。在其所有突變中，T478K、E484A、Q493R和N501Y是關(guān)鍵突變，K417N、N501Y、Q493R、Y505H突變可能會增強(qiáng)病毒與ACE2的結(jié)合能力并增加其感染性，S477N、T478K、E484A等突變增強(qiáng)了病毒與ACE2受體的親和力，并且與免疫逃逸有關(guān)[4,7]。密歇根州立大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株S蛋白和受體形成復(fù)合物的親和力比原始病毒增強(qiáng)了13倍，是Delta的2.8倍[6]。

此外，S1和S2的裂解使S蛋白能夠與宿主細(xì)胞膜融合，S1/S2 Furin蛋白酶裂解位置附近共有3個突變(H655Y、N679K、P681H)[4]；可能有利于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，增強(qiáng)其傳染性和致病性，提高免疫逃逸能力[8]。

除刺突蛋白外，奧密克戎變異株的核衣殼蛋白上的R203K/G204R突變與病毒RNA的表達(dá)增強(qiáng)和病毒載量增加有關(guān)，可能會提高病毒毒力[7]。

綜上所述，奧密克戎變異株多個基因位點的突變增強(qiáng)了病毒復(fù)制能力和受體親和力，導(dǎo)致奧密克戎比其他變體具有更強(qiáng)的傳染性與致病能力，且可能影響抗體識別和疫苗接種，成為超級毒株。

2 奧密克戎變異株的來源及傳播特征

2.1 奧密克戎變異株的來源 研究人員對奧密克戎變異株和其他3 590條新冠病毒變異序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)奧密克戎很可能在2020年中期與其他毒株分離，進(jìn)行平行進(jìn)化[9]。

關(guān)于奧密克戎的演變，學(xué)者們有著不同的猜想。柏林大學(xué)病毒學(xué)家認(rèn)為，此變異株可能是在缺乏監(jiān)控和基因測序的人群中隱匿傳播和進(jìn)化而來[9]。愛丁堡大學(xué)的Mallapaty[10]研究認(rèn)為，奧密克戎變異株最有可能是新冠病毒長期存在于免疫抑制患者體內(nèi)，進(jìn)化突變發(fā)展而來，這些患者的免疫系統(tǒng)可能受到了其他疾病(如人類免疫缺陷病毒，HIV)或藥物的損傷。還有一些學(xué)者如斯克里普斯研究員Kupferschmidt[9]認(rèn)為，奧密克戎可能隱藏在嚙齒動物或其他動物身上(如貓、狗、鼠、白尾鹿)，經(jīng)歷了不同的進(jìn)化壓力，最終選擇新的突變，進(jìn)而傳播回人類?！秐ature》雜志的一篇報道也明確提到奧密克戎在美國、加拿大鹿群中大范圍傳播的情況[10]。

2.2 奧密克戎變異株的傳播特征 奧密克戎會逃避曾感染新冠病毒時建立的免疫屏障，從而導(dǎo)致再感染。南開大學(xué)黃森忠團(tuán)隊以SEIR模型為理論進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株的傳播力較德爾塔變異株增加了約37.5%[11]。南非Pulliam等[12]研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變異株再感染與原發(fā)感染的風(fēng)險比為2.39，是貝塔和德爾塔變異株的3倍。法國Bastard等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變異株出現(xiàn)后再感染率明顯增加，免疫逃逸特征明顯，同時有癥狀的病例占比變小，感染間隔變短，表明免疫反應(yīng)可保護(hù)人體免受癥狀性再感染，但這種保護(hù)往往會隨時間推移而減弱。

2.3 奧密克戎變異株的免疫逃逸 研究者們從新冠肺炎康復(fù)患者和已接種疫苗的個體中鑒定出大量抗RBD中和抗體。Cao等[14]通過高通量酵母篩選法確定了247種抗RBD中和抗體，并根據(jù)其表位分為A～F六組，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株S蛋白RBD中存在K417N、G446S、E484A和Q493R突變，導(dǎo)致A～D組中奧密克戎病毒逃避抗體的中和作用，E、F組盡管受影響較小，但仍有部分逃脫，表明奧密克戎可以逃脫超過85%的中和抗體對病毒的中和作用。張文宏團(tuán)隊Ai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎BA1.1、BA2和BA3對大多數(shù)單抗的中和活性完全或大幅度喪失。奧密克戎變異株的超強(qiáng)傳播能力和免疫逃逸能力加大了疫情防控的壓力，為新冠病毒的疫苗和抗體相關(guān)藥物的開發(fā)帶來新的挑戰(zhàn)。

