腫瘤患者中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓的成因和診治研究進(jìn)展*

曲瑞澤 綜述 張志鵬 付 衛(wèi) 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter，CVC)主要用于中心靜脈壓監(jiān)測、輸液、輸血、血液透析和胃腸外營養(yǎng)等[1]。對腫瘤患者，由于病情變化，常需長期進(jìn)行外周血采樣、藥品及血液制品注射等操作，CVC置入日益普及[2]。CVC置入后出血、氣胸、感染及靜脈血栓等并發(fā)癥需要引起重視，超過70%的上肢靜脈血栓形成與CVC置入有關(guān)[3]。Chopra等[4]的系統(tǒng)回顧顯示，腫瘤患者置管后靜脈血栓的發(fā)生率為6.67%(95%CI：4.69～8.64)。Swaminathan等[5]報道腫瘤患者CVC置入術(shù)后中位血栓形成時間為置入后30 d，中位導(dǎo)管壽命為88 d。CVC相關(guān)靜脈血栓栓塞癥(CVC-associated venous thromboembolism，CVC-VTE)是CVC相關(guān)血栓形成常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降，甚至造成死亡[6]。本文綜述腫瘤患者CVC相關(guān)血栓的成因、危險因素、臨床癥狀、診斷、預(yù)防和治療研究進(jìn)展，為臨床實踐提供參考。

1 腫瘤患者CVC相關(guān)血栓的成因

一般認(rèn)為，血管壁損傷、血流動力學(xué)改變(速度減慢)和血液高凝狀態(tài)是造成深靜脈血栓形成的三大要素(Virchow三元素)[7]。腫瘤患者CVC置入后血栓形成與CVC對Virchow三元素的影響關(guān)系密切。由于活動期癌癥的促凝作用，腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險顯著升高[8]，其發(fā)生VTE的風(fēng)險也相應(yīng)增高。Mulder等[9]基于人群的隊列研究表明，腫瘤患者確診后12個月VTE累積發(fā)生率較正常人高9倍(2.3% vs.0.35%，HR=8.5，95%CI：8.2～8.8)，近20年來癌癥患者VTE風(fēng)險增加了3倍[1997年為1.0%(95%CI：0.9%～1.2%)，2017年為3.4%(95%CI：2.9%～4.0%)]，其中接受化療或靶向治療者VTE風(fēng)險增加了6倍[1997年為1.1%(95%CI：0.8%～1.6%)，2017年為6.0%(95%CI：4.9%～7.2%)]。此外，腫瘤患者CVC相關(guān)血栓形成的其他危險因素也值得注意。

1.1 血管壁損傷

導(dǎo)管置入不可避免地會導(dǎo)致血管壁損傷，此外，CVC對血管內(nèi)皮的摩擦，化療藥物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激和毒副作用，也會導(dǎo)致血管壁損傷，使內(nèi)皮下有促凝作用的組織因子如凝血因子Ⅷ釋放入血，激活凝血進(jìn)程，活化部分凝血活酶時間縮短，促進(jìn)血栓形成[6]。

1.2 血流動力學(xué)改變

Park等[10]的研究表明，置入CVC會導(dǎo)致局部血流紊亂及流速改變，進(jìn)而改變靜脈內(nèi)的血流動力學(xué)，血流中斷，形成淤滯，促進(jìn)血栓形成。Peng等[11]模擬CVC置入后中央靜脈血流動力學(xué)變化，認(rèn)為血栓最易形成于血流失去螺旋旋轉(zhuǎn)的區(qū)域。

1.3 血液高凝狀態(tài)

除了活動期癌癥對于血液的促凝作用外，作為血管內(nèi)異物的CVC會導(dǎo)致局部血液高凝狀態(tài)、蛋白質(zhì)黏附，從而啟動補(bǔ)體和凝血途徑，促進(jìn)炎癥應(yīng)答，導(dǎo)致置管后24 h內(nèi)即在CVC表面形成纖維蛋白鞘，而這被認(rèn)為是血栓形成的先兆。雖然改良CVC材質(zhì)、增加表面涂層等方式對抑制血液高凝狀態(tài)起到了一定作用，但仍然有限[12]。

1.4 其他因素

一些臨床因素也會影響腫瘤患者CVC置入后血栓生成，同樣需要關(guān)注。Wilson等[13]觀察到，置管的腫瘤患者手術(shù)時間超過1 h血栓形成風(fēng)險增加(OR=3.26，95%CI：1.48～7.17)；Morazin等[14]對5447例長期置入CVC的腫瘤患者進(jìn)行隨訪，導(dǎo)管置入中位時間147 d，發(fā)生有臨床意義的導(dǎo)管相關(guān)血栓135例，多因素分析顯示，置管操作時間超過25 min是血栓形成的影響因素之一，且隨著導(dǎo)管留置時間的延長，血栓發(fā)生率增加，置管后30天為0.9%，60天為1.36%，90天為1.83%，120天為2.25%。此外，導(dǎo)管的置入位置和尖端位置也是腫瘤患者CVC-VTE形成的因素。股靜脈置管血栓形成的風(fēng)險高于鎖骨下靜脈和頸內(nèi)靜脈置管(P<0.0001)[14]；左側(cè)置管較右側(cè)置管血栓形成的風(fēng)險增加3.5倍[15]；下腔靜脈比上腔靜脈深靜脈血栓形成的發(fā)生率更高，可能與二者血流量、壓力和纖維蛋白溶解活性等因素的差異有關(guān)[16]；導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈比右心房血栓形成的風(fēng)險增加2.6倍[15]。

2 腫瘤患者CVC相關(guān)血栓形成的表現(xiàn)及診斷方法

2.1 CVC相關(guān)血栓形成的表現(xiàn)

多數(shù)患者癥狀不明顯，有明顯癥狀和體征者僅占1%～5%[17]。導(dǎo)管使用障礙是早期表現(xiàn)之一，如輸液、輸血困難，故疑似導(dǎo)管不通時應(yīng)警惕血栓形成。位于導(dǎo)管尖端的血栓會產(chǎn)生“球閥現(xiàn)象”，即可注入液體但無法回抽出血液，此現(xiàn)象也應(yīng)警惕血栓形成[18]。

臨床癥狀包括置管側(cè)上肢腫脹、變色、靜脈擴(kuò)張、頸部或鎖骨上窩腫脹不適、胸部或面部腫脹等，有相關(guān)癥狀應(yīng)考慮血栓形成的可能[19]。此外，極少數(shù)患者最初癥狀為肺栓塞，表現(xiàn)為心動過速、呼吸困難、胸痛、咯血和發(fā)熱等，應(yīng)及早診斷和治療，否則可能危及生命[20]。

2.2 CVC相關(guān)血栓形成的診斷

早期診斷需結(jié)合癥狀和體征、全身癥狀以及導(dǎo)管本身的功能狀態(tài)(如上文所述)，懷疑血栓形成時應(yīng)通過輔助檢查確診。

2.2.1 影像學(xué)檢查 超聲檢查(ultrasonography，US)因其無創(chuàng)性以及良好的敏感性和特異性成為CVC相關(guān)血栓形成首選檢查方法[6]。下壓探頭時靜脈無法完全塌陷可以用于診斷血栓形成，US不僅可以提示血栓的位置和范圍，還可根據(jù)回聲強(qiáng)弱推測血栓新鮮程度[21]。當(dāng)懷疑血栓形成但US陰性時，應(yīng)通過CT或磁共振血管成像進(jìn)一步明確[22]。

數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是實時、動態(tài)的血管檢查手段，可以反映血栓的有無、部位和范圍等，對尋找導(dǎo)管使用障礙的原因、診斷血栓以及纖維蛋白鞘等方面更加準(zhǔn)確和直觀，目前仍為診斷血栓形成的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但要注意有創(chuàng)檢查的潛在風(fēng)險及造影劑對腎功能的損害，嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，不能用作常規(guī)檢查，目前已逐步被US替代[23]。