3 奧密克戎變異株的國內(nèi)外流行現(xiàn)狀

目前，奧密克戎已在全球170多個國家發(fā)生傳播，整體疫情形勢不容樂觀[16]。我國周邊的日本、韓國、朝鮮等國也在近期出現(xiàn)了大量的奧密克戎感染病例。而我國自2022年1月8日天津首例奧密克戎本土傳播以后，吉林、廣東以及上海、北京等多個省市也相繼暴發(fā)奧密克戎本土疫情[17]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)提示，包括美國、韓國在內(nèi)的多國出現(xiàn)的兒童病例占比呈明顯上升趨勢。因此，奧密克戎變異株已成為新冠病毒在全球的主要流行毒株。

奧密克戎變異株包含若干亞譜系，其中，最常見的是BA.1、BA.1.1和BA.2。一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2022年3月份以來，美國確診病例中61%為奧密克戎變異株BA.2感染[18]。Zhang等[2]在《The Lancet》發(fā)文，首次披露了造成上海疫情的病毒也是奧密克戎變異株BA.2和BA.2.2變異株。有研究[19]表明，奧密克戎變異株BA.2比BA.1更具傳染性。此外，奧密克戎的新亞型還在不斷出現(xiàn)。WHO提醒應(yīng)密切監(jiān)測亞型BA.2.12.1，其具有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，傳播率比BA.2快23%～27%，已導(dǎo)致美國許多地區(qū)重新流行，占新感染病例的1/3以上，至少17個國家報告了病例[20]。亞型BA.4和BA.5在南非快速傳播，使南非進(jìn)入新一輪新冠肺炎疫情[21]。全球共享禽流感數(shù)據(jù)倡議數(shù)據(jù)庫(GISAID)分析結(jié)果顯示，由于BA.4和BA.5的出現(xiàn)，導(dǎo)致歐洲多國和美國、日本新冠肺炎疫情持續(xù)反彈。國內(nèi)在西安、北京、大連均檢測出奧密克戎BA.5.2分支、BA.4和BA.5，比之前的變異株傳播速度更快，免疫逃逸和二次感染能力更強(qiáng)，且可能入侵肺部，或?qū)⑻岣咧匕Y率[22-23]。研究[24]表明，上述3種新亞型都具有刺突蛋白上的L452突變，同時疊加奧密克戎和德爾塔的突變，更有傳播優(yōu)勢，可能成為今后主要流行變異株。

英國Menni等[25]對至少接種過兩針疫苗后感染奧密克戎變異株的63 000多例研究對象進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)最常出現(xiàn)的癥狀有：流涕(76.5%)、頭痛(74.4%)、喉痛(70.5%)、打噴嚏(63.5%)、持續(xù)性咳嗽(49.8%)、聲音嘶啞(42.6%)。與德爾塔感染癥狀相比，奧密克戎感染后喉痛、聲音嘶啞的情況增多，嗅覺喪失情況減少，且腦霧、眼睛酸痛、眩暈、高熱等癥狀也減少，重癥病例明顯減少，符合奧密克戎傳播快、接種疫苗后再感染癥狀輕、重癥少的特點。此外，和德爾塔感染者相比，奧密克戎感染者住院風(fēng)險下降25%，1周內(nèi)恢復(fù)概率是德爾塔感染者的2倍以上，表明奧密克戎感染者的傳染期可能會變短。此次上海疫情絕大多數(shù)奧密克戎感染者為無癥狀和輕癥患者[2]。但因奧密克戎傳播力極強(qiáng)，若沒有防護(hù)措施，平均1例感染者可以傳播9.5人[26]，導(dǎo)致感染基數(shù)巨大，住院人數(shù)和重癥、死亡人數(shù)仍然不可忽視，尤其對有基礎(chǔ)疾病的感染者傷害極大，造成了醫(yī)療系統(tǒng)的巨大壓力。以醫(yī)療水平最發(fā)達(dá)的美國為例，據(jù)《New York Post》報道，截至2022年5月12日，美國已有100多萬人死于新冠肺炎，其中20萬為奧密克戎流行后新增，且可能繼續(xù)大幅增加[27]。哈佛麻省總醫(yī)院大型研究表明，奧密克戎因為高疫苗接種率和更好的治療使得住院和死亡人數(shù)減少，否則其致死率可能和早期新冠病毒一樣嚴(yán)重[28]。目前看來，奧密克戎真實世界病死率約為流感的7～8倍，老年人群的病死率超過10%，80歲以上人群尤甚，為普通流感的近100倍[26]。英國倫敦國王學(xué)院的研究提示，奧密克戎導(dǎo)致“長期新冠”的概率相對較低，僅4.5%的奧密克戎感染者出現(xiàn)后遺癥，比例為德爾塔出現(xiàn)后遺癥的一半，但由于奧密克戎感染人數(shù)更多，“長期新冠”的絕對患者人數(shù)也會相應(yīng)增多。目前英國200萬人有新冠肺炎感染后遺癥，其中奧密克戎流行期間報告的占31%[29]，上海此次在定點醫(yī)院救治的確診患者中，將來是否會有各種長期新冠癥狀，還需長期隨訪觀察。奧密克戎既不是天然疫苗，也不是大號流感，更不是新冠病毒進(jìn)化的終點，其對人類生命健康的威脅仍不容小覷。

4 感染的防控與治療

4.1 公共衛(wèi)生干預(yù)措施 當(dāng)前國際新冠肺炎疫情因奧密克戎變異株而呈現(xiàn)全新態(tài)勢。我國感染人數(shù)也出現(xiàn)短期內(nèi)激增，疫情防控面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，針對奧密克戎特性應(yīng)在以下方面加強(qiáng)公共衛(wèi)生干預(yù)：(1)構(gòu)建更加快捷、高效、低耗的全方位綜合防控體系，外防輸入，內(nèi)防反彈，科學(xué)精準(zhǔn)，動態(tài)清零。奧密克戎不是大號流感，我國人口規(guī)模超大，醫(yī)療資源相對匱乏，疫情一旦失控，后果不堪設(shè)想。(2)提升疫情防范和早發(fā)現(xiàn)能力。在疫情發(fā)生之初快速進(jìn)行核酸檢測和流行病學(xué)調(diào)查，同時進(jìn)行抗原檢測作為補(bǔ)充，優(yōu)化病例發(fā)現(xiàn)和報告程序；在疫情擴(kuò)散之前，管控住密接者及可能的感染者，力求在1個潛伏期左右控制疫情傳播[16]；對病例實施分類收治，無癥狀和輕型實行集中隔離管理，普通型以上在定點醫(yī)院集中治療，力求以最小代價實現(xiàn)病死率有效降低。目前，核酸檢測常態(tài)化已逐漸成為我國應(yīng)對疫情變化的新措施。(3)采取有效公共衛(wèi)生措施，及時診斷和物理隔離阻斷病毒傳播。包括做好個人健康監(jiān)測，佩戴口罩，勤洗手，保持安全距離，開窗通風(fēng)，同時減少非必要出行。(4)加快推進(jìn)疫苗全程接種，特別是疫苗加強(qiáng)針的接種，及早建立群體免疫，保護(hù)易感者(包括老人和兒童)。同時篩選并開發(fā)對奧密克戎有效的抗體和藥物，加強(qiáng)中醫(yī)療法應(yīng)用，讓新冠肺炎有藥可治。