CT或MR對上下腔靜脈、髂總靜脈、鎖骨下靜脈和無名靜脈血栓的診斷比US更具臨床價值[12]，但CT和MR對上、下肢靜脈血栓的診斷價值有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 血液學(xué)檢查 D二聚體(D-dimer)是纖維蛋白原降解產(chǎn)物，對血栓形成具有預(yù)測作用[24]。Liu等[25]以彩色多普勒超聲為對照，評估3452例中心靜脈置管后D-dimer與深靜脈血栓形成之間的關(guān)系，結(jié)果顯示中心靜脈置管后D-dimer的最佳臨界值為0.675 mg/L，其對于深靜脈血栓形成診斷的敏感性和特異性分別為48.28%和86.05%(P<0.05)。D-dimer升高雖不能確診血栓形成，但對評估確診病例的病情發(fā)展有意義[26]。此外，D-dimer具有較高的陰性預(yù)測價值。多項研究[27,28]表明，D-dimer陰性者3個月內(nèi)發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險<1%，為臨床診斷提供重要參考。需要注意的是，應(yīng)根據(jù)年齡調(diào)整50歲以上患者的D-dimer參考值，從而提高檢測的特異性[29]。

另外，血常規(guī)及凝血功能檢查對監(jiān)測血栓的治療效果有一定價值[30]。

3 腫瘤患者CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防及治療

3.1 CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防

3.1.1 物理預(yù)防 結(jié)合上述血栓形成的因素給予相應(yīng)預(yù)防，如縮短置管操作時長、減少手術(shù)時間等。嚴(yán)格把握置管指征，結(jié)合臨床實際，不需要或不起作用時及早取出[31]。對長期靜脈化療等存在醫(yī)源性損傷的腫瘤患者，避免穿刺鎖骨下靜脈以預(yù)防中心性狹窄[32]。如無特殊要求，建議穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈且CVC尖端置于上腔靜脈和右心房的交界處[33]。

3.1.2 藥物預(yù)防 低劑量維生素K拮抗劑(如華法林)和低分子肝素(LMWH)對CVC相關(guān)血栓形成及CVC-VTE的預(yù)防在近20年受到廣泛關(guān)注。Pelzer等[34]的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究納入312例晚期胰腺癌，一線化療的同時一組預(yù)防性使用LMWH(依諾肝素每日1 mg/kg皮下注射)，結(jié)果顯示預(yù)防性使用LMWH可以將癥狀性VTE風(fēng)險大幅度降低[1.25%(2/160)vs.9.87%(15/152)，HR=0.12，95%CI：0.03～0.52]。然而，低劑量維生素K拮抗劑和LMWH對于CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防作用仍存在較大爭議。Couban等[35]將255例CVC置入的癌癥患者隨機(jī)分組，給予低劑量華法林(1 mg/d)或安慰劑，2組血栓發(fā)生率無明顯差異[4.6%(6/130)vs.4%(5/125)]；Meyer等[36]將549例非小細(xì)胞肺癌根治性切除術(shù)后患者隨機(jī)分組，其中一組給予LMWH(tinzaparin每日100 IU/kg皮下注射)，結(jié)果顯示2組癥狀性VTE發(fā)生率無明顯差異[6.7%(18/269)vs.7.1%(20/280)，HR=0.95，95%CI：0.68～1.32，P=0.75]。低劑量維生素K拮抗劑和LMWH對于CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防作用仍待進(jìn)一步驗證。對于長期臥床、處于癌癥活躍期的住院患者，目前多項指南[37,38]建議，在排除出血和抗凝絕對禁忌證的前提下，采取LMWH等預(yù)防CVC相關(guān)血栓形成；但對全身化療期間的門診癌癥患者，除沙利度胺或來那度胺聯(lián)合化療，或使用地塞米松等藥物導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險高的患者外，多數(shù)指南均不推薦藥物常規(guī)預(yù)防。

近年來，他汀類藥物也用于預(yù)防深靜脈血栓形成。Matsuo等[39]對2527例子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行5年隨訪，結(jié)果顯示使用他汀類藥物可使VTE風(fēng)險降低約60%[2.5%(10/392)vs.6.7%(143/2135)，HR=0.42，95%CI：0.19～0.92，P=0.030]。他汀類藥物對深靜脈血栓形成的預(yù)防主要是通過抑制炎癥介質(zhì)實現(xiàn)的[40]，但其對癌癥患者CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防仍無定論。