4.2 疫苗預(yù)防

4.2.1 疫苗的有效性 洛克菲勒大學(xué)Schmidt等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與原始株相比，新冠肺炎康復(fù)者血清對于奧密克戎的中和滴度只有原來的1/60～1/30；而最新數(shù)據(jù)表明，兩劑BNT162b2疫苗對奧密克戎人群有效性在接種后2～4周時為65.5%，在25周或更長時間后降至8.8%；加強(qiáng)接種第三劑BNT162b2后2～4周疫苗有效性增至67.2%，然而在10周以后降至45.7%；而加強(qiáng)接種mRNA-1273在2～4周將疫苗有效性提高到73.9%，5～9周時，疫苗有效性降至64.4%。已接種兩劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗者，在加強(qiáng)接種mRNA-1273后2～4周疫苗有效性增至70.1%，在5～9周時降至60.9%[31-33]。同樣，張文宏團(tuán)隊Ai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，接種了2針滅活疫苗的受試者對奧密克戎的抗體滴度水平較原始株下降至少5.3倍，在第三針同源或異源接種后，抗體滴度顯著升高，抗體陽性率達(dá)到至少75%。近期廣州的一項臨床研究也提示，在全程接種半年后及時完成加強(qiáng)接種，可使疫苗效應(yīng)擴(kuò)大化[34]，尤其是異源增強(qiáng)[35]。綜上所述，奧密克戎對已恢復(fù)的新冠肺炎患者血清和已接種疫苗者的血清中和具有明顯的抵抗力，但在接種加強(qiáng)劑特別是混接后，疫苗的保護(hù)作用大大增加，而這種保護(hù)依然會隨著時間的推移而減弱，奧密克戎變體對許多現(xiàn)有的新冠肺炎疫苗和療法都構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，盡快研究針對其的新疫苗至關(guān)重要[36]。令人欣慰的是，中生國藥和科興公司兩款奧密克戎滅活疫苗已進(jìn)入臨床試驗[37]。

4.2.2 接種疫苗及加強(qiáng)劑的必要性 根據(jù)香港衛(wèi)生署提供的數(shù)據(jù)，香港此次奧密克戎變異株流行期間，已接種三針疫苗者感染比例低、癥狀輕，在住院、危重癥及死亡病例中的占比更低。在沒有接種疫苗的全人群中病死率為3%，在接種了兩劑次的全人群中病死率約0.15%，接種了三劑次病死率約0.03%[38]?；谖覈就翃W密克戎病例個案信息進(jìn)行統(tǒng)計，顯示國產(chǎn)新冠病毒疫苗全程基礎(chǔ)免疫可以將≥60歲奧密克戎株感染病例的肺炎發(fā)病風(fēng)險降低70%～80%[39]。除此之外，研究[40]表明，奧密克戎變體在美國流行占主導(dǎo)地位期間，所有加強(qiáng)劑量的疫苗接種對門診和住院治療都提供了更高的保護(hù)。新冠病毒是否可以借助自然感染產(chǎn)生的抗感染免疫細(xì)胞而產(chǎn)生ADE效應(yīng)仍處于觀察中，但是mRNA疫苗產(chǎn)生的抗體是安全的[41]。發(fā)布在《Public Health》上的研究也表明，接種新冠疫苗后未增加靜脈血栓形成或肺栓塞的風(fēng)險[42]。因此，接種新冠病毒疫苗及加強(qiáng)劑可使感染后的臨床表現(xiàn)、肺炎發(fā)生率及死亡風(fēng)險顯著減少，對預(yù)防奧密克戎導(dǎo)致的重癥和死亡有重要意義，需提高人群疫苗接種覆蓋率，特別是持續(xù)推動老年人群的全程與加強(qiáng)接種，提高群體免疫。

4.3 藥物治療

4.3.1 單克隆抗體 目前獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)緊急批準(zhǔn)使用的單克隆抗體主要包括：Bamlanivimab/Etesevimab單抗雞尾酒療法、REGEN-COV抗體雞尾酒療法、Evusheld抗體雞尾酒療法和Sotrovimab單抗[43]。由于奧密克戎變體強(qiáng)大的免疫逃逸能力，當(dāng)前大部分對其他關(guān)切變異株有效的抗體療法都對其無效，然而幸運(yùn)的是，Evusheld雞尾酒療法和Sotrovimab單抗仍具有一定的效果[40]。近期有研究者發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變異株BA.1和BA.2在對治療性單抗的敏感性方面表現(xiàn)出明顯的差異。在免疫功能低下的個體中，Evusheld對奧密克戎變異株BA.1的血清中和活性較差，而對BA.2具有更好的活性[44]。

此外，2022年2月11日，美國FDA緊急授權(quán)bebtelovimab單抗用于新冠病毒奧密克戎感染的治療，其對所有奧密克戎亞系都保持有效的中和活性[45]。與此同時，Ueno等[46]從恢復(fù)期新冠肺炎患者體內(nèi)分離到單抗EV053273和EV053286，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用與REGN-COV的抗病毒效果相當(dāng)，且EV053286可以中和奧密克戎變異株BA.1和BA.2。bebtelovimab和EV053273、EV053286或為抗體治療奧密克戎變異株的新選擇[47]。另外，我國自主知識產(chǎn)權(quán)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗(BRII-196/BRII-198)聯(lián)合療法已于2021年12月8日被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用，其主要是針對新冠病毒變異株保守表位的中和抗體，對奧密克戎變體仍然有效，未來可能主要用于暴露前后的預(yù)防[47-48]。因此，雖然奧密克戎存在免疫逃逸，多數(shù)單抗已失效，但現(xiàn)有的部分單抗及新研發(fā)的單抗可能是其抗體治療的新方向。

4.3.2 小分子藥物 小分子藥物主要通過阻斷病毒進(jìn)入、抑制病毒編碼酶、阻止病毒顆粒形成或靶向復(fù)制所需的宿主因子等機(jī)制發(fā)揮其抗病毒作用。目前研發(fā)的小分子藥物主要有：吉列德公司的Remdesivr、默沙東的Molnupiravir、輝瑞的PaxlovidTM和我國自主研發(fā)的VV116。Remdesivr是病毒RdRp抑制劑，是第一個被美國FDA批準(zhǔn)上市的小分子藥物[49]，已于2021年11月19日獲得美國FDA緊急使用授權(quán)，與禮來公司的baricitinib聯(lián)用治療重癥新冠肺炎患者[50]。一項隨機(jī)、雙盲、對照試驗[51]表明，Remdesivr可將新冠肺炎導(dǎo)致的就診、住院、病死率明顯降低至<20%，同時其嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對照組相近，具有一定的安全性。Molnupiravir也是病毒RdRp抑制劑，作為全球第一種口服給藥的小分子藥物，主要用于重癥和有高住院風(fēng)險的輕、中度成年患者的治療。PaxlovidTM是病毒3CLpro抑制劑(PF-07321332)和抗病毒藥利托那韋的復(fù)方制劑，是目前療效最佳的口服藥物之一，用于重癥風(fēng)險和非住院的輕中度新冠肺炎患者，但自2022年4月底以來，多家媒體報道一些服用Paxlovid的患者轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽，原因還在探討中[52-53]。國產(chǎn)口服藥VV116是在Remdesivr基礎(chǔ)上制作的前體藥物，2022年5月18日已發(fā)布首個臨床研究[54]結(jié)果，提示在首次核酸陽性及有癥狀的患者中使用，可縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，無重癥患者出現(xiàn)。研究[55]表明，奧密克戎對上述幾種藥物均表現(xiàn)出相似的敏感性。除此之外，11a(FB2001)、11b和雄激素受體拮抗劑Proxalutamide等均已進(jìn)入臨床試驗階段[46]。

事實上，當(dāng)前大多數(shù)的小分子藥物均處于臨床前階段，鑒于當(dāng)前的疫情形勢，新藥物的研發(fā)迫在眉睫。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，針對奧密克戎變異株傳染性更強(qiáng)、免疫逃逸能力更高等特點，結(jié)合國外防疫政策及我國國情，應(yīng)加強(qiáng)境外輸入風(fēng)險管控，堅持動態(tài)清零及常態(tài)化疫情防控，加快推進(jìn)疫苗接種及針對新變異株的疫苗和各種相關(guān)藥物的研發(fā)，以便更好地控制傳染源，切斷傳播途徑，保護(hù)易感人群，從而給予人們足夠信心對抗奧密克戎變異株帶來的新一輪疫情挑戰(zhàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。