3.2 CVC相關(guān)血栓形成的治療

一旦確診，應(yīng)及時治療，以減輕癥狀(如導(dǎo)管部位疼痛和腫脹等)，恢復(fù)和維持導(dǎo)管功能，降低血栓進(jìn)展風(fēng)險，預(yù)防血栓導(dǎo)致的并發(fā)癥。目前主流的治療方法如下：

3.2.1 抗凝治療 除非存在抗凝禁忌，出現(xiàn)CVC相關(guān)血栓形成的癌癥患者應(yīng)接受規(guī)范化抗凝治療。CHEST指南[41]推薦，對于腫瘤患者，LMWH皮下注射的抗凝效果優(yōu)于口服維生素K拮抗劑；對于腫瘤患者，特別是合并進(jìn)展型深靜脈血栓、轉(zhuǎn)移性腫瘤、VTE癥狀明顯或處于腫瘤化療期的患者，應(yīng)當(dāng)使用LMWH進(jìn)行抗凝，可以降低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險。

達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班等新型口服抗凝藥在治療癌癥相關(guān)的CVC相關(guān)血栓形成中的作用正逐步受到重視。Alsubaie等[42]對8篇口服抗凝藥預(yù)防癌癥患者VTE的效果進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示新型口服抗凝藥可以顯著降低癥狀性VTE風(fēng)險(RR=0.58，95%CI：0.37～0.91)，并顯著減少VTE復(fù)發(fā)(RR=0.62，95%CI：0.44～0.87)，但會增加出血的可能性(RR=1.57，95%CI：1.10～2.26)。

CVC相關(guān)血栓形成的癌癥患者抗凝治療應(yīng)持續(xù)至少3個月。抗凝治療3個月后如要取出CVC，可在取出之前停藥。如需再次置入CVC，應(yīng)視情況重新抗凝以預(yù)防血栓形成[43]。對于有潛在出血等抗凝禁忌者，應(yīng)綜合抗凝風(fēng)險及獲益，評估出血位置、出血是否得到控制及血栓的位置和大小，決定是否采用抗凝治療[41]。

3.2.2 溶栓治療 對于CVC相關(guān)血栓形成患者的溶栓治療經(jīng)驗仍十分有限。Schindler等[44]對18例CVC相關(guān)血栓形成癌癥患者使用75 000～150 000 IU/h尿激酶24～72 h持續(xù)局部溶栓治療后常規(guī)抗凝治療，臨床癥狀完全或部分緩解，其中9例(50%)靜脈造影提示血栓溶解，12例(67%)CVC恢復(fù)正常使用，但4例有少量出血。

3.2.3 其他治療 介入機(jī)械性取栓和開放手術(shù)取栓也是治療血栓的方法，可以有效緩解CVC-VTE導(dǎo)致的梗阻。但其效果及安全性仍待進(jìn)一步驗證[6,45]。

3.2.4 血栓形成后CVC的取出 目前不建議診斷血栓形成后立即取出CVC。如導(dǎo)管功能正常，病人仍需CVC，可在抗凝的同時繼續(xù)使用[31]。如不需要CVC，或?qū)Ч芄δ軉适А⑽恢卯惓?、合并感染、存在抗凝禁忌或抗凝無效，可在充分臨床評估的前提下取出導(dǎo)管[31]。對于開始抗凝治療后取出導(dǎo)管的最佳時間仍無定論[12]，由于急性血栓形成后的最初幾周血栓脆性和溶解性最高，部分指南[12]不支持短時間抗凝后即取出導(dǎo)管，認(rèn)為抗凝應(yīng)至少持續(xù)3個月。也有指南[46]推薦取出CVC的時間應(yīng)在發(fā)現(xiàn)血栓形成、抗凝治療至少10～14天以后。

4 小結(jié)

CVC相關(guān)血栓形成是CVC置入后常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，易于形成血栓的因素應(yīng)盡量避免。超聲是目前最佳診斷方法，必要時聯(lián)合其他影像學(xué)或血液學(xué)指標(biāo)綜合判定。對CVC相關(guān)血栓形成的預(yù)防措施和治療方法仍有爭議，推薦LMWH皮下注射抗凝，療程持續(xù)3個月。血栓形成后取出CVC前應(yīng)評估利弊，最好在抗凝治療10～14天后再取出導(dǎo)管。